начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

 

---

Том 04/N 1/2004

Метаболический синдром

---

9.4. Ингибиторы АПФ

---

И. Е. Чазова*, В. Б. Мычка**

*Доктор медицинских наук, профессор, руководитель отдела системных гипертензий Института кардиологии им. А.Л.Мясникова РКНПК МЗ РФ. , **Кандидат медицинских наук, научный сотрудник отдела системных гипертензий Института кардиологии им. А.Л.Мясникова РКНПК МЗ РФ.

---

   Ингибиторы АПФ обладают целым рядом преимуществ, позволяющих говорить о них как о наиболее приемлемых лекарственных средствах для лечения АГ у больных СД типа 2 и МС.
   Прежде всего ингибиторы АПФ являются высокоэффективными антигипертензивными препаратами, что подтверждено множеством клинических исследований [M.Lievre и соавт., 1995; M.Lerchи соавт., 1999]. Большинство современных представителей этого класса препаратов позволяют контролировать АД в течение 24 ч при однократном приеме, не нарушая суточный ритм [M.Lievre и соавт., 1995]. В основе гипотензивного действия ингибиторов АПФ лежит блокада РААС, активация которой у больных СД типа 2 является одним из основных звеньев патогенеза АГ. Кроме того, известно, что ангиотензин II влияет самым непосредственным образом на функцию эндотелия путем стимуляции образования супероксидного аниона, вызывающего деградацию оксида азота. При наличии инсулинорезистентности, когда образование NO-синтазы понижено, это может приводить к выраженной дисфункции эндотелия, повышению сосудистого тонуса и развитию пролиферативных процессов в сосудистой стенке [C.Bossaller и соавт., 1992]. Применение ингибиторов АПФ может разорвать этот порочный круг и, таким образом, улучшить функцию эндотелия. Ингибиторы АПФ обладают выраженным нефропротективным действием, которое доказано целым рядом исследований [R.Fogari и соавт., 1999; P.Ruggcnenti и соавт., 1999]. Имеются работы, в том числе выполненные в нашем отделе, указывающие на то, что ингибиторы АПФ повышают чувствительность тканей к инсулину [D.Lender и соавт., 1999].
   Высокая эффективность и безопасность ингибиторов АПФ у больных с АГ и СД типа 2 были подтверждены многочисленными крупномасштабными клиническими исследованиями. Это, например, исследование САРРР, целью которого было сравнение эффективности терапии диуретиками с b-блокаторами и ингибитора АПФ каптоприла у пациентов с АГ [L.Hansson и соавт., 1999].
   Всего в исследование приняли участие 10 985 пациентов в возрасте 25–66 лет, с уровнем ДАДі100 мм рт.ст. Исследование продолжалось 6 лет.
   У 717 пациентов, включенных в исследование САРРР, имелся СД, из них 337 получали капторил в дозе 50–100 мг 1–2 раза в сутки, 380 – терапию диуретиками и /или b-блокаторами. На фоне назначения каптоприла отмечено снижение относительного риска сердечно-сосудистой смертности на 41%, инфаркта миокарда на 66% и других сердечно-сосудистых осложнений на 33% по сравнению с терапией диуретиками и b-блокаторами. Кроме того, при назначении каптоприла частота возникновения СД была на 21% меньше, чем в группе альтернативной терапии.
   Еще одно исследование, показавшее эффективность и безопасность ингибиторов АПФ у этой категории пациентов, – ABCD [R.Schrier и соавт., 2000]. В этом исследовании сравнивали эффективность действия, оказываемого антагонистом кальция нисолдипином и ингибитором АПФ эналаприлом на прогноз у пациентов с инсулиннезависимым СД и АГ. Оно было проспективным, рандомизированным, двойным слепым. Продолжительность исследования ABCD составила 5 лет.
   В исследование включали пациентов в возрасте 40–74 лет с инсулиннезависимым СД и ДАД, превышающим 90 мм рт.ст.
   В нем приняли участие 470 пациентов, из которых 235 получали нисолдипин в дозе 10–60 мг в день и 235 – эналаприл 5–40 мг в день. При необходимости к лечению добавлялся метопролол или гидрохлортиазид.
   На фоне назначения эналаприла частота инфарктов миокарда была в несколько раз меньше, чем при применении нисолдипина – 5 к 25 случаям. Достоверной разницы в уровне сердечно-сосудистой смертности, общей смертности, частоте сердечной недостаточности или мозгового инсульта между группами не было. По этическим соображениям в данном исследовании группы плацебо не было и для того, чтобы определить, обладает ли эналаприл столь выраженным протективным действием или нисолдипин так отрицательно влияет на прогноз у данной категории пациентов, полученные результаты сравнили с эпидемиологическими данными. Было установлено, что в группе нисолдипина частота инфаркта миокарда такая же, как в популяции данной категории больных, а эналаприл обладает выраженным защитным действием.
   В исследовании HOPE также была доказана высокая эффективность и безопасность ингибиторов АПФ у больных с СД. Из 9297 больных, включенных в исследование, у 3577 имелся СД. У этих пациентов, помимо показателей, оцениваемых в общем исследовании, определялся риск возникновения нефропатии. Это подисследование получило название MICRO-HOPE [H.Gerstein и соавт., 1996].

   Исследование HOPE было завершено на 6 мес раньше срока, продлившись лишь 4,5 года, так как преимущество рамиприла по сравнению с группой плацебо было очевидно.
   На фоне добавления рамиприла в дозе 10 мг/сут к уже подобранной терапии у больных с СД и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений было отмечено снижение относительного риска сердечно-сосудистой смертности на 24%, инфаркт миокарда на 22%, нефропатии на 24%, мозгового инсульта на 33%.
   В настоящее время создано множество ингибиторов АПФ. Один из них – квинаприл. Его отличительной чертой является высокое сродство к АПФ не только циркулирующей, но и тканевой РААС, превосходящее таковое у других ингибиторов АПФ, что подтверждено целым рядом экспериментальных работ [R.De Cesaris и соавт., 1990; E.Breslin и соавт., 1996; V.Dzau и соавт., 1996]. Очевидно, вследствие этого препарат обладает выраженным положительным действием на эндотелиальную функцию. На это указывают результаты клинических исследований, в которых на фоне назначения квинаприла достоверно улучшалась потокозависимая вазодилатация и снижалась вызванная ацетилхолином вазоконстрикция у больных с АГ, ИБС и сердечной недостаточностью [G.Plosker, E.Sorcin, 1994; V.Dzau и соавт., 1996].
   Квинаприл оказывает гипотензивное действие в дозах от 10 до 80 мг/сут. Возможно его назначение 1 раз в день, хотя у некоторых пациентов, особенно при назначении высоких доз препарата, предпочтительнее двукратное назначение в сутки. Как правило, лечение начинают с минимальных доз, постепенно их увеличивая. При этом интервал титрации дозы может повлиять на гипотензивный ответ квинаприла. Как было доказано A.Wadworth и соавт. (1991), при увеличении дозы квинаприла с 10 до 20 мг при титрационном интервале в 4 нед ответ на лечение превысил 70%, в то время как при более коротком периоде он составил от 60 до 70%.
   Антигипертензивная эффективность квинаприла была подтверждена несколькимим крупными исследованиями. В одном из них, получившем название EUREKA, изучали гипотензивную эффективность квинаприла у 6082 пациентов с плохо контролируемой АГ [C.Pueyo и соавт., 1990]. Препарат назначали в течение 8 нед в дозе 40 мг 1 раз в сутки. На фоне лечения давление снизилось в среднем на 25/15 мм рт.ст. При этом снижение САД и ДАД не зависело от проводимой до этого терапии. Контроль ДАД (Ј90 мм рт.ст.) достигал 90%, контроль САД (Ј140 мм рт.ст.) – 56%, и у 54% был достигнут контроль как САД, так и ДАД.
   Достоверное улучшение было достигнуто и в подгруппе пациентов с СД. Таких больных в исследовании EUREKA было 1266. В начале исследования число пациентов с уровнем АД Ј135/85 мм рт.ст. не превышало 1%, но после назначения квинаприла у 65% больных уровень ДАД достиг <85 мм рт.ст., у
   24% – САД <135 мм рт.ст. и у 19% – уровень ДАД <135/80 мм рт.ст. В среднем в этой подгруппе снижение АД составило 25/14 мм рт.ст.
   Эффективность и безопасность квинаприла у пациентов с АГ и СД изучена недостаточно. Имеющиеся сведения противоречивы. Некоторые исследования подтверждают положительное влияние квинаприла на углеводный и липидный обмен, в других положительный метаболический эффект препарата не подтверждался [K.Fuciyama и соавт., 1991; A.Papageorgiou и соавт., 1994; W.Haefeli и соавт., 1997].
   Поэтому в нашем исследовании было решено изучить антигипертензивную эффективность квинаприла у пациентов с мягкой и умеренной АГ и сопутствующим СД типа 2. Кроме того, было изучено влияние квинаприла на показатели углеводного, липидного обмена и ИР.
   В исследование были включены 20 пациентов (10 мужчин и 10 женщин), средний возраст которых составил 48,73±8,79 года. Все пациенты имели АГ (мягкой и умеренной формы) в сочетании с СД типа 2. Длительность АГ в среднем составляла 4,2±3,33 года, длительность СД – 3,46±4,73 года. Средняя масса тела составляла 101,3±3,6 кг. У всех пациентов ИМТ превышал
   25 кг/м², в среднем составляя 32,7±5,9 кг/м². Отношение ОТ/ОБ в среднем по группе составляло 0,98±0,03.
   В ходе исследования проводили СМАД, а также оценивали уровни глюкозы натощак и через 2 ч после приема пищи, инсулина и С-пептида натощак, ОХС, ТГ, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП, креатинина, АСТ и АЛТ. Всем больным измеряли массу тела, ОТ и ОБ. Пациентов обследовали перед началом лечения и через 6 мес от начала терапии.
   Титрование дозы квинаприла начинали с 10 мг в сутки, которую, при необходимости, повышали максимально до 80 мг в сутки. У 4 пациентов была подобрана доза 10 мг в сутки, у 8 – 20 мг и у 8 – 40 мг в сутки в 2 приема. Больным рекомендовались мероприятия по изменению образа жизни, включающие диету и повышение физической активности.
   Терапия квинаприлом привела к значительному и достоверному снижению всех исходно повышенных показателей суточного профиля АД. Целевого уровня, рекомендуемого для больных СД, – 130/85 мм рт.ст. удалось достичь у 14 (70%) пациентов.
   Достоверно снизились показатели максимального, минимального и среднего САД и ДАД в дневные и ночные часы (табл. 33, 34). На фоне приема квинаприла существенно уменьшились показатели нагрузки давлением САД и ДАД в дневные и ночные часы суток: ИВ САД (день), ИП САД (день), ИВ ДАД (день), ИП ДАД (день), ИВ САД (ночь), ИП САД (ночь), ИВ ДАД (ночь), ИП ДАД (ночь), ИВ срАД (день), ИП срАД (день), ИВ срАД (ночь), ИП срАД (ночь).
   Терапия квинаприлом привела к снижению вариабельности как САД, так и ДАД в ночное и дневное время суток: STD САД (день), STD ДАД (день) – D=
   -3,5±1,2, р<0,05, STD срАД (день), STD ДАД (ночь), SТД ДАД (ночь), STD срАД (ночь).
   По показателям СИ все больные до начала исследования относились к non-dipper, т.е. у них отсутствовало достаточное снижение АД в ночное время. На фоне приема квинаприла увеличились показатели СИ и пациентов можно характеризовать как dipper.
   На фоне терапии квинаприлом в сочетании с диетическими мероприятиями через 6 мес масса тела уменьшилась, но недостоверно, в среднем со 101,3±3,6 до 100,2±2,3 кг. ИМТ и ОТ/ОБ существенно не изменились (после лечения – 32,53±5,3 кг/м² и 0,98±0,01 соответственно).
   На фоне лечения уровень глюкозы в плазме крови натощак достоверно снизился через 6 мес с 7,64±1,97 до 6,12±0,6 ммоль/л (р<0,001). Постпранди-альный уровень глюкозы также достоверно уменьшился с 13,08±3,73  до 9,62±2,35 ммоль/л, р<0,01 (рис. 30). При этом уровень инсулина  значимо не изменился (до лечения 82,44±7,36 мкМЕ/мл, после лечения 89,83±4,48 мкМЕ/мл), а уровень С-пептида снизился, но недостоверно с 4,78±0,03 до 4,0±0,06 нг/мл. Тем не менее достоверно улучшился показатель инсулинорезистентности – гликемический индекс с 0,42±0,02 до 0,69±0,08 (р<0,05).
   Концентрации ОХС и ТГ достоверно не изменились, составив соответственно до лечения 6,1±1,38 и 1,47±0,55 ммоль/л, и после лечения 6,01±1,42 и 1,56±0,67 ммоль/л, но отмечено повышение ХС ЛПВП в среднем с 1,47 ±0,55 до 1,56±0,67 ммоль/л (р<0,05) через 6 мес терапии (рис. 31).
   На фоне назначения квинаприла не было существенной динамики показателей креатинина, АСТ и АЛТ. Побочных эффектов на фоне его приема не наблюдали.
   Таким образом, результаты нашей работы еще раз подтверждают высокую антигипертензивную активность квинаприла. Хороший гипотензивный эффект его сопровождался повышением чувствительности к инсулину, улучшением показателей углеводного обмена и липидного профиля.
   Важным результатом данного исследования явилось улучшение чувствительности тканей к инсулину на фоне терапии ингибитором АПФ квинаприлом. Снижение ИР, возможно, связано с прямым действием ингибитора АПФ – снижением концентрации ангиотензина II, который, как известно, является конкурентным антагонистом инсулина. Кроме того, возможно, вследствие достаточно выраженного гипотензивного эффекта квинаприла происходит нормализация периферического кровообращения и повышается чувствительность тканей к инсулину. Таким образом, квинаприл влияет на несколько основных звеньев патогенеза МС: АГ, дислипидемию и гипергликемию, поэтому его можно считать препаратом выбора для лечения больных АГ, МС и СД типа 2.
   Еще одним представителем класса ингибиторов АПФ является периндоприл, имеющий ряд особенностей, благодаря которым обладает некоторыми преимуществами у пациентов с АГ, МС и СД типа 2. Периндоприл относится к липофильным препаратам и проходит биотрансформацию в печени до активного соединения периндоприлата. Этот механизм позволяет обеспечить плавный гипотензивный эффект. Важным отличием препарата является то, что он не снижает АД у лиц с его нормальным уровнем [K.Stumpe, 1993]. Периндоприл оказывает гипотензивный эффект преимущественно в дневное время суток, при этом снижается риск развития ночной гипотонии [A.Anderson и соавт., 1994]. Благодаря липофильности и высокой аффинности к АПФ плазмы и тканей периндоприл обладает длительным действием, что позволяет принимать его 1 раз в сутки [M.Myers и соавт., 1996]. Он обеспечивает равномерный гипотензивный эффект на протяжении суток, не изменяя естественного ритма колебаний АД, не вызывает постуральной гипотонии и компенсаторного увеличения ЧСС [A.Anderson и соавт., 1993; B.Neal и соавт., 1995]. Высокая аффинность к тканям миокарда, эндотелия сосудов, почечным канальцам и клубочкам обеспечивает органопротективное действие периндоприла. В ходе российской многоцентровой программы ПРИЗ была подтверждена хорошая гипотензивная эффективность и переносимость периндоприла, в частности у больных ожирением и СД [И.Е.Чазова, 2002].
   Целью нашего исследования явилась оценка гипотензивного эффекта периндоприла и его влияния не показатели углеводного, липидного обмена и ИР у больных мягкой и умеренной АГ в сочетании с МС.
   В исследовании участвовали 30 пациентов (18 женщин и 12 мужчин), средний возраст которых составлял 43,1±4,8 года. Длительность АГ была 4,6±3,2 года. У всех пациентов имелось ожирение по абдоминальному типу, средняя масса тела составляла 98,3±5,4 кг, ИМТ – 36,6±1,3 кг/м², ОТ/ОБ – 0,98±0,06.
   Все пациенты принимали периндоприл в дозе 4–8 мг в сутки на протяжении 24 нед в качестве монотерапии. Кроме медикаментозного лечения были даны рекомендации по умеренно гипокалорийной диете и повышению физической активности. До начала исследования, через 12 и 24 нед всем больным проводили определение содержания в крови глюкозы, инсулина, С-пептида натощак и через 2 ч после нагрузки, ОХС, ТГ, ХС ЛПВП, мочевой кислоты, СМАД, взвешивание и антропометрическое обследование.
   На фоне терапии периндоприлом достоверно снизились показатели САД в дневное время суток: среднее, максимальное, минимальное (табл. 35). В ночные часы значимо снизилось и САД среднее, максимальное, минимальное (табл. 36).
   Все показатели ДАД также значимо уменьшились как в дневные, так и в ночные часы суток: средние, максимальные и минимальные.
   Терапия периндоприлом привела к уменьшению показателей “нагрузки давлением” САД и ДАД в дневные часы: ИВ САД, ИП САД, ИВ ДАД, ИП ДАД, ИВ срАД, ИП срАД. В ночные часы также достоверно снизились все показатели нагрузки давлением: ИВ САД, ИП САД, ИВ ДАД, ИП ДАД, ИВ срАД, ИП срАД.
   В результате монотерапии периндоприлом достоверно снизилась вариабельность САД и ДАД в дневные часы: STD САД, STD ДАД, STD срАД и в ночные часы: STD САД, STD ДАД, STD срАД.
   На фоне терапии периндоприлом уровень глюкозы натощак снизился достоверно с 6,7±0,3 до 5,9±0,1 ммоль/л (р<0,05) уже через 3 мес и через 6 мес до 5,7±0,1 ммоль/л (p<0,05). Уровень глюкозы через 2 ч после нагрузки снизился также достоверно с 10,8±0,7 до 9,1±0,3 ммоль/л, p<0,05, через 3 мес и через 6 мес до 8,0±0,7 ммоль/л, p<0,05 (рис. 32). Концентрация инсулина (до – 25,7±3,8 мкМЕ/мл и после лечения – 24,5±3,6 мкМЕ/мл) и С-пептида натощак (4,26±1,13 нг/мл до и 4,38±1,2 нг/мл после лечения) и С-пептида (8,83±1,25 нг/мл до и 9,2±1,4 нг/мл после лечения) через 2 ч после нагрузки достоверно не изменились, а постпрандиальный уровень инсулина снизился достоверно с 86,3±12,1 до 63,7±17,3 мкМЕ/мл (p<0,05). Гликемический индекс достоверно не менялся, составив до лечения 0,38 и после терапии – 0,36. Уровень мочевой кислоты также существенно не изменялся на фоне проводимого лечения. Динамики уровней ОХС, ХС ЛПНП и ТГ на фоне терапии периндоприлом не было: концентрация ОХС составляла до лечения 6,4±0,2 ммоль/л, а после лечения 6,3±0,2 ммоль/л, ТГ – 2,8±0,3 и 2,5±0,3 моль/л соответственно, ХС ЛПНП 3,7±0,4 и 3,5±0,5 ммоль/л соответственно, в то же время уровень ХС ЛПВП увеличился достоверно с 0,98±0,06 до 1,1±0,01 ммоль/л, p<0,05, через 3 мес и до 1,2±0,08 ммоль/л через 6 мес от начала терапии, p<0,05 (рис. 33).
   Масса тела и антропометрические показатели на фоне назначения периндоприла достоверно не изменились.
   Результаты нашего исследования показали достаточно выраженный гипотензивный эффект монотерапии периндоприлом у больных мягкой АГ и МС. Достоверно снизились показатели среднесуточного, а также ночного и дневного САД и ДАД.
   Анализ показателей, характеризующих состояние углеводного, липидного обмена и чувствительности тканей к инсулину до и на фоне терапии периндоприлом, выявил благоприятный эффект данного препарата на эти показатели. Отмечено достоверное снижение уровня ТГ, повышение ХС ЛПВП и тенденция к снижению ОХС. Таким образом, полученные нами данные подтверждают позитивное влияние на основные симптомы МС терапии периндоприлом.
   Как видно, оба представителя класса ингибиторов АПФ, исследовавшиеся нами (и квинаприл, и периндоприл), положительно влияли на углеводный и липидный обмен у пациентов с АГ и МС. Это позволяет предположить наличие так называемого класс-эффекта для ингибиторов АПФ, заключающегося в способности улучшать обмен углеводов и липидов у пациентов с МС и СД типа 2. Но подтвердить его наличие смогут лишь дальнейшие исследования.

/media/book/04_01/121.shtml :: Sunday, 14-Nov-2004 23:13:03 MSK

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster