Болезни сердца и сосудов №1 2008

Часиные аспекты лечения артериальной гипертензии

Статины как антиаритмическое средство для профилактики случаев мерцательной аритмии после операций на сердце

Введение
Мерцательная аритмия (МА) – самое частое нарушение ритма сердца у пациентов, перенесших хирургические операции на сердце. Частота послеоперационной МА (ПМА) у пациентов, перенесших операции аортокоронарного шунтирования (АКШ) и/или операции на клапанах сердца, варьирует от 20 до 50% в зависимости от используемого метода выявления МА, а риск возникновения ПМА максимален на 2–3-и сутки после операции. Развитие пароксизма МА увеличивает риск неврологических, нефротических и инфекционных осложнений после операции, что приводит к увеличению продолжительности пребывания в стационаре, стоимости лечения и смертности [1, 2].
Факторами риска развития ПМА являются: пожилой возраст, мужской пол, случаи МА в анамнезе, артериальная гипертония, сердечная недостаточность, поражение клапанов сердца, сахарный диабет, хронические обструктивные заболевания легких и целый ряд других факторов, более подробно описанных в обзоре C.Hogue [3–5].
На сегодняшний день для профилактики ПМА рекомендованы следующие лекарственные средства: b-адреноблокаторы, соталол, амиодарон, Mg2+-содержащие растворы. Однако данные подходы не могут в полной мере решить проблему ПМА: во-первых, эффективность в предотвращении ПМА любого из этих лекарственных средств далека от 100%, во-вторых, имеются ограничения в приеме этих средств, например, амиодарон не рекомендован людям с заболеваниями щитовидной железы, b-адреноблокаторы не рекомендованы больным с выраженными проявлениями хронических обструктивных заболеваний легких (ХОЗЛ), инсулинозависимым сахарным диабетом, застойной сердечной недостаточностью [6, 7]. Поэтому поиск новых лекарственных средств для профилактики ПМА продолжается. В данной статье будет проанализирована возможность использовании ингибиторов ГМГ-коА-редуктазы (статины) для профилактики развития ПМА у пациентов после хирургических вмешательств на сердце.

Клинические исследования эффективности статинов
в профилактике ПМА
В обсервационном исследовании M.Ozaydin и соавт. из 362 пациентов использование статинов перед операцией АКШ уменьшало частоту ПМА у 8,2% против 16,8% (р=0,03) и среднюю продолжительность пароксизма МА 180±60 мин против 338±153 мин (р<0,0001) [8]. В другом обсервационном исследовании у 234 пациентов с операцией АКШ многофакторный анализ выявил снижение риска развития ПМА у пациентов, принимавших статины (относительный риск – ОР – 0,52; 95% доверительный интервал – ДИ – от 0,28 до 0,96; р=0,038) [9].
В настоящее время имеются данные только об одном проспективном рандомизированном клиническом исследовании, посвященном изучению эффективности статинов в предупреждении развития ПМА. Это исследование ARMYDA-3 (Atorvastatin for Reduction of Myocardial Dysrhythmia After Cardiac Surgery) [10]. Исследование ARMYDA-3 – это двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, включавшее 200 пациентов с операциями АКШ и/или операциями на клапанах сердца (рис. 1). Из исследования исключали пациентов со случаями МА в анамнезе или ранее принимавших статины. Рандомизацию проводили независимо от уровня липидов. Группа лечения получала аторвастатин в дозе 40 мг в день, начиная прием препарата за 7 дней до операции. Не было статистических различий в группе статинов и группе плацебо по основным клиническим показателям. Также не было различий между этими двумя группами в частоте приема таких препаратов, как b-адреноблокаторы, амиодарон, дигоксин, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента – ИАПФ (табл. 1) [10].
В первичной конечной точке частота ПМА составила 35% в группе пациентов, принимавших аторвастатин, и 57% в группе пациентов, принимавших плацебо, р=0,003 (рис. 2). Следует отметить, что эти показатели ПМА были относительно высокими по сравнению с другими подобными исследованиями [11–13]. Исследователи объясняют данный факт высокой чувствительностью критериев МА, использовавшихся в исследовании (эпизоды МА более 5 мин, зарегистрированные в системе мониторинга или при 12-канальном ЭКГ, а также эпизоды МА, сопровождавшиеся нарушением гемодинамики); относительно большим возрастом пациентов, включенных в исследование; высокой частотой сопутствующих заболеваний (таких как ХОЗЛ, артериальная гипертензия – АГ и т.д.), являющихся факторами риска ПМА [10]. Вторичная конечная точка – время послеоперационной госпитализации в стационаре – была достоверно меньше в группе аторвастатина (6,3±1,2 дня против 6,9±1,4 дня, р=0,001). Многофакторный анализ показал, что в группе аторвастатина риск ПМА сократился на 61% (ОР 0,39; 95% ДИ 0,18–0,85; р=0,017). Послеоперационные уровни С-реактивного белка выше среднего значения (166 мг/л) увеличивали риск ПМА (ОР 2,0; 95% ДИ 1,2–7,0; р=0,01). Другими факторами, повышающими риск ПМА, были: возраст старше 65 лет, АГ, атеросклероз аорты. Напротив, прием b-адреноблокаторов снижал риск развития ПМА (ОР 0,19; 95% ДИ 0,08–0,44; р=0,0001). Важно отметить, что совместный прием b-адреноблокаторов и аторвастатина снижал риск ПМА на 90% (ОР 0,10; 95% ДИ 0,02–0,25; р<0,0001) [10].
Исследование ARMYDA-3 представляет самые строгие имеющиеся на сегодняшний день данные, поддерживающие использование статинов в целях предотвращения ПМА после хирургических операциях на сердце. Следует, однако, отметить ряд факторов, не позволяющих в полной мере оценить воздействие исходных рисков на эффективность терапии статинами в данном исследовании. Так, пациенты данного исследования в подавляющем большинстве не принимали амиодарон – один из эффективных противоаритмических препаратов для профилактики ПМА. Большинство пациентов относились к группе высокого риска развития ПМА, что не позволяет просто переносить эти данные на пациентов с низким риском, у которых эффективность статинов в профилактике ПМА может оказаться другой (см. табл. 1). Кроме того, в данном исследовании не ставились цели для оценки эффективности разных доз аторвастатина.

Возможные механизмы
действия статинов
для профилактики ПМА
В настоящее время предложено большое число механизмов для объяснения защитного действия статинов в предотвращении ПМА: антиоксидантные эффекты, прямое антиаритмическое действие, опосредованное через стабилизацию мембран клеток миокарда, защиту от ишемии миокарда и противовоспалительные эффекты. Статины также регулируют ренин-ангиотензиновую систему, посредством которой могут влиять на ремоделирование и фиброз миокарда предсердий (табл. 2) [9, 10, 14–17].
Неясно, в какой степени липидснижающие эффекты статинов могут предотвращать ПМА. Тем не менее риск МА увеличивается при выраженном атеросклеротическом поражении коронарных артерий и аорты, а также МА связана с такими факторами риска атеросклероза, как возраст и АГ. Статины, как известно, улучшают эндотелиальную функцию, уменьшают окислительный стресс и стабилизируют атеросклеротические бляшки. Кроме того, установлено, что в послеоперационном периоде статины могут снижать активность симпатической нервной системы, обладающей проаритмической активностью [14]. В большинстве исследований основное внимание уделяется роли воспаления и окислительного стресса в развитии ПМА и возможному защитному эффекту от терапии статинами. Хорошо изучено влияние повышения концентрации воспалительного биомаркера – C-реактивного белка – на возникновение МА, а также влияние статинов на снижение его уровня и предотвращения окислительного стресса [9, 14, 15, 17].
Другое направление – это изучение влияния изменений во внеклеточном матриксе на ремоделирование миокарда предсердий и возникновение МА. В исследовании Marin и соавт. было показано, что терапия статинами связана с более высоким уровнем Tissue inhibitor matrix metalloproteinase-1 – TIMP-1 (р=0,027) и более высоким отношением TIMP-1/MMP-1 – Matrix metalloproteinase-1 (р=0,036) у пациентов после операций АКШ. Кроме того, более высокие коэффициенты TIMP-1/MMP-1 через 24 ч после операции были выявлены у пациентов без ПМА. Эти результаты свидетельствуют о том, что статины, модулируя активность металлопротеиназ, уменьшают ремоделирование миокарда предсердий, тем самым убирая субстрат для МА [9].

Заключение
В данной статье было показано, что применение статинов перед операциями на сердце снижает у пациентов риск развития ПМА и это действие статинов реализуются посредством довольно большого числа различных механизмов и эффектов. Однако необходимы дальнейшие исследования, направленные на изучение эффективности статинов в профилактике ПМА у пациентов с разным риском ее развития, при сочетании с другими противоаритмическими средствами, определение наиболее эффективных доз.



Литература
1. Fuster V, Ryden LE, Cannom DS et al. ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation: a report of the American College of


Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology. Committee for Practice Guidelines (Writing Committee to Review the 2001 Guideline for the Management of Patients with Atrial Fibrillation). J Am Coll Cardiol 2006; 48: e149–246.
2. Mathew JP, Fontes ML, Tudor IC et al. A multicenter risk index for atrial fibrillation after cardiac surgery. JAMA 2004; 291: 1720–9.
3. Viskin S, Barron HV, Heller K et al. The treatment of atrial fibrillation: pharmacologic and nonpharmacologic strategies. Curr Probl Cardiol 1997; 22: 37–108.
4. Hogue CW Jr, Hyder ML. Atrial fibrillation after cardiac operation: risks, mechanisms, and treatment. Ann Thorac Surg 2000; 69:300–6.
5. DiDomenico RJ, Massad MG. Pharmacologic strategies for prevention of atrial fibrillation after open heart surgery. Ann Thorac Surg 2005; 79: 728–70.

6. Baker WL, White CM. Post-cardiothoracic surgery atrial fibrillation: a review of preventive strategies. Ann Pharmacother 2007; 41: 587–98.
7. Burgess D, Kilborn M, Keech A. Interventions for prevention of post-operative atrial fibrillation and its complications after cardiac surgery: a meta-analysis. Eur Heart J 2006; 27: 2846–57.
8. Ozaydin M, Dogan A, Varol E et al. Statin use before by-pass surgery decreases the incidence and shortens the duration of postoperative atrial fibrillation. Cardiology 2007; 107: 117–21.
9. Marin F, Pascual DA, Roldan V et al. Statins and postoperative risk of atrial fibrillation following coronary artery bypass grafting. Am J Cardiol 2006; 97: 55–60.
10. Patti G, Chello M, Candura P et al. Randomized trial of atorvastatin for reduction of postoperative atrial fibrillation in patients undergoing cardiac surgery: results of the ARMYDA-3 (Atorvastatin for Reduction of MYocardial Dysrhythmia After cardiac surgery) study. Circulation 2006; 114: 1455–61.
11. Mitchell LB, Exner DV, Wyse DG et al. Prophylacticoral amiodarone for the prevention of arrhythmias that begin early after revascularization, valve replacement, or repair. JAMA 2005; 294: 3093–100.
12. Daoud EG, Strickberger SA, Man KC et al. Preoperative amiodarone as prophylaxis against atrial fibrillation after heart surgery. N Engl J Med 1997; 337: 1785–91.
13. Calo L, Bianconi L, Colivicchi F et al. N-3 fatty acids for the prevention of atrial fibrillation after coronary artery bypass surgery: a randomized, controlled trial. J Am Coll Cardiol 2005; 17: 45: 1723–8.
14. Kostapanos MS, Liberopoulos EN, Goudevenous JA, Mikhailidis DP, Elisaf MS. Do statins have an antiarrhythmic activity? Cardiovas Res 2007; 75: 10–20.
15. Chello M, Giuseppe P, Candura D et al. Effects of atorvastatin on systemic inflammatory response after coronary artery bypass. Crit Care Med 2006; 34: 660–7.
16. Pretorius M, Donahue BS, Yu C et al. Plasminogen activator inhibitor-1 as a predictor of postoperative atrial fibrillation after cardiopulmonary bypass. Circulation 2007; 116(suppl. I): 1–7.
17. Dernellis J, Panaretou M. Effect of C-reactive protein reduction on paroxysmal atrial fibrillation. Am Heart J 2005; 150 (1064): e7–e12.