|
начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта |
| |
| Том 03/N 2/2006 | В ПОМОЩЬ ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ |
М
ногие антидепрессанты обладают побочным действием в отношении сердечно-сосудистой системы, что ограничивает возможности их использования, особенно у пациентов пожилого возраста и страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями. В наибольшей степени это относится к трициклическим антидепрессантам, способным увеличивать частоту сердечных сокращений, удлинять интервал QT, провоцировать развитие ортостатической гипотензии и нарушение сердечной проводимости. Трициклические антидепрессанты даже при малой передозировке могут приводить к летальному исходу по причине возникновения указанных побочных эффектов. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) стали препаратами выбора для лечения пожилых и страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями пациентов в значительной мере благодаря более высокой безопасности в отношении воздействия на сердечно-сосудистую систему. Применение СИОЗС тем не менее сопряжено с некоторым риском в отношении влияния на сердечно-сосудистую систему, в частности сообщалось о развитии брадикардии на фоне их приема.Методы
Клинические исследования
В исследованиях 1 и 2 были
использованы два активных препарата:
флуоксетин в дозе 20 мг/сут (однократный
прием) и дулоксетин, который назначался по
схеме ускоренной титрации дозы от 40 мг/сут
(20 мг 2 раза в день) до 120 мг/сут (60 мг 2 раза в
день) на протяжении первых 3 из 8 нед лечения.
В исследованиях 3 и 4 также были
использованы два активных препарата:
пароксетин в дозе 20 мг/сут (однократный
прием) и дулоксетин в фиксированных дозах 40
и 80 мг/сут, который назначался по схеме 20 и 40
мг 2 раза в день соответственно. В
исследованиях 5 и 6 дулоксетин назначался
однократно в дозе 60 мг/сут. В исследованиях 7
и 8 снова использовали два активных
препарата: пароксетин в дозе 20 мг/сут (однократный
прием) и дулоксетин в фиксированных
дозировках 80 и 120 мг/сут, который назначался
по схеме 40 и 60 мг 2 раза в день
соответственно. Все исследования проводили
в США, за исключением двух последних,
которые были выполнены в Центральной и
Восточной Европе.
Пациенты
Пациентов включали в исследование
по четырем критериям:
• возраст от 18 лет;
• основной диагноз по классификации
DSM-IV-TR депрессивное расстройство;
• суммарная оценка более 15 баллов по
17-балльной шкале оценки депрессии
Гамильтона, суммарная оценка более 4 баллов
по шкале общего клинического впечатления (тяжесть),
сохраняющиеся около 2 нед начального в
баллах периода наблюдения в исследовании;
• отсутствие серьезных или
нестабильно протекающих соматических
заболеваний.
Оценка состояния сердечно-сосудистой
системы
Показатели АД лежа и частоты
сердечных сокращений (ЧСС) определялись на
каждом визите во всех исследованиях.
Оценка электрокардиографических
интервалов
В исследованиях 3, 4, 7 и 8
электрокардиограммы (ЭКГ) снимали в начале
терапии (исходная ЭКГ) и незадолго до
последнего визита пациента. В
исследованиях 4, 7 и 8 качественная (фактическое
выявление отклонений от нормальной ЭКГ) и
количественная оценка интервалов PR, QRS,
QT, а также QT и коррекции Fridericia (QTcF)
и Bazett (QTcB) выполняла центральная
лаборатория.
Методы статистической обработки данных
Статистический анализ выполняли в
соответствии с принципом "решения о
терапии" ("intent to treat"), согласно
которому в анализ включаются данные по всем
рандомизированным пациентам, даже если
впоследствии они не получали терапии,
прекратили ее до завершения протокола или
не следовали протоколу. Все сравнения
оценивали на достоверность с помощью
двустороннего интервала a=0,05. Под понятием
"среднее" подразумевалось либо
среднее арифметическое, либо наименьшее
среднеквадратичное.
Относительный риск устойчивого
повышения АД у пациентов, получающих
дулоксетин, по сравнению с получающими
плацебо был установлен при помощи метода
Cochran–Mantel–Haenszel с учетом стратификации
пациентов. Сравнивалась также вероятность
развития сердечно-сосудистых побочных
эффектов в различных терапевтических
группах, для чего тоже был использован
метод Cochran–Mantel–Haenszel.
Результаты
Демографические характеристики
пациентов и исходные значения оцениваемых
показателей
Около 2/3 пациентов составляли
женщины (66,6%), что характерно для
исследований депрессии в целом. Средний
возраст пациентов, принимавших участие в
исследовании, составлял 39,7–43,2 года.
Потенциально клинически значимые
изменения
Частота возникновения
потенциально клинически значимых
изменений ЧСС во время терапии
дулоксетином была низкой и незначительно
превосходила таковую в группе плацебо.
Влияние продолжительности терапии
Анализ повторных измерений в
исследованиях 3, 4, 7 и 8 показал, что
дулоксетин на первой неделе терапии в дозе
40 мг/сут вызывает существенное снижение ЧСС
по сравнению с плацебо (среднее снижение по
сравнению с исходным – 1,6 и 0,1 уд/мин
соответственно). Дулоксетин в дозе 80 мг/сут
вызывает существенное повышение ЧСС по
сравнению с плацебо на 4, 6 и 8-й неделях
терапии с максимальным средним изменением
на 1,4 уд/мин на 4-й неделе. Дулоксетин в дозе
120 мг/сут с наибольшей вероятностью
приводил к статистически значимому
повышению ЧСС по сравнению с плацебо на 6-й
неделе терапии с максимальным средним
изменением 1,0 уд/мин. При сравнении
дулоксетина 60 мг/сут и плацебо в
исследованиях 5 и 6 установлено, что плацебо
и 60 мг/сут дулоксетина имеют сходные
минимальные среднеквадратичные показатели
изменений ЧСС на 1 и 3-й неделях терапии.
Однако с 5-й по 9-ю неделю среднее изменение
составляло приблизительно 2 уд/мин в группе
дулоксетина, что значительно превосходит
таковое в группе плацебо.
Дулоксетин по сравнению с флуоксетином и
пароксетином
Средние значения ЧСС от исходного
к заключительному измерению были
статистически значимо различными в группах
дулоксетина и флуоксетина, при этом среднее
значение для дулоксетина составляло 2,8 уд/мин,
а для флуоксетина – 1,0 уд/мин. Выявлена
статистически существенная разница в
средних значениях ЧСС от исходного к
заключительному измерению при сравнении
дулоксетина с пароксетином; для
дулоксетина среднее значение составляло 1,0
уд/мин, для пароксетина – 1,4 уд/мин.
Артериальное давление
Дулоксетин по сравнению с плацебо
Анализ изменения средних значений
Среднее изменение систолического АД
от исходного к заключительному измерению
было значительно более выраженным для
дулоксетина по сравнению с плацебо,
различие диастолического АД было
незначительным. Средние изменения
систолического и диастолического АД не
указывают на стойкую зависимость от дозы.
Среднее изменение систолического АД от
исходного к заключительному измерению для
дулоксетина в дозах 60 и 120 мг/сут было
значительно более выраженным, чем для
плацебо. Отсутствовали значимые различия
между дулоксетином и плацебо по показателю
среднего изменения диастолического АД от
исходного к заключительному измерению.
Дулоксетин в интервале доз от 40 до 120 мг/сут
не влиял на среднее изменение
систолического АД. Аналогичный анализ для
диастолического АД указал на небольшую
обратную зависимость между дозой и АД.
Потенциально клинически значимые
изменения
Частота возникновения
потенциально клинически значимых
изменений значений систолического и
диастолического АД независимо от
продолжительности терапии была низкой и
для дулоксетина, и для плацебо (менее 1%
применительно к повышению и менее 1,5%
применительно к снижению АД) и не имела
статистически значимых различий.
Устойчивое повышение АД в
положении лежа
Отсутствие статистически значимых
различий было выявлено при сравнении
пациентов, получавших дулоксетин (14 из 1116 –
1,3%) и плацебо (6 из 757 – 0,8%) в отношении
устойчивого повышения АД (относительный
риск 1,3%). Устойчивое повышение
систолического АД для дулоксетина
составляло 1%, для плацебо – 0,4% (относительный
риск 2,1%). Устойчивое повышение
диастолического АД для дулоксетина
составляло 0,4%, для плацебо – 0,4% (относительный
риск 0,8%).
Повышение АД в положении лежа
независимо от визита
Значительно чаще отмечалось
повышение систолического АД у пациентов,
получающих дулоксетин (211 из 1116,
относительный риск 18,9%), чем у получавших
плацебо (75 из 757, относительный риск 12,5%)
(p<0,001). Статистически значимые различия
между дулоксетином и плацебо по частоте
повышения диастолического АД
отсутствовали.
Влияние продолжительности
терапии
В исследованиях 5 и 6 назначение
дулоксетина в дозе 60 мг/сут сопровождалось
статистически значимым повышением
систолического АД по сравнению с плацебо с
1-й по 9-ю неделю лечения. Повышение
диастолического АД статистически значимо
отличалось от плацебо только с 1-й по 5-ю
неделю терапии. В исследованиях 3, 4, 5 и 8
прием дулоксетина в дозе 40 мг/сут
сопровождался статистически значимым
повышением систолического АД по сравнению
с плацебо с 1-й по 4-ю неделю терапии и на 1-й
неделе – повышением диастолического АД.
Дулоксетин в дозе 80 мг/сут вызывал
статистически значимое повышение
систолического АД по сравнению с плацебо с
4-й по 6-ю неделю терапии, а на 6-й неделе –
повышением диастолического АД. При приеме
дулоксетина в дозе 120 мг/сут происходило
статистически значимое повышение
систолического АД по сравнению с плацебо на
2, 4, 6 и 8-й неделях терапии, а на 6-й неделе –
повышение диастолического АД.
Анализ подгрупп
Корреляция между типом терапии и
стратумом не имела статистической
значимости в отношении среднего изменения
от исходного к заключительному измерению
по категории исходного АД (повышенное или
нормальное) применительно как к
систолическому, так и диастолическому АД.
Этот результат указывает на то, что
различие между дулоксетином и плацебо по
среднему изменению имеет одинаковый
характер у пациентов с нормальным и
повышенным уровнем АД. Среди пациентов с
исходно повышенным АД систолическое и
диастолическое АД снижались в обеих
терапевтических группах. Среди пациентов с
исходно нормальным АД (которых было
значительно больше) наблюдалось
статистически значимое увеличение
систолического и диастолического АД в
группе дулоксетина по сравнению с плацебо.
Дулоксетин по сравнению с флуоксетином и
пароксетином
В исследованиях 1 и 2 не было
статистически значимых различий между
группами дулоксетина и флуоксетина в
среднем изменении систолического и
диастолического АД от исходного к
заключительному измерению. В группе
дулоксетина отмечалось несколько меньшее
среднее изменение систолического АД (2,3 мм
рт. ст.), чем в группе флуоксетина (3,2 мм рт. ст.),
а также несколько большее среднее
изменение диастолического АД (1,6 мм рт. ст.),
чем в группе флуоксетина (0,5 мм рт. ст.).
Сравнительный анализ групп
пароксетина и дулоксетина основывался на
данных исследований 3, 4, 7 и 8. Различия в
среднем изменении от исходного к
заключительному измерению в отношении
систолического и диастолического АД между
группами дулоксетина и пароксетина не
имели статистической значимости.
Дулоксетин и пароксетин не
различались по количеству выявленных
устойчивых повышений АД, а также
потенциально клинически значимых
повышений АД независимо от
продолжительности терапии. Анализ
повышения АД независимо от визита выявил
значительно более редкое повышение
диастолического АД на фоне терапии
дулоксетином (14,9%), чем на фоне терапии
пароксетином (20,7%; p<0,05). Отсутствовали
также статистически значимые различия
между группами дулоксетина и пароксетина
по частоте встречаемости повышения
систолического АД.
Анализ методом повторных измерений
систолического АД в исследованиях 3, 4, 7 и 8
выявил отсутствие существенных различий
между группами дулоксетина и пароксетина.
Электрокардиографические показатели
В исследованиях 4, 7 и 8 средние
изменения интервала QTc от исходного к
заключительному измерению не имели
статистически значимых различий между
группами дулоксетина в любой дозе и плацебо
при использовании поправок Fridericia и Bazett для
ЧСС.
Обсуждение
Многие антидепрессанты способны
отрицательно влиять на функционирование
сердечно-сосудистой системы. Известно, что
венлафаксин и милнаципран, трициклические
антидепрессанты, а также ингибиторы
моноаминоксидазы оказывают влияние на АД в
клинически значимой степени. Небольшое
увеличение АД под влиянием терапии
дулоксетином не имело прямого
дозозависимого характера. Клинически
значимое повышение АД испытали лишь
некоторые пациенты. В особенности это
относится к рекомендованной начальной и
минимальной терапевтической дозе
дулоксетина 60 мг однократно в сутки. Менее 1%
пациентов, получавших дулоксетин,
испытывали повышение АД, расцениваемое как
потенциально клинически значимое. Терапия
дулоксетином не была сопряжена со
значительным увеличением частоты
устойчивого повышения АД (1% для
систолического и 0,4% для диастолического АД)
по сравнению с плацебо.
Предположительно способность
антидепрессанта к повышению АД обусловлена
потенцированием норадренергической
активности. Однако среди антидепрессантов
с норадренергической активностью
существуют значительные различия в степени
прессорного воздействия. В частности, мы
обнаружили, что дулоксетин, так же как и
трициклические антидепрессанты, не
проявлял свойства дозозависимого
увеличения АД. В противоположность этому
терапия венлафаксином имеет тенденцию к
дозозависимому увеличению АД. Маловероятно,
что эти различия связаны с разной мощностью
подавления обратного захвата
норадреналина. Отсутствие дозозависимого
увеличения АД под воздействием
трициклических антидепрессантов может
частично быть объяснено a-адреноблокирующим
действием, которое также вызывает
ортостатическую гипотензию.
Трициклические антидепрессанты
обладают также антигистаминным действием,
что тоже может вызывать снижение АД.
Поскольку дулоксетин и венлафаксин
практически не влияют на гистаминовые и a-адренергические
рецепторы, различие в профиле их
прессорного действия может быть связано с
фармакокинетическими и
фармакодинамическими свойствами этих
лекарственных средств и тем фактом, что
дулоксетин не содержится в высокой
концентрации в плазме крови, но при этом
достигает очень высокой концентрации в
головном мозге. Венлафаксин не имеет
сильного сродства к протеинам (приблизительно
25–30%). Дулоксетин имеет низкую концентрацию
в плазме, так как в значительной степени
связан с протеинами (около 95% дулоксетина в
плазме находится в связанном с белками
состоянии). Таким образом, значительно
меньшая часть дулоксетина в плазме
находится в "свободном" состоянии, в
котором он может воздействовать на АД
посредством периферического и
симпатомиметического действия. В
исследованиях in vitro было установлено, что
дулоксетин является более мощным
ингибитором обратного захвата
норадреналина, чем венлафаксин. Однако
возможно, что мощность этих лекарственных
средств in vivo существенно различается и что
использование изучавшихся дозировок не
позволяет достичь сравнимой по уровню
блокады переносчиков. Наконец, возможно,
что какие-либо другие, пока не
установленные механизмы обусловливают
способность венлафаксина (но не
дулоксетина) демонстрировать
дозозависимое влияние на АД.
Некоторые психотропные средства
могут вызывать удлинение интервала QTc,
ведущее к летальной пароксизмальной
желудочковой аритмии. Согласно полученным
результатам ни 40, ни 80, ни 120 мг/сут
дулоксетина не влияют на продолжительность
интервала QTc. Только 1 пациент,
получавший дулоксетин, соответствовал
критериям потенциально клинически
значимого удлинения QTc. Дулоксетин по
своему действию сравним с СИОЗС. Изменения
интервалов PR и QRS в группах плацебо и
дулоксетина в дозе 120 мг/сут значительно
различались, однако различия не имели
клинически значимого характера.
Настоящая работа выявила ряд
ограничений, на которых следует
остановиться. Во-первых, результаты должны
рассматриваться в свете того диапазона доз,
в котором применялись активные препараты
сравнения. Несмотря на то что
использованная доза пароксетина (20 мг/сут)
рекомендована, наиболее часто назначается
и эффективна [27], она является наименьшей из
рекомендованного диапазона. То же
справедливо в отношении дозы 20 мг/сут
флуоксетина, которая использовалась в
рассмотренных исследованиях. Применение
дулоксетина охватывало весь спектр доз,
разрешенных рекомендацией по применению. С
практической точки зрения было бы
целесообразно в исследованиях учитывать
полный перечень возможных дозировок
препаратов сравнения. Во-вторых, несмотря
на большое количество субъектов
исследования, сравнения, касающиеся
относительно редких побочных эффектов
(<1%), недостаточно подкреплены
статистически. В некоторых случаях анализ
длительных измерений был подтвержден
статистически в значительной степени и
даже малые различия были определены как
статистически достоверные. Следовательно,
основное внимание следует уделять тому
количеству субъектов исследования, которое
обнаружило потенциально клинически
значимые эффекты. Третье ограничение
заключается в том, что количественные
параметры ЭКГ становились доступными
применительно к небольшой части пациентов
в исследуемых группах. В-четвертых,
критерии исключения из исследования
ограничивали количество пациентов,
страдающих тяжелыми заболеваниями сердца,
нестабильной артериальной гипертензией и
нарушениями внутрисердечной проводимости.
Прицельное исследование пациентов со
значительными нарушениями
функционирования сердечно-сосудистой
системы в настоящее время необходимо.
Наконец, несмотря на то что методы оценки
безопасности по сердечно-сосудистому
профилю были строго определены для каждого
протокола и различия между исследованиями
учитывались при анализе, решение
объединить все данные не предусматривалось
в начале каждой из исследовательских
программ.
Мы установили, что ингибитор
обратного захвата серотонина и
норадреналина дулоксетин имеет достаточно
благополучный профиль воздействия на
сердечно-сосудистую систему, о чем
свидетельствуют данные описанной когорты
участников клинических исследований.
Доказано, что, так же как и венлафаксин,
дулоксетин является эффективным
антидепрессантом [15–18]. Подтверждение
представленных нами выводов результатами
других исследований будет означать
окончательное подтверждение значения
дулоксетина в терапии депрессивных
расстройств.
|
|
|
|
| © Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster |