начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

 

---

Том 03/N 4/2006

ИССЛЕДОВАНИЯ

---

Обработка данных в исследованиях биоэквивалентности воспроизведенных лекарственных средств (на примере анализа отчета об исследовании биоэквиваленности сперидана - рисперидона, воспроизведенного компанией "Актавис", и оригинального рисперидона)

---

Г.В.Раменская, В.Г.Кукес

Филиал "Клиническая фармакология" НЦ БМТ РАМН, Москва

---

Процедура проведения исследований биоэквивалентности воспроизведенных (генерических) лекарственных средств и статистический анализ результатов регламентируется Методическими указаниями МЗиСР РФ "Проведение качественных клинических исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов". Требования, описанные в разделе "статистическая обработка результатов", в основном соответствуют требованиям, описанным в евpопейских ("Investigation of Bioavailability and Bioequivalence" - Commission of the European Communities, III/54/89-EN, December 1991; "Note for Guidance on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence" - The European Agency for the Evaluation of Medical Products, Committee for Proprietary Medicinal Products, July 2001) и американских ("In vivo bioequivalence guidances" - U.S. Pharmacopeia 24-NF 19, Supplement 2, 2000; "Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence" - U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research, January 2001) документах [1].
   Статистическая обработка результатов исследования является основным этапом на пути принятия решения об эквивалентности (или неэквивалентности) препаратов. Долгое время наиболее распространенным статистическим тестом в исследованиях по биоэквивалентности был дисперсионный анализ (ANOVA), а также F-тест. В настоящее время этот подход используется не для принятия решения о биоэквивалентности, а для проверки статистически значимого влияния различных факторов на вариацию данных: различия между препаратами; межиндивидуальные различия; последовательность приема препаратов; периоды исследования [2].

   Процедура статистического сравнения состоит в вычислении параметрических двусторонних 90% доверительных интервалов (ДИ) для отношений соответствующих средних значений параметров исследуемого препарата и препарата сравнения. Препараты считаются биоэквивалентными, если границы оцененного ДИ AUC_(0-t) или AUC_(0-inf) находятся в пределах 80-125%, а для показателей C_max и C_max/AUC, характеризующихся большей вариабельностью, эти пределы составляют 75-133%.
   Статистическое сравнение может быть также выполнено при помощи проверки двух односторонних тестов (предпочтительно по методу Schuirmann'а), каждый на 5% уровне значимости.
   Анализ параметра t_max следует проводить с помощью непараметрических процедур. В этом случае рассчитывают непараметрические двусторонние 90% ДИ [1, 2].
   Так, в исследовании относительной биодоступности и биоэквивалентности препарата "Сперидан" в таблетках, содержащих 2 мг рисперидона (производитель "Actavis", Исландия), в сравнении с оригинальным рисперидоном (производитель "Janssen Cilag GmbH", Германия) для подтверждения биоэквивалентности использованы все указанные критерии и подходы (параметрические и непараметрические тесты, ANOVA, Schuirmann's test). Исследование выполнено в исследовательских центрах CEPHA s.r.o., Pilsen, Czech Republic (клиническая часть) и QUINTA-ANALYTICA s.r.o., Prague, Czech Republic (аналитическая и статистическая часть) с соблюдением принципов, заложенных в Хельсинкской декларации.
   Рисперидон является современным антипсихотическим средством, относящимся к группе так называемых атипичных нейролептиков. Препарат рекомендован пациентам с шизофренией как с лечебными, так и с профилактическими целями. Фармакокинетические особенности препарата дают возможность применять его 1 раз в сутки, что упрощает схему дозирования и делает его удобным в использовании. Результаты клинических исследований с рисперидоном достаточно полно опубликованы [3-5].
   Исследование биоэквивалентности данных препаратов было проведено на 28 здоровых добровольцах обоего пола в возрасте 18-50 лет по открытой перекрестной рандомизированной схеме. Испытуемые получали один из препаратов в 8 ч утра, однократно, в дозе 2 мг (1 таблетка), через 2 нед испытуемые по аналогичной процедуре получали другой препарат в соответствии с планом рандомизации. С целью определения динамики концентрации рисперидона и его метаболита 9-гидроксирисперидона в плазме крови пробы крови отбирали до и через 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,33, 1,66, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 30, 36, 48, 72, 96 и 120 ч после приема препарата. Во всех образцах определяли концентрацию рисперидона и его метаболита методом ВЭЖХ с масс-селективным детектором. Для статистической обработки результатов использовали программу SAS(r).
   Все испытуемые удовлетворительно перенесли исследование. Каких-либо нежелательных лекарственных реакций после однократного приема изучаемых препаратов не зарегистрировано. На рис. 1 и 2 представлены полученные значения динамики концентрации рисперидона и его метаболита в плазме крови испытуемых. Как видно из представленных данных, фармакокинетический профиль препарата "Сперидан" (рисперидон) и оригинального препарата практически совпадает, а значения концентраций статистически достоверно не различаются для каждого момента времени. Следует отметить, что концентрация рисперидона и его метаболита в плазме крови подвержена значительным межиндивидуальным колебаниям (разброс значений составляет более 100%). Данный разброс, возможно, связан с индивидуальными особенностями метаболизма рисперидона.
   В табл. 1-4 представлены средние значения основных фармакокинетических параметров рисперидона и его метаболита после однократного перорального приема изучаемых препаратов. Максимальная концентрация рисперидона достигалась в среднем через 1,02 и 0,98 ч после приема препаратов и составляла 11,69±5,78 и 11,18±5,63 нг/мл для оригинального препарата (рисперидон) и сперидана (рисперидон) соответственно. Максимальная концентрация метаболита рисперидона достигалась в среднем через 4,46 и 4,26 ч после приема и составляла 9,32±2,93 и 9,72±3,14 нг/мл для оригинального препарата (рисперидон) и сперидана (рисперидон) соответственно.
   Значения всех определяемых параметров статистически достоверно не различались. Дисперсионный анализ значений AUC_0-t, C_max, C_max/AUC_0-t, проведенный после их логарифмического преобразования, не выявил статистически значимых различий между препаратами. Границы оцененного 90% ДИ находятся в допустимых пределах (80-125% для AUC(0-t) и AUC(0-inf) и 75-133% для C_max и C_max/AUC_(0-inf)).
   Таким образом, статистически доказано, что изученные препараты - сперидан (рисперидон) и оригинальный рисперидон - являются биоэквивалентными по степени и скорости всасывания.   

/media/bechter/06_04/24.shtml :: Wednesday, 17-Jan-2007 22:47:32 MSK

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster