Мабтера – первые моноклональные антитела в терапии неходжкинских лимфом

   В настоящее время в широкую клиническую практику вошел целый ряд противоопухолевых препаратов, созданных с использованием последних достижений генной инженерии и гибридомной технологии. Одними из них являются моноклональные антитела (МКА). Принципиальным отличием МКА от химиопрепаратов является избирательность повреждающего воздействия на клетки-мишени при минимальном негативном влиянии на нормальные ткани и органы хозяина. Пожалуй, наиболее исследованным и широко применяемым в клинической онкогематологии является мабтера – препарат, производимый компанией "F.Hoffmann-La Roche Ltd.".
   Мабтера (ритуксимаб) – первые в мире МКА, созданные для лечения неходжкинских лимфом (НХЛ).
   Структура: ритуксимаб – химерные человеческо-мышиные антитела, специфичные к CD20-антигену, экспрессируемому В-лимфоцитами. Мабтера синтезируется культурой клеток японского хомячка, в которые был внедрен полученный путем генной инженерии химерный ген. По структуре ритуксимаб относится к иммуноглобулинам класса G1, причем его молекула имеет мышиные Fab-сегменты и человеческий Fc-сегмент. Благодаря такой структуре мабтера способна, во-первых, запускать каскад иммунологических реакций, приводящих к лизису CD20-позитивных клеток, во-вторых, даже при повторных курсах терапии мабтера крайне редко может вызывать образование антихимерных антител в организме реципиента. Так, при обследовании 355 больных, получивших ритуксимаб в 7 различных клинических исследованиях, образование антихимерных антител было отмечено лишь у 3 (0,8%) больных [1].
   По существующим представлениям противопухолевое действие мабтеры осуществляется благодаря 6 механизмам:
   – прямое антипролиферативное действие [2];
   – индукция апоптоза [2, 3];
   – антителозависимая клеточная цитотоксичность [4];
   – активация системы комплемента [4];
   – синергизм с химиопрепаратами и глюкокортикоидами [5, 6];
   – сенсибилизация химиорезистентных клеточных линий in vitro [5].
   Антиген CD20 был выбран в качестве мишени для терапии антителами благодаря ряду присущих ему уникальных свойств:
   – CD20-антиген постоянно экспрессируется на всех стадиях созревания В-лимфоцитов, начиная от ранних пре-В-клеток, и исчезает только на стадии зрелых плазматических клеток. Таким образом, более 90% В-клеточных НХЛ экспрессируют этот антиген.
   – CD20 не обнаруживается в свободном виде в сыворотке крови в клинически значимых концентрациях.
   – Молекула CD20 не поглощается внутрь клетки и не сбрасывается во внеклеточное пространство после связывания с МКА.
   По структуре CD20 представляет собой существующий в трех изоформах трансмембранный фосфопротеин, регулирующий транспорт кальция через клеточную стенку.
   Фармакокинетика мабтеры достаточно сложна. В исследовании 102–01 [7] было показано, что в группе пациентов, получивших терапию мабтерой в дозе 375 мг/м², концентрация препарата после инфузии возрастала от 239 мкг/мл после 1-го введения до 461 мкг/мл после 4-го. Мабтеру все еще можно было определить в сыворотке у 104 (63%) из 166 больных через 3 мес после окончания лечения, и у 13 больных препарат можно было обнаружить через 6 мес. Период полужизни препарата также возрос от 76 ч после первой инфузии до 206 ч после 4-й. Соответственно клиренс мабтеры снижался с 38,2 мл/ч после 1-й инфузии до 9,2 мл/ч после 4-й. Данные изменения фармакокинетики препарата можно объяснить снижением числа циркулирующих CD20-позитивных клеток [8].
   Метод введения: мабтеру вводят при помощи дозаторов в виде длительной внутривенной инфузии. Стандартная премедикация включает в себя 1 г парацетамола внутрь за 30 мин до инфузии и 20–40 мг димедрола внутривенно непосредственно перед введением препарата.   

Показания к использованию ритуксимаба
   Первые результаты были получены при лечении рецидивов и резистентных форм НХЛ низкой степени злокачественности. В исследование 102–05, проведенное в 1998–1999 гг., было включено 166 больных НХЛ низкой степени злокачественности.
   Эффект был получен у 48% больных. При этом число полных ремиссий было невелико – 6%, тем не менее достигнутые ремиссии оказались весьма стойкими – средняя продолжительность ответа составила 11,6 мес [9].
   Также была показана эффективность монотерапии мабтерой у первичных больных НХЛ низкой степени злокачественности. Общая эффективность достигла 73%, полные ремисии были получены у 26% больных, время до прогрессирования составило почти 2 года [10]. С учетом доказанного in vitro синергизма ритуксимаба с рядом химиопрепаратов были предприняты попытки изучения эффективности добавления мабтеры к привычным схемам химиотерапии.
   Первым таким опытом стало применение ритуксимаба в сочетании со схемой СНОР (R-CHOP) при НХЛ низкой степени злокачественности. Общая эффективность терапии оказалась чрезвычайно высокой: эффект был получен у 100% больных, полные ремиссии были достигнуты у 63% больных, а медиана продолжительности ответа составила 50,4 мес [11].
   И наконец, одним из новых показаний является применение ритуксимаба в сочетании со схемой СНОР для лечения первичных больных в возрасте старше 60 лет с крупноклеточной В-клеточной лимфомой. В многоцентровом рандомизированном исследовании группы GELA было выполнено сравнение эффективности и токсичности схем СНОР и R-СНОР в лечении первичных пожилых больных диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой. Полученные результаты выглядят весьма обнадеживающе: в группе больных, получивших лечение по схеме R-СНОР, общая выживаемость увеличилась с 68 до 83%, безрецидивная выживаемость – с 49 до 68% при медиане наблюдения 18 мес, частота наступления полных ремиссий – с 60 до 76% по сравнению с пациентами, получившими лечение по программе СНОР. При этом не зафиксировано увеличения числа побочных эффектов [12].
   Еще одним показанием для применения мабтеры является высокодозная полихимиотерапия с аутологичной трансплантацией костного мозга. Здесь можно выделить 2 аспекта применения препарата:
   – "биологическая очистка" перед сбором стволовых клеток;
   – воздействие на минимальную резидуальную болезнь в периоде после трансплантации.
   Чрезвычайно интересными выглядят сведения, представленные профессором C.Solano, о способности ритуксимаба снижать частоту и выраженность реакции "трансплантат против хозяина" в периоде после аллогенной трансплантации костного мозга. В группе больных, получавших мабтеру перед аллоТКМ, реакция "трансплантат против хозяина" 3–4-й степени развилась у 18% против 51% не получавших мабтеру. Общая выживаемость больных составила 71 и 36% соответственно [13].
   Говоря об использовании мабтеры при трансплантации костного мозга, нельзя не подчеркнуть высокую эффективность препарата у больных, у которых развились рецидивы после высокодозной химиотерапии с аллогенной или аутологичной трансплантацией костного мозга. Как было показано P.Dreger в 1999 г., у этой прогностически крайне неблагоприятной группы больных общая эффективность монотерапии ритуксимабом достигает 72%, при 31% полных ремиссий.
   Перспективно использование мабтеры для лечения больных хроническим лимфолейкозом. В исследовании, проведенном в MD Anderson Cancer Center, 79 ранее не леченных больных В-ХЛЛ получили по 6 курсов терапии по схеме R-FC (ритуксимаб+флударабин+циклофосфан). Общая эффективность лечения составила 95%, при 66% полных ремиссий. Все достигнутые ремиссии за исключением 2 сохраняются на протяжении 24 мес [14].
   Необходимо указать на эффективность мабтеры в лечении макроглобулинемии Вальденстрема. В группе из 15 оцененных больных со средним возрастом 74 года эффект (определяемый как снижение уровня парапротеина более чем на 50% при не менее чем 50% уменьшении размеров всех опухолевых образований) был достигнут у 40% пациентов, и еще у 40% больных была отмечена стабилизация процесса. Медиана времени до прогрессирования достигла 7 мес [15].
   Небезынтересно представить данные об эффективности мабтеры при аутоиммунных заболеваниях, в частности при идиопатической тромоцитопенической пурпуре. В исследовании, в которое было включено 27 больных, ранее получивших как минимум 2 вида терапии, ответ на лечение мабтерой был получен у 56% больных, при этом у половины из ответивших пациентов эффект сохранялся более 6 мес [16].
   Наиболее частыми побочными реакциями при использовании мабтеры являются аллергические реакции, развивающиеся непосредственно во время первой инфузии препарата или в ближайщие часы после нее. Говоря о нежелательных реакциях в целом, надо отметить, что все они носят преходящий характер, как правило, легко купируются и позволяют возобновить и закончить лечение. Наиболее часто встречаются: гипертермия – 50,8%, озноб – 32,5%, головная боль – 17,2%, тошнота – 20,9%, ринит – 10,5%, кожный зуд – 12,4%, кашель – 9%, миалгии – 9,6%.
   Следует отметить, что мабтера способна вызывать гибель не только опухолевых, но и нормальных В-лимфоцитов [17]. Тем не менее, несмотря на снижение уровня В-лимфоцитов, наблюдающееся у большинства больных, получивших ритуксимаб, необходимо подчеркнуть, что существенного увеличения числа инфекционных эпизодов по сравнению с обычным количеством в проведенных исследованиях отмечено не было.
   Итак, подытоживая все ранее сказанное, необходимо отметить, что мабтера (ритуксимаб) является высокоэффективным и безопасным препаратом для лечения различных В-клеточных НХЛ. Возрастные ограничения для применения мабтеры отсутствуют. Лечение ритуксимабом легко выполнимо в амбулаторных условиях. Список показаний к использованию ритуксимаба постоянно расширяется, в том числе и вне сферы онкогематологии.