начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

 

---

Том 01/N 4/2005

ИССЛЕДОВАНИЯ

---

Психофармакотерапия депрессивных состояний у больных сахарным диабетом (на модели коаксила)

---

Е.В.Суркова, М.Ю.Дробижев, О.Г.Мельникова, Т.А.Захарчук

ЭНЦ РАМН, ГОУ ВПО ММА им. И.М.Сеченова, Москва

---

Депрессии часто сопутствуют различным хроническим соматическим заболеваниям. По данным зарубежных исследований, у больных сахарным диабетом (СД) депрессивные состояния диагностируются в 21,3–42,4% случаев (табл. 1).
   Во многом сопоставимые данные получены в ходе реализации отечественной эпидемиологической программы "Компас", проводившейся с сентября по декабрь 2002 г. География этого исследования охватывает 35 городов Российской Федерации – от Санкт-Петербурга до Владивостока. В программе приняли непосредственное участие 800 врачей (терапевты, кардиологи, неврологи) из медицинских учреждений различного типа (поликлиники, клинические больницы и госпитали, городские, областные и республиканские диспансеры, научно-исследовательские центры). В рамках исследования каждому врачу предлагалось в течение одного дня обследовать 15 больных старше 18 лет, пришедших на амбулаторный прием или находившихся под его наблюдением в стационаре. Все пациенты заполняли шкалу Центра эпидемиологических исследований США – Center for Epidemiologic Studies – Depression (CES-D) [8]. Эта шкала на сегодняшний день является одним из наиболее часто используемых диагностических инструментов для выявления депрессии и определения степени ее выраженности. Надежность, высокая чувствительность и специфичность CES-D в России показаны в ходе исследования, проведенного на этапе подготовки к программе "Компас" [9]. При этом установлено, что сумма баллов более 25 свидетельствует о наличии клинически выраженной депрессии.
   В ходе обследования пациентов в программе “Компас” учитывались наиболее распространенные в общемедицинской сети диагнозы заболеваний. При этом наряду с сердечно-сосудистой (инфаркты миокарда и нестабильная стенокардия, стенокардия напряжения, нарушения ритма и проводимости сердца, хроническая сердечная недостаточность, постинфарктный и атеросклеротический кардиосклероз, артериальная гипертензия), легочной (хронические обструктивные заболевания легких), гастроэнтерологической (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки), неврологической (острые нарушения мозгового кровообращения и их последствия, травмы головы, остеохондроз позвоночника, дисциркуляторная энцефалопатия, синдром паркинсонизма), онкологической патологией, а также острой респираторной вирусной инфекцией регистрировали случаи СД. Последние дифференцировали по типам заболевания, а также характеру терапии (СД типа 2 на фоне терапии пероральными сахароснижающими препаратами или инсулинотерапии). Таким образом, программа "Компас" позволяет уточнить распространенность депрессий у больных СД в сравнении с другими заболеваниями (табл. 2).
   Так, установлено, что наиболее велика доля лиц с депрессивными состояниями среди пациентов с СД типа 2, получающих пероральные сахароснижающие препараты – 38%. По этому показателю указанный диагноз "делит" первое место с онкологической патологией, оставляя далеко позади иные заболевания, учитывающиеся в исследовании. Распространенность депрессий среди лиц с СД типа 2 на инсулинотерапии лишь немногим ниже – 36%. Это четвертый результат среди всех учитывавшихся диагнозов. И лишь распространенность депрессий среди больных СД типа 1 существенно ниже – 27%. Однако и эта доля весьма велика, если учесть, что заболеваемость населения депрессивными состояниями достигает лишь 5–10% [10].
   К тому же сопутствующие СД депрессии неблагоприятно влияют на течение заболевания. Так, имеются данные о том, что у больных депрессиями (в сравнении с пациентами без сопутствующей аффективной патологии) ухудшаются показатели углеводного обмена [11, 12]. Установлена также связь между наличием коморбидных СД депрессий и развитием его осложнений [1, 13]. Столь негативное влияние депрессий на течение СД может быть связано с тем, что аффективные (депрессивные) расстройства способствуют формированию у пациентов дезадаптивного локуса контроля в болезни (ЛКБ), предусматривающего отказ от активного участия в процессе лечения [14]. В результате снижается комплаентность больных [11, 15]: пациенты с СД типа 1 реже проводят самоконтроль гликемии и адаптируют дозы инсулина [13], пациенты с СД типа 2 нарушают диетические рекомендации и пропускают прием пероральных сахароснижающих препаратов [35].
   Принимая во внимание столь значительную распространенность депрессий у больных СД, а также неблагоприятное влияние аффективных (депрессивные) расстройств на течение заболевания, проблему купирования этой психической патологии следует считать одной из приоритетных задач современной диабетологии. Соответственно, на первый план выдвигается проблема осуществления комплексной терапии, включающей наряду с сахароснижающими препаратами антидепрессанты (тимолептики) – психотропные средства, способствующие редукции симптомов депрессивного состояния. При выборе тимолептика для такой терапии необходимо учитывать прежде всего побочные эффекты, которые могут затруднить лечение основного заболевания. К этим эффектам можно отнести повышение аппетита и увеличение массы тела, отмечающиеся при использовании трициклических антидепрессантов (ТЦА) [33–34]. Не меньшего внимания заслуживает неблагоприятное воздействие ТЦА на сердечно-сосудистую систему (ортостатическая гипотензия и нарушения ритма сердца), патология которой зачастую осложняет течение СД. При назначении селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) следует учитывать, что некоторые из их побочных эффектов (головные боли, потливость, слабость) могут имитировать проявления гипогликемии, другие (диарея, запоры) – симптомы автономной полинейропатии [16].
   Соответственно, вплоть до настоящего времени поиск безопасных тимолептиков для успешного проведения комплексной терапии больных СД остается важной проблемой. Одним из таких антидепрессантов может быть коаксил (тианептин), нейропротективный механизм действия которого не связан с воздействием на a- и b-адренергические, дофаминовые, серотониновые, имипраминовые, глютаминовые, бензодиазепиновые, мускариновые и гистаминовые рецепторы и кальциевые каналы. Соответственно, этот тимолептик не влияет на аппетит, массу тела, уровень артериального давления и число сердечных сокращений, что может обеспечить его благоприятную переносимость у больных СД [17]. Представлялось актуальным изучить возможности применения коаксила у больных СД в аспекте эффективности, безопасности, возможного влияния на динамику ЛКБ, комплаентность больных, а также определить, способствует ли антидепрессивная терапия достижению гликемического контроля.   

Материал и методы
   Обследовались пациенты с СД типов 1 и 2 в возрасте от 18 до 65 лет, наблюдающиеся в Эндокринологическом научном центре РАМН, с сопутствующими депрессивными состояниями, выявленными в ходе консультации психиатра^{В выборку не включали пациентов с иными (кроме СД типов 1 и 2) категориями нарушений углеводного обмена (СД на фоне генетических дефектов, заболеваний поджелудочной железы, эндокринных заболеваний, СД беременных), а также с сопутствующей тяжелой соматической патологией (за исключением патогенетически связанных с СД артериальной гипертонии и ишемической болезни сердца – ИБС).} .   
   Клиническое обследование (анализ анамнестических данных, оценка актуальных жалоб, лабораторные и инструментальные тесты, консультации офтальмолога, кардиолога) осуществляли согласно современным стандартам [18]. Депрессии диагностировали в соответствии с клинической классификацией, предусматривающей дифференциацию депрессивных состояний по нозологическому принципу [19]. Для верификации тяжести депрессии использовали госпитальную шкалу тревоги и депрессии (ГШТД) ^{ГШТД ревалидизирована на отечественной выборке больных с хроническими соматическими заболеваниями [9]. Подшкала депрессии данного опросника составлена из 7 утверждений (пункты 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14), каждому из которых соответствует 4 варианта ответов, кодирующихся по нарастанию тяжести симптома от 0 (отсутствие) до 3 (максимальная выраженность). Сумма набранных пациентом баллов от 0 до 5 свидетельствует об отсутствии депрессии, сумма от 6 до 10 баллов соответствует легкой депрессии, 11–12 баллов – депрессии средней тяжести, 13 баллов и более – тяжелой депрессии.}
   До начала тимолептической терапии регистрировали выраженность депрессивных симптомов (подшкала депрессии ГШТД), структуру локуса контроля (шкалы опросника ЛКБ ^{Опросник ЛКБ определяет позицию пациента по отношению к соматическому заболеванию в пределах континуума от активной (интернальной) до пассивной (экстернальной). Данный опросник состоит из 18 утверждений, каждому из которых соответствует 6 вариантов ответов ("полностью не согласен", "не согласен", "скорее не согласен", "скорее согласен", "согласен", "полностью согласен"), которые кодируются от 1 до 6 [21].} [20] и комплаентность больных – наличие заполняемого "дневника диабета", частота самоконтроля гликемии, доля пациентов, осуществлявших самоконтроль в соответствии с рекомендованной частотой), а также уровень гликированного гемоглобина. Коаксил назначался психиатром в фиксированной дозе 37,5 мг в сутки. В дальнейшем больные наблюдались эндокринологом. При каждом визите к врачу для оценки эффективности и безопасности лечения коаксилом проводили количественную оценку симптомов депрессии (подшкала депрессии ГШТД), фиксировали наличие и выраженность побочных явлений тимолептической терапии. Общая продолжительность лечения составила 6 нед.
   Через 6 нед после прекращения терапии вновь оценивали выраженность депрессивных симптомов (подшкала депрессии ГШТД), структуру ЛКБ, а также уровень гликированного гемоглобина. Таким образом, общая длительность катамнеза 12 нед позволяет не только проследить в долговременном плане влияние антидепрессивной терапии на динамику ЛКБ, комплаентность пациентов, но и оценить, способствует ли эта динамика достижению гликемического контроля.
   В ходе исследования оценивали динамику депрессивных симптомов по подшкале депрессии ГШТД, сопоставляли структуру локуса контроля по шкалам опросника ЛКБ и комплаентность больных, а также уровень гликированного гемоглобина до начала 6-недельной тимолептической терапии и через 6 нед после ее окончания. Сравнение количественных переменных осуществляли при помощи ANOVA Фридмана, порядковых – точного двустороннего критерия Фишера. Статистический анализ выполняли с помощью программы Statistica for Windows Version 5,5-StatSoft.

Результаты
   Выборку составили 50 пациентов (39 женщин, 11 мужчин), из них с СД типа 1 – 18 (36%), с СД типа 2 – 32 (64%). Средний возраст 54 года (43 и 61,5 года), длительность заболевания – 7,2 (2 и 15 лет) года^{Здесь и далее для характеристики количественных показателей используется медиана, 25 и 75% перцентили..} Все больные СД типа 1 были на инсулинотерапии в режиме многократных инъекций; 15 (46,9%) больных СД типа 2 принимали пероральные сахароснижающие препараты (7 – глибенкламид, 2 – репаглинид, 1 – глимепирид и 5 – комбинацию глибенкламида и метформина); 17 (53,1%) пациентов с СД типа 2 находились на инсулинотерапии, из них 4 – в комбинации с пероральными сахароснижающими препаратами. Медиана уровня HbA_1c составила 8,1 (7,5 и 9,9)%, общего холестерина – 5,9 (4,8 и 6,5) ммоль/л, триглицеридов – 1,6 (0,8 и 1,9) ммоль/л. Уровень креатинина у всех больных был в пределах нормы; уровни АлТ и АсТ были повышены у 1 пациентки в 1,5 раза.
   Диабетическая ретинопатия диагностирована у 20 (40%) пациентов, в том числе препролиферативная и пролиферативная стадии – в 9 (18%) случаев. Диабетическая нефропатия на стадии микроальбуминурии и протеинурии выявлена у 14 (28%) больных, дистальная диабетическая полинейропатия – у 24 (48%). Язвенные дефекты стоп обнаружены у 6 (12%) пациентов. Артериальная гипертензия отмечена у 27 (54%) больных. ИБС верифицирована у 12 (24%) пациентов, у 8 (16%) из них имелись данные, указывающие на перенесенный инфаркт миокарда.

 Динамика общей суммы баллов по подшкале депрессии ГШТД на фоне терапии коаксилом.

   Выявленные депрессии отличались клинической неоднородностью. У 21 (42%) больного выявлены нозогенные депрессивные состояния, возникновение которых обусловлено психотравмирующим воздействием психологических, социальных, личностных и клинических факторов, связанных с СД (включая субъективную тяжесть симптомов, степень утраты трудоспособности и т.д.). В 15 наблюдениях (30%) диагностирована циклотимия – эндогенное психическое расстройство, которое определяется либо чередованием легких и умеренно тяжелых депрессий (как правило, витальных) и гипоманий, либо ремиттирующими депрессивными фазами, разделенными ремиссиями. Еще у 9 (18%) больных выявлена дистимия. Эту депрессию, принимающую хроническое течение (длительностью более 2 лет), отличает минимальная выраженность витальных симптомов с преобладанием соматовегетативных нарушений. Наконец, у 5 (10%) больных диагностирована реактивная депрессия – преходящее аффективное расстройство (продолжительностью не более 2 лет), манифестирующее под влиянием тяжелой травмы (смерть родственников, развод, разрыв или разлука с любимым человеком, утрата работы, материальные потери и т.д.) и проявляющееся пессимистическими переживаниями, содержание которых отражает характер психотравмирующей ситуации.
   В изученной выборке преобладали легкие депрессивные состояния: 39 (78%) больных по подшкале депрессии ГШТД набрали 6–10 баллов. Выраженные проявления депрессивной симптоматики (>10 баллов по ГШТД) отмечены в 11 (22%) случаях, при этом лишь у 5 (10%) пациентов набранная сумма превысила 13 баллов.   

Эффективность и безопасность терапии
   Отмечена высокая тимолептическая активность коаксила в отношении сопутствующих СД депрессий. На фоне приема препарата у большинства пациентов отмечена редукция депрессивной симптоматики. Наиболее полный терапевтический эффект был зарегистрирован у пациентов с нозогенными депрессиями. Уже к концу 1-й недели терапии отмечено значительное уменьшение гипотимии, тревоги, а также связанных с СД фобий. К исходу 2-й – выявлено улучшение общего самочувствия. У пациентов с дистимическими депрессиями также зарегистрирована достаточно высокая эффективность коаксила. Через 6 нед терапии значительно уменьшились угнетенность, безрадостность, дисфория. При лечении циклотимических аффективных расстройств заметное улучшение отмечено, как правило, к концу 3-й недели, когда редуцировались подавленность, апатия, идеи бесперспективности. Наконец, при лечении реактивных депрессий на 2–3-й неделе терапии наблюдали быструю дезактуализацию пессимистических переживаний, связанных с пережитой психотравмирующей ситуацией.
   Редукция клинических проявлений депрессии сопровождалась значимым уменьшением суммы баллов по подшкале депрессии ГШТД. До назначения тианептина медиана суммы баллов по подшкале ГШТД составила 8 (6 и 10) баллов. Тенденция к уменьшению этого показателя отчетливо проявлялась через 2 нед после начала терапии (ANOVA Фридмана, p<0,001) и становилась наиболее выраженной к исходу 3-й недели, когда сумма баллов снизилась до 7 (6 и 10). К моменту завершения курса антидепрессивной терапии у 37 (74%) пациентов сумма баллов по подшкале депрессии ГШТД снизилась до значений ниже пограничных, свойственных депрессии – 5 (4 и 6) баллов, т.е. обнаруживалась полная редукция симптомов аффективного расстройства (см. рисунок).   
   Антидепрессивная терапия и комплаентность больных
   Через 6 нед после завершения тимолептической терапии (12 нед наблюдения) сумма баллов по подшкале депрессии ГШТД не изменилась – 5 (4 и 6) баллов (ANOVA Фридмана, p=0,89), что свидетельствует о стабильности эффекта антидепрессивной терапии, т.е. отсутствии рецидивов депрессии.
   Результаты тестирования с помощью опросника ЛКБ до назначения антидепрессивной терапии свидетельствуют о значительном превышении нормы суммы баллов по шкале "фатализма", что отражает твердое согласие больных с утверждениями о том, что "здоровая наследственность играет главную роль в выздоровлении", "возникновение болезни больше зависит от внешних обстоятельств, чем от самого человека", "если на роду написано выздороветь, то выздоровеешь", и категорическое отрицание того, что "излечение зависит в первую очередь от самого человека, поэтому не следует полностью рассчитывать на врачей" (табл. 3).
   Соответственно, у пациентов превалирует мнение о том, что на течение СД, возникшего под влиянием наследственных факторов или "случайного выбора судьбы", подействовать невозможно. При этом исход заболевания представляется делом случая, а необходимость личного участия в лечебном процессе отрицается.
   Очевидно, что подобное отношение к заболеванию и его лечению не могло не сказаться самым неблагоприятным образом на комплаентности пациентов. Так, регулярно заполняемые "дневники диабета" имелись лишь у 28 (56%) больных, и только у 19 (38%) из них частота самоконтроля гликемии соответствовала рекомендованной.
   Купирование депрессивных расстройств на фоне лечения коаксилом привело к значимому изменению ЛКБ. Так, через 6 нед после завершения тимолептической терапии сумма балов по шкале "фатализм" снизилась до нормальных показателей. Причем это снижение носит статистически значимый характер – ANOVA Фридмана (см. табл. 3). Одновременно отмечено достоверное снижение суммы баллов по шкале "перекладывание ответственности" и увеличение – по "самостоятельности" (ANOVA Фридмана). Соответственно, через 6 мес после окончания тимолептической терапии у пациентов дезактуализировались фаталистические представления об исходе заболевания. Подверглась определенной редукции точка зрения, предусматривающая полное перекладывание ответственности за лечебный процесс на врачей. И напротив, утвердилась установка на собственное участие в процессе лечения и самостоятельное совладание с болезнью.
   Такая динамика ЛКБ способствовала проведению больными более интенсивного самоконтроля. Так, по завершении периода наблюдения значимо большая (точный двусторонний критерий Фишера) доля пациентов (43 наблюдения – 86%) осуществляли самоконтроль гликемии, при этом у 39 (78%) из них отмечена достаточная его частота. Одновременно регистрировали достоверное (ANOVA Фридмана) снижение уровня HbA_1c (см. табл. 3).
   Фармакотерапия коаксилом очень хорошо переносилась пациентами. Полный курс антидепрессивной терапии завершен у 45 (90%) из 50 больных. У 5 пациентов лечение было прервано из-за незначительных нежелательных явлений, возникших через 1–2 нед после начала приема препарата (в 2 наблюдениях – сухость во рту, в 1 – сонливость в дневное время, еще в 2 – умеренно выраженная тошнота).

Обсуждение
   Подтверждена эффективность коаксила при лечении депрессивных состояний [22]. Тимолептическая терапия коаксилом у больных СД сочетается с хорошей переносимостью и безопасностью. Соответственно, купирование этим препаратом коморбидных СД депрессий может проводиться эндокринологами при консультативной помощи психиатров.
   Результаты исследования свидетельствуют о том, что эффект даже относительно кратковременного курса антидепрессивной терапии сравнительно легких депрессивных состояний у больных СД носит достаточно стойкий характер. Соответственно, в рассматриваемой ситуации вопреки общим рекомендациям по лечению депрессий, предусматривающим значительно более длительное психофармакотерапевтическое вмешательство, назначение антидепрессанта в большинстве случаев вполне может быть ограничено 6 нед.
   В настоящем исследовании подтверждена связь между аффективным расстройством, дезадаптивным ЛКБ, а также неудовлетворительной комплаентностью больных СД. Влияние тимолептической терапии в долговременном плане ассоциируется с положительной динамикой ЛКБ, повышением комплаентности и сопровождается снижением уровня HbA_1c. Эти результаты вполне согласуются с представлениями о том, что ЛКБ может модифицироваться под влиянием средовых или ситуативных факторов [23].
   В заключение следует указать на некоторые ограничения проведенного исследования. Они связаны не только со сравнительно небольшим числом обследованных больных, но и с тем обстоятельством, что в настоящей работе не учитывалось гипотетически возможное прямое, не связанное с повышением комплаентности больных влияние антидепрессивной терапии коаксилом на показатели углеводного обмена у больных СД типа 2.
   Действительно, в ряде исследований установлено, что у больных депрессиями часто отмечаются признаки гиперактивности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (ГГН) системы, сходные с теми, которые в норме наблюдаются в условиях стресса. В частности, отмечается повышение уровня кортикотропин-рилизинг-фактора (КТРФ) в спинномозговой жидкости [24], в 33–66% случаев диагностируется гиперплазия надпочечников [25] и/или гиперкортизолемия [26, 27]. В свою очередь гиперактивность системы ГГН может приводить к гипергликемии или усугублять ее, поскольку кортизол увеличивает продукцию глюкозы через гликогенолиз и глюконеогенез [28]. Кроме того, следует принимать во внимание и тот факт, что гиперактивность ГГН-системы способствует формированию абдоминального ожирения [29], которое вносит вклад в развитие инсулинорезистентности [30].
   В то же время коаксил обладает отмеченным в целом ряде исследований благоприятным воздействием на функции ГГН-системы. В частности, было установлено, что этот антидепрессант изменяет нейроэндокринную реакцию на стресс. Так, у животных, не получающих этого препарата, после 30-минутной иммобилизации (распространенная экспериментальная модель стресса) в плазме крови резко повышается уровень АКТГ (с 41 до 727 пг/мл) и кортизола (с 2,3 до 29,5 нг/100 мл) [31]. В условиях же премедикации коаксилом этот прирост уменьшается на 43 и 16% соответственно. В более позднем исследовании [32] было показано, что регулярное введение лабораторным животным коаксила в дозе 10 мг/кг в течение 2 нед вызывает достоверное (на 12%) понижение содержания КТРФ в гипоталамусе. Соответственно, нельзя исключить, что отмеченная динамика уровня гликемического контроля связана не только с повышением комплаентности больных, но и с возможным дополнительным по отношению к сахароснижающей терапии влиянием препарата на углеводный обмен.   

Выводы
   1. Коаксил проявляет высокую тимолептическую активность в отношении различных депрессивных состояний, развивающихся у больных СД типов 1 и 2. Применение препарата характеризуется незначительной частотой возникновения побочных эффектов.
   2. Терапия коаксилом может быть рекомендована для применения в диабетологической практике. Оценка эффективности антидепрессивной терапии может осуществляться эндокринологом при консультативно-диагностической помощи психиатра.
   3. Отмечен достаточно стойкий эффект 6-недельного курса антидепрессивной терапии коаксилом у больных СД с относительно легкими депрессивными состояниями.
   4. Подтверждена связь между депрессией, дезадаптивным ЛКБ, а также неудовлетворительной комплаентностью больных СД.
   5. Показано, что влияние тимолептической терапии в долговременном плане ассоциируется с положительной динамикой ЛКБ, повышением комплаентности и сопровождается снижением уровня HbA_1c.   

/media/bechter/05_04/11.shtml :: Sunday, 15-Jan-2006 19:59:47 MSK

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster