|
начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта |
| |
| Том 04/N 1/2004 | Метаболический синдром |
Дислипидемия
является одним из основных признаков МС и
факторов риска раннего развития
атеросклероза [M.Goldschmidt и соавт., 1994].Она
может быть как следствием, так и одной из
причин развития ИР вследствие снижения
инсулинзависимого транспорта глюкозы [M.Рurnell,
J.Brunzell, 1997]. В работе E.Widen (1992) выявлена прямая
корреляция между уровнем глюкозы и ТГ. По
нашим данным, уровень ОХС и ТГ прямо
коррелировал с уровнем глюкозы плазмы
натощак, а концентрации ТГ и ХС ЛПНП также
достоверно коррелировали с определяемым
натощак и постпрандиальным уровнем
инсулина.
К назначению
гиполипидемической терапии пациентам с МС
необходимо подходить индивидуально, с
учетом не только уровней ХС и ТГ, но и
наличия или отсутствия ИБС или других
основных ее факторов риска. По мнению
Американской диабетической ассоциации, у
пациентов с ИР предпочтительнее
использовать все возможности для первичной
профилактики атеросклероза, так как,
базируясь только на принципах вторичной
профилактики, когда уже существует ИБС,
невозможно добиться большого успеха в
увеличении выживаемости таких больных [S.Appel
и соавт., 1995; J.Best и соавт., 1996]. Согласно
мнению экспертной комиссии National Cholesterol
Education Program [NCEP, 2001], больным с МС в связи с
высоким риском возникновения ИБС
необходимо такое же снижение уровня ХС ЛПНП,
как и больным с установленным диагнозом ИБС
[C.Rackley, 1996].
Назначение
гиполипидемической терапии показано при
неэффективности диетических мероприятий и
уровне ХС ЛПНП >3,35 ммоль/л [C.Gardner и соавт.,
1996]. Целью терапии является достижение
уровня ХС ЛПНП <2,6 ммоль/л и ХС ЛПВП >1,15
ммоль/л. Поскольку уровень ТГ является
независимым фактором риска ИБС,
рекомендуется назаначать
гиполипидемическую терапию у больных с МС
при уровне ТГ >2,3 ммоль/л, а у лиц с наличием
подтвержденного атеросклероза
гиполипидемическую терапию рекомендуется
начинать при уровне ТГ >1,7 ммоль/л [A.Fontbonne и
соавт., 1989; M.Austin и соавт., 1998].
Рис. 10. Динамика показателей липидного обмена на фоне терапии аторвастатином.
Рис. 11. Результаты ГТТ до и через 6 мес терапии аторвастатином.
Рис. 12. Динамика инсулина, С-пептида на фоне 24-недельной терапии аторвастатином.
Рис. 13. Динамика индекса чувствительности тканей к инсулину (S
i) на фоне 24-недельной терапии аторвастатином.
Результаты
крупного международного многоцентрового
исследования Heart Protection Stady (HPS)
продемонстрировали эффективность
гиполипидемической терапии в качестве
первичной профилактики у пациентов с
дислипидемией [R.Collins, S.Yusuf, 2001]. Достоверно
снизилось число случаев сердечно-сосудистых
событий: ОИМ, инсультов, операций
реваскуляризации сердца. Особенно выражено
было это снижение в группе больных с
наличием ИР [H.Bucher и соавт., 1999].
Существует 5
основных групп гиполипидемических
препаратов: статины – ингибиторы
гидроксиметил-глютарил-коэнзим А (ГМГ-КоА)-редуктазы,
фибраты – производные фиброевой кислоты,
секвестранты желчных кислот, пробукол,
никотиновая кислота и ее производные.
Результаты
исследований SENDCAP [R.Elkeles и соавт., 1998] и VA-HIT [B.Howard,
1987] показали, что применение фибратов
привело к значительному снижению риска
инфарктов, инсультов и смерти, связанной с
ИБС. Способность фибратов снижать уровень
ТГ, повышать уровень ХС ЛПВП, повышать
активность липопротеидлипазы и усиливать
действие гипогликемических препаратов
делает их ценными в лечении дислипидемии
при МС. Однако фибраты в меньшей степени,
чем статины, снижают уровень ХС ЛПНП.
Подобное влияние фибратов на липиды
обнаруживается не только у больных с
нормальной толерантностью к глюкозе, но и у
больных с ИР [H.Rubin и соавт., 1999]. Имеются
данные о различном влиянии фибратов на
показатели липидного спектра у больных с ИР
и изолированной гиперхолестеринемией в
сравнении с пациентами, имеющими смешанную
гиперлипопротеидемию. По мнению М.Tikkanen и
соавт. (1998), фибраты снижают уровень ТГ и
повышают содержание ХС ЛПВП при обеих
формах гиперлипопротеидемии, однако
вызывают умеренное снижение уровня ХС ЛПНП
при изолированной гиперхолестеринемии и не
оказывают влияния при смешанной
гиперлипопротеидемии. Эти результаты дают
основание рекомендовать фибраты больным ИР
с наличием гипертриглицеридемии и
нормальным содержанием ХС ЛПНП, а при
смешанной и изолированной
гиперхолестеринемии – статины.
Никотиновая
кислота оказывает сходное с фибратами
действие на показатели липидного обмена, но
ее длительное применение не может быть
рекомендовано больным с ИР в связи с
возможностью этого препарата снижать
толерантность к глюкозе, повышать уровень
мочевой кислоты и усугублять ИР. Тем не
менее в некоторых случаях при
неэффективности других комбинаций
допускается использование никотиновой
кислоты в дозе не более 2 г/сут при частом
контроле уровня глюкозы в крови.
Секвестранты
желчных кислот не применяются в качестве
препаратов первого выбора при лечении
дислипидемии у больных с МС, так как могут
вызывать нежелательное повышение ТГ у
таких пациентов.
Пробукол хотя и
обладает выраженным антиоксидантным
действием, не может быть рекомендован к
употреблению для данной категории больных,
так как снижает уровень ХС ЛПВП.
В настоящее время
гиполипидемическими препаратами выбора в
первичной и вторичной профилактике
сердечно-сосудистых заболеваний больных с
МС являются статины. Их широкое применение
при лечении дислипидемии у этих больных
оправдано тем, что они обладают наиболее
выраженным и мощным
гипохолестеринемическим действием, имеют
наименьшее число побочных эффектов и лучше
переносятся больными. Они не влияют на
показатели углеводного обмена и не
взаимодействуют с гипогликемическими
препаратами. Статины уменьшают
заболеваемость и смертность, связанную с
ИБС, и общую смертность, как
продемонстрировано результатами крупного
многоцентрового исследования 4S (Scandinavian
Simvastatin Survival Study, 1997). Статины положительно
зарекомендовали себя в качестве препаратов,
позволяющих снизить риск осложнений от ИБС
и смертность у пациентов с НТГ.
Гипохолестеринемическое
действие статинов основано на их
способности конкурентно ингибировать
активность ГМГ-КоА-редуктазы [E.Stein и соавт.,
1998]. Превращение ГМГ-КоА в мевалоновую
кислоту является ключевым этапом синтеза
эндогенного ХС. Подавление синтеза ХС
ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы
способствует снижению количества
внутриклеточного ХС. Это приводит к
повышению количества высокоспецифических
рецепторов к ЛПНП, которые осуществляют
захват ЛПНП из крови. Снижение уровня ХС
может быть обусловлено также свойством
ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы подавлять
синтез в печени ЛПОНП, являющихся
предшественниками ЛПНП, что приводит к
снижению образования последних.
При сопоставлении
гиполипидемической эффективности статинов
показано, что аторвастатин в начальной дозе
10 мг/сут вызывает более выраженное снижение
уровня общего ХС, ХС ЛПНП, апоВ и ТГ, чем
ловастатин, правастатин,симвастатин и
флювастатин в обычных для них стартовых
дозах [D.Black и соавт., 1998]. В другом
исследовании при сравнении эффективности
симвастатина и аторвастатина у больных с ИР
получены аналогичные данные [A.Broun, 1998].
Аторвастатин
обладает двумя важными преимуществами по
сравнению с другими статинами, что делает
его препаратом выбора при диабетической
дислипидемии [K.Conde, M.Vergara-Jinenez, 1996]. Он в
большей степени снижает повышенный уровень
ХС ЛПНП [A.Gmerek и соавт., 1996]. В отличие от
других статинов он вызывает значительно
большее снижение уровня ТГ, что сравнимо с
эффектом фибратов и никотиновой кислоты.
Существует два объяснения этого феномена.
ХС необходим для синтеза частиц ЛПОНП,
поэтому ингибирование синтеза ХС может
нарушать их синтез и секрецию, приводя к
снижению уровня ТГ, так как ЛПОНП являются
транспортной формой для ТГ [G.Steiner, 1981;
U.Steinbrecher и соавт., 1983]. Согласно другой
гипотезе снижение уровня ХС в гепатоцитах
ведет к повышению экспрессии рецепторов к
ЛПНП, что вызывает снижение уровня ТГ путем
повышенного захвата частиц ЛПНП и ЛПОНП.
Кроме того, известно, что ЛПОНП, содержащие
апо В и апо Е, имеют большее сродство к
рецепторам для ЛПНП, чем ЛПНП, которые
содержат лишь апо В [T.Heinonen и соавт., 1996].
Причем чем
эффективней статин снижает уровень ХС ЛПНП,
тем эффективней он снижает и уровень ТГ.
Авторы объясняют это стабильностью
отношения ТГ/ХС ЛПНП. В дозе 5 мг/сут
аторвастатин снижает уровень ТГ на 26%, в
дозе 20 мг/сут – на 32%, в дозе 80 мг/сут – на 46% [D.Hilleman,
A.Seyedroubari, 1998]. Следовательно, аторвастатин
может применяться при лечении не только
изолированной гиперхолестеринемии, но и
комбинированной гиперлипопротеидемии. По
данным разных авторов, терапия
аторвастатином в дозе 10 мг приводила к
снижению уровня ОХС на 23–26%, ТГ на 11–45%, ХС
ЛПНП на 30–40%, апо В на 17–30%, а уровень ХС ЛПВП
достоверно не менялся [A.Gmerek и соавт., 1996; A.Broun,
1998; A.Olsson, 1998]. В литературе имеется крайне
мало сведений о применении аторвастатина у
больных с ИР. По данным J.Best и соавт. (1996)
терапия аторвастатином в дозе
10 мг у пациентов с
ИР сопровождалась достоверным снижением
уровня ОХС на 32% и ХС ЛПНП на 41%. А.С.Нечаев и
соавт. (1999) при лечении больных СД типа 2
выявили через 12 нед терапии снижение уровня
общего ХС на 22%, ХС ЛПНП на 30% и ТГ на 23%.
Применение
аторвастатина у больных с ИР в дозе 10 мг/сут
вызывает достоверное снижение уровня ХС на
47%, ХС ЛПНП на 34%, ХС ЛПОНП на 35% и ТГ на 30%, а
уровень ХС ЛПВП повышается в среднем на 12% [A.Lea
и соавт., 1997].
Данных литературы
о влиянии статинов на показатели
углеводного обмена встречается также мало.
По данным Н.Т.Старковой и соавт. (2003), лечение
дислипидемии правастатином у больных СД
типа 2 приводило к компенсации нарушений
углеводного обмена. Уровень глюкозы
натощак снижался на 23% и инсулина – на 52%. В
исследованиях А.С.Нечаева и соавт. (1999) было
показано, что терапия статинами оказывала
нейтральное влияние на углеводный обмен.
Аторвастатин, как
и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы,
отличается хорошей переносимостью при
длительном применении. Безопасность
применения аторвастатина была
проанализирована по результатам 21
завершившегося и 23 продолжавшихся
исследований в США, в которых аторвастатин
применяли в дозах 10–80 мг в течение 1–24 мес [D.Black
и соавт., 1998]. Препарат приходилось отменять
из-за побочных эффектов менее чем у 2%
больных. Наиболее часто встречаемыми из них
были запор, метеоризм, боли в животе,
диспепсия. Повышение активности
трансаминаз отмечено лишь в 0,7% случаев в
первые 16 нед терапии.
Аторвастатин
является на сегодняшний день одним из самых
эффективных гиполипидемических препаратов
из группы статинов и может считаться
средством выбора для лечения дислипидемий
при МС и СД.
В то же время в
существующей литературе практически нет
работ, посвященных изучению влияния
терапии статинами на показатели,
характеризующие чувствительность тканей к
инсулину. В связи с чем в Отделе системных
гипертензий НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова
РК НПК Минздрава РФ было проведено
исследование, основной целью которого
являлась оценка влияния терапии
аторвастатином у пациентов с МС на
чувствительность тканей к инсулину методом
внутривенного инсулин-модифицированного
теста толерантности к глюкозе, с
последующим анализом при применении
компьютерной программы MINMOD, предложенной
Bergman и соавт. (1986). В цели нашего исследования
также входило изучение влияния терапии
аторвастатином на показатели углеводного
обмена, липид-транспортной системы и
суточный профиль АД.
В исследовании
участвовали 17 человек (9 мужчин и 8 женщин),
длительность АГ составляла 4,1±2,2 года. У
всех пациентов было ожирение по
абдоминальному типу разной степени
выраженности. Средняя масса тела
составляла 99,2±3,0 кг, ИМТ – 34,5±1,3 кг/м2 и ОТ/ОБ
1,0±0,01. У 12 пациентов выявлено нарушение
толерантности к углеводам, у остальных – СД
типа 2.
Все пациенты
принимали аторвастатин в дозе 10 мг в сутки в
течение 24 нед, больным были рекомендованы
немедикаментозные мероприятия по лечению
ожирения, включающие умеренно
гипокалорийную диету и повышение
физической активности.
До начала
исследования и через 12 и 24 нед определяли
уровень глюкозы, иммунореактивного
инсулина (ИРИ) и С-пептида натощак и через 2 ч
после нагрузки глюкозой, ОХС, ХС ЛПВП, ХС
ЛПНП, ТГ. Также до начала и через 24 нед
проводили СМАД и ВВГТТ. Все пациенты в
качестве гипотензивной терапии принимали
различные ингибиторы АПФ в
среднетерапевтических дозировках, и на
протяжении всего исследования дозы
антигипертензивных препаратов не менялись.
Как и следовало
ожидать, исходно нарушенные показатели
липид-транспортной системы, кроме ХС ЛПВП,
достоверно улучшились после назначения
аторвастатина. Уровень ОХС уже через 12 нед
терапии аторвастатином достоверно
снизился с 6,5± 0,1 до 4,7±0,2 ммоль/л (р<0,001) и
через 24 нед – до 4,7±0,3 ммоль/л (р<0,0001);
концентрация ХС ЛПНП снизилась с 4,43±0,21 до
2,58±0,2 ммоль/л через 12 нед (р<0,001), через 24 нед
она составила 2,8±0,3 ммоль/л (р<0,001). Уровень
ТГ снизился с 2,2±0,2 до 1,7±0,2 ммоль/л через 24
нед от начала применения препарата; р<0,05 (рис.
10).
При
индивидуальном анализе были выявлены
нормализация уровня ТГ у 12 (75%) пациентов, ХС
ЛПВП – у 10 (62%) и ХС ЛПНП – у 11 (69%) после 24-недельного
лечения аторвастатином.
На фоне терапии
аторвастатином через 24 нед отмечено
достоверное снижение уровня глюкозы
натощак с 7,0±0,2 до 6,2±0,2 ммоль/л (р<0,05).
Постпрандиальный уровень глюкозы также
снизился, но недостоверно с 11,1±1 до 10,8±1,2
ммоль/л (рис. 11). Концентрация ИРИ натощак
снизилась с 17,2±3,3 до 11,5±1,9 мкМЕ/мл (р<0,05), С-пептида
с 3,6±0,4 до 1,2±0,1 нг/мл (р<0,001).
Постпрандиальные уровни ИРИ и С-пептида
также снизились достоверно: с 65,4±12,3 до 37,6±11,2
мкМЕ/мл (р<0,05) и с 9,7±2,9 до 7,1±1,3 нг/мл (р<0,05)
соответственно. Таким образом, исходно
повышенные уровни ИРИ и С-пептида у
пациентов с МС уменьшились на фоне терапии
аторвастатином натощак на 33 и 66% и после
нагрузки глюкозой на 42 и 26% соответственно (рис.
12).
Гликемический
индекс на фоне 24 нед постоянного приема
аторвастатина повысился незначимо с 0,49 до
0,53, в то время как индекс
инсулинорезистентности Si
увеличился достоверно – c 0,3ґ10-4
до 7,3ґ10-4 min-1
(мкЕд/мл)-1 (р<0,01),
что указывает на улучшение
чувствительности тканей к инсулину (рис. 13).
Следует отметить, что у 14 (88%) человек
исходно выявлена ИР по показателю Si,
у 7 (44%) пациентов на фоне терапии
аторвастатином отмечена его нормализация.
На фоне лечения уровень ИРИ натощак
нормализовался у 13 (81%) человек, а С-пептида
– у 10 (63%) человек.
Переносимость
лечения была хорошей, ни у одного пациента
не отмечалось нежелательных явлений, а
также подъема печеночных ферментов, общего
билирубина и креатинина.
При оценке
показателей СМАД не было выявлено их
достоверной динамики на фоне терапии
аторвастатином.
Таким образом,
согласно результатам нашего исследования
терапия аторвастатином на протяжении 24 нед
привела к достоверному снижению ОХС на 28% и
ХС ЛПНП на 37%. Целевого уровня ХС ЛПНП (ниже
2,6 ммоль/л) удалось достичь у 69% пациентов.
Полученные нами данные вполне согласуются
с данными исследования CURVES, в котором этот
процент был равен 64 [P.Jones и соавт., 1998]. Как
показали результаты нашего исследования,
терапия аторвастатином оказала
благоприятное влияние и на показатели
углеводного обмена. Через 24 нед лечения
отмечено достоверное снижение уровня
глюкозы натощак на 11,5%, инсулина на 33% и С-пептида
на 67%.
Наиболее значимый
результат данного исследования –
повышение индекса Si
– показателя, характеризующего
чувствительность тканей к инсулину, – на
фоне терапии аторвастатином у пациентов с
МС. При этом у 7 (44%) больных была отмечена его
нормализация. Возможно, это обусловлено тем,
что применение аторвастатина снижает
уровень СЖК, которые играют важную роль в
развитии и прогрессировании ИР у больных с
МС. Как видно, результаты этого
исследования еще раз подтверждают тесную
патогенетическую взаимосвязь ИР с
нарушением липидного обмена при МС.
Таким образом,
данные исследований, проведенных другими
авторами, и собственный опыт позволяют
сделать вывод, что аторвастатин может
являться препаратом выбора для лечения
дислипидемии у больных СД типа 2 и пациентов
с МС, особенно при наличии у них ИР.
|
|
|
|
| © Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster |