начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

 

---

Том 02/N 2/2006

ПРОБЛЕМНЫЕ ВОПРОСЫ ТЕРАПИИ

---

Заболевания сердечно-сосудистой системы и нестероидные противовоспалительные препараты

---

Ю.В.Муравьев

ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва

---

Одним из самых распространенных, прогрессирующих и прогностически неблагоприятных заболеваний сердечно-сосудистой системы является хроническая сердечная недостаточность (ХСН), распространенность которой среди населения России составляет, по одним данным, 5,5% [1], по другим – 2,3% для ХСН III–IV функционального класса и 9,4% для I–II класса, значительно превышая аналогичные зарубежные показатели [2]. Согласно результатам Фремингемского исследования средняя 5-летняя смертность больных ХСН составляет 65% для мужчин и 47% для женщин. Причина 30–40% всех случаев ХСН – диастолическая дисфункция левого желудочка (ЛЖ) [3], т.е. невозможность ЛЖ принимать кровь под низким давлением и наполняться без компенсаторного повышения давления в левом предсердии. При этом наполнение желудочка замедлено, отсрочено либо происходит неполностью и развиваются признаки легочного или системного застоя. Основа диастолической дисфункции – нарушение (замедление) активной релаксации камер сердца, увеличение жесткости желудочков и предсердий, изменение предсердно-желудочкового градиента давления в течение диастолы. Имеется четкая корреляция между диастолическими свойствами сердца и максимальным потреблением кислорода в покое и при нагрузке, доказано значение ишемии как основного фактора, лимитирующего расслабление миокарда и влияющего на его жесткость. Результаты исследований подтверждают, что именно диастолические свойства определяют функциональный резерв сердца и толерантность к нагрузкам больных ишемической болезнью сердца (ИБС) и артериальной гипертонией (АГ). ИБС и АГ, распространенность которых увеличивается с возрастом, – крупнейшие проблемы здравоохранения, поскольку являются основными причинами смертности.
   Считается, что "барометром" важности проблемы является ее экономическая сторона. Расчеты показывают, что экономический ущерб (недопроизведенный национальный доход), обусловленный временной утратой трудоспособности только от заболеваемости АГ, ИБС и цереброваскулярными болезнями, в 1994 г. составил 4,7 трлн руб.., потенциальные потери от инвалидности – 0,8 трлн руб., от преждевременной смертности – 1,2 трлн руб. [4]. На лечение ХСН в России в год тратится от 55 до 295 млрд руб., а в США более 10 млрд дол. Прогнозируется, что число больных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, так же как костно-мышечной, будет возрастать по мере того, как люди старше 65 лет будут становиться все более значительной частью населения. Согласно только официальной статистике общая заболеваемость болезнями костно-мышечной системы за 10 лет (1988–1997 г.) выросла в России с 7,7 млн до 11,2 млн (т.е. более чем на 40%), а реальная распространенность этих заболеваний значительно выше. Популяционные данные, касавшиеся лиц 18 лет и старше, однозначно свидетельствуют о том, что более 40% взрослого городского и сельского населения испытывали на протяжении жизни суставные жалобы.
   Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются одними из самых распространенных лекарств, применяемыми практически при всех заболеваниях, сопровождающихся болью, главным образом в суставах. При этом пожилые люди страдают от болей в суставах значительно чаще, что позволяет говорить о чрезвычайной популярности применения НПВП. Некоторые больные, в частности, страдающие ревматоидным артритом (РА) и другими болезнями костно-мышечной системы и соединительной ткани, для уменьшения болевого синдрома вынуждены длительно принимать НПВП, иногда годами. Естественно, что изучение их влияния на сердечно-сосудистую систему представляет большой интерес, поскольку сердечно-сосудистые заболевания являются в настоящее время основной причиной смерти населения.
   Проведенное нами еще в начале последней декады прошлого века исследование показало, что НПВП в средних терапевтических дозах оказывают при РА отрицательное влияние на функциональное состояние миокарда, клинически не проявляющееся. Даже однократный прием НПВП вызывал снижение скорости раннего диастолического наполнения (т.е. диастолическую дисфункцию) ЛЖ, применение НПВП в течение 1 мес приводило к снижению показателей раннего диастолического наполнения ЛЖ почти у 90% больных. Однако установленному в клинических условиях факту, что НПВП обладают дозозависмым, нарастающим по мере длительности их приема, отрицательным влиянием на функциональное состояние сердца, обратимым на ранних этапах лечения, не придали должного внимания, да и механизм был не совсем понятен.
   В настоящее время не вызывает сомнений прямая связь между основными провоспалительными цитокинами, в частности фактором некроза опухоли – ФНОa, и синдромом сердечной недостаточности. Уровень ФНОa при тяжелой сердечной недостаточности был на порядок выше, чем у здоровых лиц [5]. Кардиомиоциты в норме не продуцируют ФНОa, но в эксперименте было показано, что количество образующегося цитокина находится в прямой зависимости от степени напряжения стенки миокарда и тем больше, чем выше уровень конечно-диастолического давления в ЛЖ. Таким образом, можно предположить, что НПВП, вызывая диастолическую дисфункцию ЛЖ, могут способствовать продуцированию ФНОa кардиомиоцитами, а в конечном итоге – развитию ХСН. Считается, что еще одной причиной повышения провоспалительных цитокинов при ХСН являются бактериальные эндотоксины, проникновение которых в организм осуществляется через стенку кишечника. Проведенные нами в физиологических условиях исследования показали, что НПВП более чем на порядок повышают проницаемость кишечника у больных ревматическими заболеваниями. Бактерии и/или их токсины (согласно одной из гипотез проникающие в кровоток в результате повышенной проницаемости кишечника) взаимодействуют с CD14-рецептором иммунокомпетентных клеток, запуская синтез ФНОa [6]. По-видимому, этим механизмом можно объяснить обнаруженное сотрудниками Ставропольской государственной медицинской академии значимое повышение продукции провоспалительных цитокинов (в том числе и ФНОa) у больных, получавших НПВП [5]. Кишечное происхождение эндотоксина подтверждается тем, что его концентрация в печеночных венах достоверно выше, чем в ЛЖ или легочных венах, при этом его концентрация в плазме крови тем выше, чем выше проницаемость кишечной стенки.
   Ранее в ряде экспериментальных работ было показано, что НПВП уменьшают объемную скорость коронарного кровотока, повышают сосудистое сопротивление и увеличивают потребность миокарда в кислороде. Применение НПВП у больных ИБС также вызывало снижение коронарного кровотока, повышало коронарное сосудистое сопротивление, потребность миокарда в кислороде и артериальное давление (АД). Много работ было посвящено выяснению причин ослабления лечебного действия первого ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) каптоприла при одновременном применении НПВП. Оказалось, что вызываемое НПВП снижение уровня простациклина приводит к возникновению реноваскулярной вазоконстрикции и ухудшению почечного кровотока, с последующим развитием АГ. Согласно работам сотрудников НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова прирост минутного объема, по данным зондирования сердца, составлял 18,3% при назначении каптоприла и снижался в 2 раза после предварительного назначения НПВП. Снижение давления в легочной артерии составляло 19% на фоне каптоприла и уменьшалось до 5% после предварительного назначения НПВП, т.е. связь эффектов ингибиторов АПФ с активацией синтеза простациклина совершенно очевидна. Ингибиторы АПФ и сегодня считаются “золотым стандартом” в лечении сердечно-сосудистых заболеваний, однако одновременного их назначения с НПВП следует избегать [7].
   У больных старше 50 лет систолическое АД (САД) как фактор сердечно-сосудистого риска имеет не меньшее значение, чем диастолическое (ДАД). Более того, шанс возникновения АГ у нормотензивных людей в возрасте старше 55 лет на протяжении дальнейшей их жизни равен как минимум 90%. В последующем было установлено, что уменьшение САД на 5 мм рт. ст. уменьшает смертность от сердечно-сосудистой патологии на 7%. Убедительно показано, что по мере повышения АД увеличивается риск сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Причем большинство сердечно-сосудистых осложнений регистрируются у лиц с повышением АД на 5–10 мм рт. ст., что может происходить под влиянием терапии НПВП. В то же время снижение АД на 5–10 мм рт. ст. приводит к уменьшению риска инсульта на 38%, ИБС на 16%. Согласно данным литературы распространенность АГ среди лиц старше 65 лет составляет не менее 50%. Специально проведенный нами анализ частоты АГ в разных возрастных группах больных с заболеваниями суставов, вынужденных постоянно принимать НПВП, показал, что среди больных РА старше 60 лет распространенность АГ составляет 86%, а среди больных остеоартрозом такого же возраста – 79%.
   Происходящие демографические сдвиги в сторону накопления в обществе людей пожилого и старческого возраста оказывают влияние также и на поиск новых лекарственных препаратов, более эффективных и безопасных. Относительно НПВП эта тенденция стала особенно заметной в последнюю треть ХХ века, когда были созданы основные препараты этой группы. Во многом благодаря этому НПВП становятся одними из самых распространенных препаратов, применяемых больными. Нарастающий интерес к НПВП объясняется также уточнением механизмов их лечебного (анальгетическое и противовоспалительное) и неблагоприятного (нежелательное) действия. Появилась надежда, что наконец-то будет создан препарат, обладающий исключительно лечебным действием, подавляя провоспалительный эффект изофермента циклооксигеназы – ЦОГ-2, и не оказывая влияния на другой изофермент – ЦОГ-1 (регулирующий продукцию простагландинов, обеспечивающих защиту клеток слизистой оболочки желудка, обладающих антиагрегантной, сосудорасширяющей и цитопротективной активностью).
   Селективные ингибиторы ЦОГ-2, называемые также коксибами, разрабатывались как препараты, сохраняющие лечебное действие неселективных ингибиторов ЦОГ (традиционные или неселективные НПВП), но лишенные желудочно-кишечных неблагоприятных реакций. Кроме того, изучение селективных ингибиторов ЦОГ-2 выявило новые потенциальные возможности их применения: профилактика рецидивов некоторых опухолей, предупреждение болезни Альцгеймера, что способствовало проведению крупных рандомизированных испытаний по оценке профилактической эффективности коксибов в развитии:
   • полипов толстого кишечника (Adenomatous Poliposis Prevention on Vioxx);
   • аденом предстательной железы (Adenoma Prevention with Celecoxib);
   • болезни Альцгеймера (the Alzheimer’s Disease Antiinflammatory Prevention Trial).
   Это дало возможность обнаружить, что как селективные ингибиторы ЦОГ-2, так и традиционные НПВП могут повышать частоту возникновения инфарктов миокарда и других сердечно-сосудистых заболеваний. Весьма важным было установление факта, что у кардиологически здоровых людей вредное действие применяемых препаратов становилось очевидным после постоянного длительного лечения (более 1,5 лет). Результаты этих исследований побудили регулирующие органы потребовать изменения маркировки как селективных, так и неселективных ингибиторов ЦОГ, включая отпускаемые без рецептов, пока не будет доказательств противоположного. Все эти препараты следует считать способствующими повышать риск угрожающих жизни сердечно-сосудистых событий, по крайней мере при длительном их применении. Специально проведенное зарубежными исследователями ретроспективное когортное исследование, охватившее более 140 тыс. пожилых больных (в возрасте 66 лет и старше), показало, что риск госпитализации из-за развития у них сердечной недостаточности нарастает при применении как неселективных, так и селективных НПВП.
   Сотрудники лаборатории по изучению безопасности антиревматических препаратов Института ревматологии РАМН, применив метод суточного мониторирования АД, еще несколько лет назад показали, что у больных АГ отмечается достоверное повышение показателей АД в период применения НПВП, чаще на фоне приема традиционных, нежели селективных. При этом оказалось, что неселективные НПВП повышают САД у 84%, а ДАД у 38% больных АГ; в то время как селективные НПВП повышали эти показатели – у 42 и 33% больных соответственно. Среди больных без признаков АГ неселективные НПВП повышали САД у 22%, а ДАД – у 17%; селективные НПВП – у 21 и 16% больных соответственно. Гипотензивное действие ингибиторов АПФ достоверно снижалось под влиянием неселективных НПВП и мало менялось при назначении селективных НПВП. НПВП независимо от их селективности практически не влияли на гипотензивное действие блокаторов кальциевых каналов. Было также установлено, что НПВП чаще повышают АД у пожилых больных, страдающих АГ, что позволяет отнести этих больных в группу высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений.
   Опасения относительно риска сердечно-сосудистых осложнений под влиянием применения селективных НПВП были опубликованы еще в 1999 г. Объяснялись они отсутствием антиагрегантного действия у селективных НПВП, поскольку вызываемая ими ингибиция ЦОГ-2 селективно угнетает синтез простациклина (предотвращающего трмбоз) и позволяет в полной мере реализоваться прокоагулянтному действию тромбоксана тромбоцитов с равитием тромбоза. Неселективные (традиционные) НПВП, одновременно подавляя оба изофермента ЦОГ (ЦОГ-1 и ЦОГ-2), поддерживают баланс простациклин/тромбоксан и, следовательно, лишены подобных неблагоприятных реакций. Конечно, эта гипотеза нуждалась в дальнейшем подтверждении на большом числе людей с тщательным анализом сердечно-сосудистых параметров, но соответствующие испытания не были проведены. Более того, начался бурный рост объема продаж селективных НПВП (коксибы), причиной которого, по-видимому, была широкая реклама результатов исследований:
   • CLASS (Celecocsib long-term arthritis safety study) – издательством продано более 30 000 репринтов с результатами исследования;
   • VIGOR (Vioxx gastrointestinal outcome research), проводившееся в 301 центре 22 стран мира.
   Было показано, что селективные НПВП вызывали развитие желудочно-кишечных осложнений значительно реже, нежели традиционные НПВП. Тем не менее быстрое внедрение селективных НПВП в клиническую практику было встречено не только с энтузиазмом, но и с осторожностью, основанием которой явились дискуссии о возможной связи их применения с развитием острого инфаркта миокарда, почечными неблагоприятными эффектами (как и при лечении неселективными НПВП). Дальнейшее продвижение одного из НПВП, селективно ингибирующего ЦОГ-2, привело к развитию инсульта и/или инфаркта у 20 000–160 000 больных, что показало "несовершенство" систем, контролирующих безопасность лекарственных препаратов, которое привело к самому большому их провалу, превысившему последствия самого известного случая неблагоприятного действия лекарственного препарата – "талидомидовой катастрофы", следствием которой было рождение от 5000 до 10 000 детей с пороками развития.
   Все это привело к тому, что только в Канаде трижды собирались согласительные конференции для принятия решений о правильном выписывании НПВП. На последней, состоявшейся в этом году, были выработаны рекомендации, согласно которым:
   • больные, получающие гипотензивные препараты, должны регулярно измерять АД после начала терапии НПВП, независимо от их селективности;
   • в случае применения лекарственных препаратов, повышающих АД, дозы НПВП независимо от их селективности и/или гипотензивных препаратов должны быть изменены.
   Обусловлено это тем, что НПВП, как неселективные, так и селективные, являются антагонистами гипотензивного действия препаратов, блокирующих ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, в частности ингибиторов АПФ, в меньшей степени b-блокаторов. На гипотензивное действие блокаторов кальциевых каналов (действующих на периферические артериолы) как неселективные, так и селективные НПВП мало влияют. Метаанализ, рандомизированные контролируемые исследования и исследования случай–контроль показали, что НПВП, независимо от селективности, могут повышать АД как при исходно нормальных, так и при повышенных показателях АД. Более выражено влияние на САД (в среднем 3–7 мм рт. ст.), чем на ДАД (в среднем 1–3 мм рт. ст.). Причем повышение АД согласно рандомизированным контролируемым исследованиям наблюдается у 7–16% больных, принимающих селективные НПВП. Исследование АД следует проводить регулярно, поскольку больные старше 55 лет, составляющие большую пропорцию среди наблюдаемых ревматологами, имеют 90% риск развития АГ. Для достижения желаемого лечебного действия необходимо применять минимально возможные дозы как неселективных, так и селективных НПВП, что позволит избежать их дестабилизирующего влияния на АД.
   Заключение Третьей канадской согласительной конференции:
   • Текущие данные позволяют говорить о том, что повышенный сердечно-сосудистый риск – эффект, свойственный всему классу селективных НПВП.
   • Давая развернутую информацию о сердечно-сосудистой патологии, врачам и больным следует взвешивать пользу и вред применения как неселективных, так и селективных НПВП.
   • Необходима стандартная оценка риска сердечно-сосудистых заболеваний перед назначением НПВП.
   Европейское управление по контролю лекарственных препаратов (EMEA) сформулировало методические указания по выписыванию коксибов (НПВП – селективных ингибиторов ЦОГ-2):
   • Ингибиторы ЦОГ-2 противопоказаны всем больным ИБС или инсультом.
   • Следует соблюдать осторожность при назначении ингибиторов ЦОГ-2 больным с такими факторами риска заболеваний сердца, как гипертензия, гиперлипидемия, диабет, курение, также с заболеваниями периферических артерий.
   В Великобритании Комитет по безопасности лекарственных препаратов (CSM) аналогичные рекомендации отправил всем практикующим врачам. Управление по регулированию производства лекарственных препаратов (MHRA) внесло дополнительное указание о том, что "больные ИБС и цереброваскулярными заболеваниями, получающие лечение любым ингибитором ЦОГ-2, должны быть переведены на лечение неселективными НПВП так быстро, как это возможно". Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами (FDA) в США распространило аналогичные рекомендации. Альтернативные препараты включают традиционные НПВП, парацетамол и опиоиды. Специально проведенное зарубежными исследователями ретроспективное когортное исследование, охватившее более 140 000 пожилых больных (в возрасте 66 лет и старше) показало, что риск госпитализации из-за развития у них сердечной недостаточности нарастает при применении как неселективных, так и селективных НПВП. Не следует забывать и о результатах недавно проведенного исследования по сравнительному изучению риска развития инфаркта миокарда у больных, получавших НПВП в период с 2000 по 2004 г. За 4-летний период было зарегистрировано 9218 больных с острым инфарктом миокарда, контрольную группу составили 86 349 человек, сопоставимые по полу и возрасту. Оказалось, что риск развития инфаркта миокарда повышен у больных, получающих как селективные, так и неселективные НПВП, что позволяет говорить о необходимости специального изучения сердечно-сосудистой безопасности всех НПВП.
   В то же время здоровье россиян продолжает ухудшаться, что приводит к ежегодному сокращению численности населения примерно на 750 тыс. человек. Если в 1990 г. уровень смертности в России был в 1,4–1,7 раза выше, чем в Великобритании, Германии, Голландии и Франции, то в 2003 г. этот показатель вырос уже в 2,3–2,6 раза. Согласно прогнозу счетной палаты, который совпадает с цифрами, представленными ВОЗ, в ближайшие 10 лет уровень смертности будет расти не меньшими темпами, чем в предыдущие годы. Объясняется это главным образом заболеваниями сердечно-сосудистой системы, рост которых в определенной степени может быть обусловлен и применением НПВП.   

/media/bss/06_02/52.shtml :: Sunday, 17-Sep-2006 22:42:07 MSD

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster