	начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ОБОЗРЕНИЕ ПСИХИАТРИИ И МЕДИЦИНСКОЙ ПСИХОЛОГИИ ИМЕНИ В.М. БЕХТЕРЕВА

Том 03/N 1/2006

ИССЛЕДОВАНИЯ

Эффективность оланзапина при лечении когнитивных расстройств у больных шизофренией

О.Г.Ильина

Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт им. В.М.Бехтерева

Возможность фармакологической коррекции нейрокогнитивного дефицита в последние время широко обсуждается в литературе, особенно в связи с появлением нового поколения антипсихотиков. Когнитивный дефицит, по данным некоторых исследователей, тесно связан с выраженностью негативной симптоматики и является частью более грубого психоорганического дефекта [3, 14, 28].
   Аналогично негативной симптоматике когнитивные нарушения плохо поддаются фармакологическому лечению вообще и особенно традиционными нейролептиками [5, 12, 20, 32]. При длительном приеме нейролептиков когнитивные расстройства, особенно нарушения моторных функций и кратковременной памяти, могут даже усиливаться [5, 19, 22], хотя некоторые функции либо не меняются, либо (например, способность поддержания концентрации внимания) могут улучшаться [6-8]. Отчасти эти негативные эффекты связаны с седативным и экстрапирамидным действием нейролептиков, которое ослабевает по мере увеличения длительности их применения и снижения дозы, отчасти - с антихолинергическими эффектами корректоров, которые, как известно, способны ухудшать мнестические процессы, в том числе кратковременную память и обучаемость [13, 18, 20, 24].
   Большое число открытых и двойных слепых исследований, в том числе сравнительных, подтвердили способность атипичных антипсихотиков уменьшать явления нейрокогнитивного дефицита, и появились даже оптимистические заявления о способности этих препаратов приостанавливать прогрессирование когнитивных расстройств [1, 21, 25, 31]. Анализ этих работ показал, что в 3 из 4 двойных слепых сравнительных исследований обнаружено достоверное улучшение по крайней мере в одной из когнитивных сфер при применении атипичных антипсихотиков по сравнению с традиционными препаратами [2]. Аналогичные выводы получены также в 7 из 9 открытых сравнительных исследований [14, 21].
   Новые антипсихотические препараты вызывают меньше побочных эффектов. Проведенные исследования свидетельствуют о том, что пациенты, принимающие атипичные антипсихотические средства, показывают лучшие результаты при исследовании нейрокогнитивных функций, чем пациенты, принимающие традиционные антипсихотические препараты [9, 11, 30].
   По данным большинства авторов, редукция когнитивных расстройств происходит постепенно, в течение 1-6 мес терапии атипичными антипсихотиками, и может продолжаться при проведении более длительного лечения [4, 12].

Таблица 1. Распределение больных по диагностическим рубрикам МКБ-10

Диагноз	Число больных
Шизофрения параноидная (F20.0)	23
Шизофрения кататоническая (F20.2)	0
Шизофрения недифференцированная (F20.3)	1
Шизофрения простая (F20.6)	0
Шизоаффективное расстройство (F25)	6

Таблица 2. Показатели выполнения теста TOVA

Показатель	Визит 1, начало	Визит 2 через 3 мес	Визит 3 через 6 мес	Визит 4 через 9 мес	Визит 5 через 12 мес
Количество пропусков стимула	25,31±17,02	21,71±11,31	19,37±9,23	17,26±7,04	15,12±5,31*
Импульсивные ответы	6,2±1,82	5,89±1,16	5,17±1,21	6,31±1,52	5,73±2,08
Коэффициент успешности	5,41±0,51	5,72±0,38	4,89±0,77	5,27±0,84	4,78±0,71
*p<0,05, по сравнению с первым обследованием.

Таблица 3. Показатели выполнения теста WCST

Показатель	Визит 1, начало	Визит 2 через 3 мес	Визит 3 через 6 мес	Визит 4 через 9 мес	Визит 5 через 12 мес
Использованные карточки	91,35±6,2	93,7±3,37	90,62±5,13	84,05±6,25*	83,21±5,17*
Правильные ответы	72,41±5,1	73,2±2,31	74,1±3,62	73,8±2,89	71,29±2,13
Ошибки	18,31±2,6	20,07±3,17	17,21±2,25	11,28±3,63**	11,71±3,25**
Сформированные категории	5,3±0,27	5,65±0,4	5,52±0,35	5,7±0,28	5,7±0,3
p<0,05; *p<0,01, по сравнению с первым обследованием.

Таблица 4. Показатели выполнения Rey-Osterrieth Complex Figure Test

Показатель	Визит 1, начало	Визит 2 через 3 мес	Визит 3 через 6 мес	Визит 4 через 9 мес	Визит 5 через 12 мес
Аккуратность и точность при копировании	18,31±0,37	18,23±0,42	17,3±0,62	18,21±0,31	17,9±0,41
Аккуратность и точность при непосредственном воспроизведении	13,15±0,82	12,52±1,03	13,25±0,87	14,02±1,21	16,81±1,86*
Аккуратность и точность при отсроченном воспроизведении	12,03±0,91	11,21±1,52	13,4±1,57	14,2±0,21*	16,17±0,69**
Организация рисунка	5,89±0,12	6,01±0,52	6,09±0,43	5,89±0,62	6,51±0,48
p<0,05; *p<0,001, по сравнению с первым обследованием.

Таблица 5. Показатели выполнения методики RAVLT

Показатель	Визит 1, начало	Визит 2 через 3 мес	Визит 3 через 6 мес	Визит 4 через 9 мес	визит 5 через 12 мес
Общее количество заученных слов за 5 предъявлений	48,21±2,61	47,03±2,17	45,62±1,81	47,72±2,72	49,16±2,05
Количество слов при отсроченном воспроизведении	8,7±0,51	8,5±1,2	9,2±1,34	9,36±1,02	9,41±0,82
Количество правильно распознанных слов	12,03±0,72	11,72±0,82	12,62±0,7	11,68±0,65	12,65±0,32
Ошибка включения	0,89±0,57	1,2±0,7	0,71±0,5	0,61±0,52	0,52±0,21

Таблица 6. Динамика показателей теста на беглость речи

Количество слов	Визит 1, начало	Визит 2 через 3 мес	Визит 3 через 6 мес	Визит 4 через 9 мес	Визит 5 через 12 мес
Буквенная часть	44,51±7,2	43,82±3,6	42,17±4,2	41,73±5,6	41,15±5,7
Категориальная часть	42,37±5,1	41,51±48	44,27±4,3	42,81±5,2	43,19±6,3

В целом, анализируя данные литературы последних лет, можно считать, что новое поколение антипсихотических препаратов в отношении коррекции когнитивных нарушений имеет некоторое преимущество перед традиционными нейролептиками.
Целью настоящей работы является экспериментально-психологическое исследование динамики когнитивных нарушений у больных шизофренией в процессе длительной психофармакотерапии атипичным антипсихотиком оланзапином.

Материал и методы
   Материал исследования составили 30 человек (17 мужчин и 13 женщин), средний возраст пациентов - 35,6±23,6 года.
   Продолжительность заболевания находилась в пределах от 1 года до 10 лет, средняя длительность - 4,2±3,5 года. Количество обострений - от 1 до 16, среднее число - 5,1. Продолжительность актуального психотического состояния до начала исследования составила 3,9±2,2 мес.
   В изучаемой группе преобладали пациенты с параноидной формой шизофрении (табл. 1).
   Стартовая суточная доза оланзапина составляла 5 мг однократно. В дальнейшем, учитывая основные клинические показатели и данные переносимости препарата, доза могла быть увеличена до 20 мг/сут. Средняя терапевтическая доза в группе при использовании оланзапина составила 14,2 мг/сут.
   Все пациенты проходили экспериментально-психологическое обследование перед началом терапии и затем в течение года, 1 раз в 3 мес.
   На основании анализа данных литературы по исследованию нейрокогнитивного дефицита у больных шизофренией отобраны наиболее распространенные в последние годы на западе нейрокогнитивные методики, а именно: Verbal Fluency Test - тест на беглость речи [17], Test of Variables of Attention - TOVA [16], Rey Auditory Verbal Learning Test - RAVLT [23], Rey-Osterrieth Complex Figure Test [26] и Wisconsin Card Sorting Test - WCST [10]. Критерием для отбора методов исследования когнитивных функций в нашем исследовании является требование иностранных фармакологических фирм, которое заключается прежде всего в возможности сравнения результатов исследования с данными аналогичных исследований, проводимых за рубежом.

Результаты
   При оценке когнитивной функции на первом обследовании у пациентов обнаружено снижение функции внимания, исполнительной функции, зрительной и слухоречевой памяти, а также снижение ассоциативной продуктивности и запаса семантической памяти.
   Результаты выполнения теста TOVA, позволяющего оценить функцию внимания, представлены в табл. 2.
   Как видно из табл. 2, улучшение функции внимания произошло только спустя год терапии - на 5-м визите, причем улучшение коснулось только показателя количества пропусков стимула (p<0,05). Остальные же показатели в течение года оставались неизменными.
   При анализе результатов выполнения теста WCST, оценивающего исполнительные функции и стратегию категориального мышления (табл. 3), достоверная динамика показателей получена спустя 9 мес терапии (визит 4).
   Как видно из табл. 3, на 4-м визите достоверно снизилось количество карточек, использованных для формирования категорий, и количество ошибок, что свидетельствует об оптимизации стратегии категориального мышления и улучшении исполнительной функции.
   При оценке зрительной памяти и конструктивного праксиса (Rey-Osterrieth Complex Figure Test) достоверная положительная динамика результатов получена также через 9 мес терапии оланзапином. Результаты выполнения данной методики представлены в табл. 4. Эти изменения вначале коснулись показателя, оценивающего функцию долговременной зрительной памяти (оценка за аккуратность и точность при отсроченном воспроизведении). Однако на 5-м визите эти изменения становятся более ощутимыми (p<0,001) и к ним присоединяется положительная динамика показателя, оценивающего функцию кратковременной зрительной памяти (оценка за аккуратность и точность при непосредственном воспроизведении). Таким образом, через год монотерапии оланзапином улучшаются функции кратковременной и долговременной зрительной памяти.
   При оценке функции слухоречевой памяти (методика RAVLT, показатели которой представлены в табл. 5), а также запаса семантической памяти и ассоциативной продуктивности (результаты выполнения теста на беглость речи представлены в табл. 6) в течение года терапии не было обнаружено достоверной динамики ни по одному из изучаемых показателей.

Обсуждение
   Таким образом, через год монотерапии оланзапином у больных шизофренией наблюдается улучшение функции внимания, исполнительных функций и зрительной памяти. Исключение составили функция слухоречевой памяти и вербальной ассоциативной продуктивности.
   Полученные нами результаты подтвердили данные, приведенные в литературе о благоприятном воздействии оланзапина на когнитивные нарушения у этой категории больных, в частности на функцию внимания и исполнительные функции [7, 13, 21, 27].
   Тот факт, что улучшение изучаемых функций было отмечено только спустя 9 мес терапии, согласуется с мнением большинства исследователей о том, что редукция когнитивных нарушений при терапии атипичными антипсихотиками происходит постепенно в течение полугода и может продолжаться при проведении более длительной терапии [4, 12, 29].
   В целом атипичный антипсихотик оланзапин проявил себя как эффективный препарат в коррекции когнитивных нарушений при шизофрении. Учитывая тот факт, что выраженность нейрокогнитивного дефицита непосредственно связана с уровнем социальной адаптации больных шизофренией, применение атипичного антипсихотика оланзапина может способствовать улучшению социальной адаптации и качества жизни этой категории пациентов.

Литература
1. Вассерман Л.И., Ильина О.Г., Иванов М.В., Костерин Д.Н., Мазо Г.Э. Эффективность применения рисполепта при лечении когнитивных расстройств у больных с первыми эпизодами шизофрении. Обозр. психиат. и мед. психол. им. В.М.Бехтерева. 2004; 3: 11-3.
2. Мосолов С.Н. Шкалы психометрической оценки симптоматики шизофрении и концепция позитивных и негативных расстройств. М., 2001.
3. Addington J. Cognitive function and negative symptoms in schizophrenia. Cognition in Schizophrenia. Impairments, Importance and Treatment Strategies. - Sharma T., Harvey Ph. (eds.). - Oxford University Press, Oxford - New York, 2000; p. 193-209.
4. Bilder R.M. Neurocognitive impairment in schizophrenia and how it affects treatment option. Canad J Psychiatry 1997; 42: 255-64.
5. Blyler CR, Gold JM. Cognitive effects of typical antipsychotic treatment: another look. Cognition in Schizophrenia. Impairments, Importance and Treatment Strategies. Sharma T, Harvey Ph. (eds.), Oxford University Press, Oxford - New York, 2000; p. 241-85.
6. Cassens G, Inglis AK, Appelbaum PS et al. Effects on neuropsychological function in chronic schizophrenic patients. Schizophr Bull 1990; 16: 477-99.
7. Galletly CA, Clark CR, MacFarlanes AC. Treating cognitive dysfunction in patients with schizophrenia. J Psychiat Neuroscience 2000; 25 (2): 117-24.
8. Granholm E, Asarnow RF, Marder SR. Dual task perfomance operating characteristics, resourse limitation, and automatic processing in schizophrenia. Neurupsychology 1996; 10: 3-11.
9. Green MF. What are the functional concequences of neurocognitive deficits in schizophrenia? Am J Psychiat 1996; 153: 321-30.
10. Heaton RK. Wisconsin Card Sorting Test Manual. Psychological Assessment Resources, Odessa, FL 1981.
11. Hoff AL, Riordan H, O`Donnel DW. Neuropsychological functioning of first-episode schizophreniform patients. Am J Psychiat 1992; 149: 898-902.
12. Jibson MD, Tandor R. New atypical antipsychotic medication. J Psychiat Res 1998; 32: 215-28.
13. Kane JM. Management issues in schizophrenia. Martin Dunitz Ltd, London, 2000.
14. Keefe RSE. The contribution of neuropsychology to psychiatry. Am J Psychiat 1995; 152: 6-15.
15. Keefe RSE, Silva SM, Perkins DO, Lieberman JA. The effects of atypical antipsychotic drugs on neurocognitive impairment in schizophrenia: a review and meta-analysis. Schizophr Bull 1999; 25 (2): 201-22.
16. Leark RA, Dupuy TR, Greenberg LM et al. Test of Variables of Attention. Universal Attention Disorders, Inc. 1996.
17. Lezak MD. Neuropsychological assessment. 3th ed. Oxford University Press, New York, 1995.
18. McGurk SR, Powchik P. The central cholinergic system and cognitive dysfunction in schizophrenia. Cognition in Schizophrenia. Sharma T, Harvey P (eds.), Oxford University Press, New York, 2000; p. 266-85.
19. Morice R, Delahunty A. Frontal/executive impairment in schizophrenia. Schizophr Bull 1996; 22: 125-37.
20. Mortimer AM. Cognitive function in schizophrenia: do neuroleptics make a difference? Pharmacol Biochem Behav 1996; 56: 789-95.
21. Purdon SE. Measuring neuropsychological change in schizophrenia with novel antypsychotic medication. J Psychiat Neuroscience 2000; 25 (2): 108-16.
22. Saykin AJ, Gur RC, Gur RE et al. Neuropsychological function in schizophrenia: selective impairment in memory and learning. Arch Gen Psych 1991; 48: 618-24.
23. Schmidt M. Rey Auditory Verbal Learning Test (RAVLT): A Handbook. Psychological Assessment Resources, Inc., USA, Odessa, 1999.
24. Seidman LJ, Pepple JR, Faraone SV. Neuropsychological performance in chronic schizophrenia in response to neuroleptic dose reduction. Biol Psychiatry 1993; 33: 575-84.
25. Sharma T, Mockler D. The cognitive efficacy of atypical antipsychotics in schizophrenia. J Clin Psychopharmacol 1998; 18: 12-9.
26. Stern RA, Javorsky DJ, Singer EA et al. The Boston Qualitative Scoring System for the Rey-Osterieth Complex Figure. Professional Manual. Psychological Assessment Resources, Inc., USA, Odessa, 1999.
27. Stip E. Novel antipsychotics: issues and controversies. Typicality by atypical antipsychotics. J Psychiat Neuroscience 2000; 25 (2): 137-53.
28. Strauss ME. Relations of symptoms to cognitive deficits in schizophrenia. Schizophr Bull 1993; 19 (2): 41-57.
29. Sweeney JA, Haas GL, Kelip JG et al. Evaluation of the stability of neuropsychological functioning after acute episodes of schizophrenia: one-year follow-up study. Psychiat Res 1991; 38: 63-76.
30. Thomas CS, Lewis S. Which atypical antipsychotic? Br J Psychiat 1997; 172: 106-9.
31. Velligan DI, Miller AL. Cognitive dysfunction in schizophrenia and its importance for the clinical outcome: the role of atypical antipsychotics. J Clin Psychiatry 1999; 60 (suppl. 23): 25-8.
32. Verdoux H, Magnin E, Bourgeosis M. Neuroleptic effect on neuropsychological test performance in schizophrenia. Schizophr Res 1995; 14: 133-9.

/media/bechter/06_01/19.shtml :: Monday, 12-Jun-2006 18:28:28 MSD

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster