	начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

Том 02/N 2/2006

ПРОБЛЕМНЫЕ ВОПРОСЫ ТЕРАПИИ

Действие ингибиторов фосфодиэстеразы типа 5 на сердечно-сосудистую систему

С.И.Гамидов, В.В.Иремашвили

Урологическая клиника (зав. – член-корр. РАМН, проф. Е.Б.Мазо) ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет Росздрава, Москва

Значительный интерес прикован в последние годы к семейству фосфодиэстераз (ФДЭ) – ферментов, катализирующих гидролиз циклических нуклеозидов 3’5’-аденозин монофосфата (цАМФ) и 3’5’-гуанозин монофосфата (цГМФ) [1]. Появление селективных ингибиторов ФДЭ типа 5 (ФДЭ-5) стало стимулом для проведения большого количества исследований, позволивших изучить функции и распределение в тканях разных типов ФДЭ, а также клиническое значение фармакологического воздействия на эти ферменты [2].
   Наиболее полно изучены функции разных типов ФДЭ в сердечно-сосудистой системе. Собственно и первый селективный ингибитор ФДЭ-5 силденафил, широко известный под торговым названием "Виагра", изначально изучали как антиангинальный препарат. Существенных антиангинальных эффектов у силденафила выявлено не было, однако мужчины, участвовавшие в исследовании, отметили благоприятное действие препарата на эректильную функцию [3]. Это стало причиной дальнейшего изучения применения силденафила по новым показаниям.
   В настоящее время для клинического применения в лечении эректильной дисфункции (ЭД) одобрены три ингибитора ФДЭ-5 – силденафил (Виагра, "Pfizer"), варденафил (Левитра, "Bayer&GlaxoSmithKline") и тадалафил (Сиалис, "Lilly/ICOS"). Фермент ФДЭ-5 является основной формой ФДЭ в гладкомышечной ткани кавернозных тел полового члена [2]. Угнетение данного фермента блокирует гидролиз цГМФ, что приводит к резкому росту его концентрации. Это в свою очередь ведет к активации цГМФ-зависимой протеинкиназы с последующим фосфорилированием ионных каналов, следствием чего является снижение концентрации кальция в гладкомышечных клетках и их расслабление [4]. Следует отметить, что ингибиторы ФДЭ-5 не вызывают эрекцию, а лишь облегчают ее развитие в результате действия эндогенного оксида азота (NO), который выделяется из нервных окончаний и эндотелиальных клеток, стимулируя синтез цГМФ ферментом гуанилатциклазы. Расслабление гладкомышечных клеток приводит к расширению артерий и синусов кавернозных тел, что обеспечивает достижение необходимого для эрекции притока артериальной крови [5].
   Ингибиторы ФДЭ-5 являются высокоэффективными и безопасными пероральными препаратами для лечения ЭД и рекомендуются в качестве средств "первой линии" [6]. Число больных, принимающих эти препараты, растет параллельно с ростом распространенности ЭД, а по прогнозам специалистов число больных ЭД во всем мире к 2025 г. достигнет 322 млн [7]. Следует отметить, что, несмотря на в целом хорошую переносимость, прием ингибиторов ФДЭ-5 может сопровождаться развитием побочных эффектов, большинство которых связано с угнетением ФДЭ-5 в разных отделах сердечно-сосудистой системы [8]. Многие больные ЭД страдают сердечно-сосудистыми заболеваниями, что неудивительно, так как нарушения эрекции у большинства мужчин имеют артериогенное происхождение, являясь проявлением системного поражения сосудов [9]. Кроме того, сам по себе половой акт повышает нагрузку на сердце и сосуды [10]. Это определяет важность понимания возможных эффектов ингибиторов ФДЭ-5 на сердечно-сосудистую систему.
   С другой стороны, широкое распространение и важность роли ФДЭ-5 в сердечно-сосудистой системе указывают на возможность воздействия на нее с терапевтической целью. В настоящее время известно, что наряду с ФДЭ-1 и 3 ФДЭ-5 является основной формой данного фермента в сердечно-сосудистой системе [11]. Наличие ФДЭ-5 установлено в клетках легочных и коронарных артерий, венозных сосудах, а также в миокардиоцитах [2, 11, 12]. Таким образом, анализ результатов действия ингибиторов ФДЭ-5 на сердечно-сосудистую систему может позволить определить качественно новые показания для применения этих препаратов.

Таблица 1. Селективность ингибиторов ФДЭ-5 [2, 4]

Тип ФДЭ	Основные локализации	IC50, нмоль/л
Тип ФДЭ	Основные локализации	Силденафил	Варденафил	Тадалафил
1	Гладкомышечные клетки сосудов, миокардиоциты, мозг	280–281	70–180	>30000
2	Гладкомышечные клетки сосудов, миокардиоциты, мозг, кавернозные тела	>30000	6200	>100000
3	Гладкомышечные клетки сосудов, миокардиоциты, кавернозные тела, тромбоциты	16200	>1000	>100000
4	Гладкомышечные клетки сосудов, миокардиоциты,	7680	6100	>100000
5	Кавернозные тела, гладкомышечные клетки сосудов, поперечнополосатые мышцы, тромбоциты	3,5	0,14	6,7
6	Сетчатка	34–38	0,6–3,5	1260–1300
7–10	Разные	Ћ2610	>580	>100000
11	Поперечнополосатые мышцы, сердце, гладкомышечные клетки сосудов	2730	162	37

Таблица 2. Основные фармакокинетические характеристики ингибиторов ФДЭ-5 [4, 8]

Параметр	Силденафил, 100 мг (натощак)	Варденафил, 20 мг (натощак)	Тадалафил, 20 мг (натощак)
C_max, нг/мл	450	20,9	378
T_max, ч	0,8	0,7–0,9	2 (0,5–12,0)
t_1/2,ч	3-5	4–5	17,5 (у пожилых – 21,6)
Связь с белками плазмы, %	96	91	94
Биодоступность, %	40	14,5	81

   Для понимания действия ингибиторов ФДЭ-5 на сердечно-сосудистую систему кратко рассмотрим основные известные фармакодинамические и фармакокинетические свойства этих препаратов.
   Важнейшей фармакодинамической характеристикой разных ингибиторов ФДЭ-5 является селективность их действия. Последняя может быть оценена при сравнении концентраций препарата, угнетающих активность разных типов ФДЭ на 50% (IC50).
   Как видно из табл. 1, силденафил и варденафил имеют схожую селективность в отношении ФДЭ-5. При физиологических концентрациях они способны также оказывать слабое угнетающее действие на ФДЭ-6 и 1. Именно действием на ФДЭ-6 объясняют возможность развития нарушений цветоощущения при приеме этих препаратов [13], а действие на ФДЭ-1 может приводить к развитию побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы.
   Тадалафил при физиологических концентрациях также может угнетать ФДЭ-6, кроме того, данный препарат воздействует и на ФДЭ-11. Последнее может сопровождаться действием на сердечно-сосудистую систему, однако изучение этих эффектов тадалафила затруднено тем, что до настоящего времени функции ФДЭ-11 окончательно не ясны [13].
   Большое клиническое значение имеют фармакокинетические особенности ингибиторов ФДЭ-5. Распределение ингибиторов ФДЭ-5 в организме может быть измерено и оценено на основании нескольких параметров, представленных в табл. 2. Все три препарата имеют близкие значения t_max, находящиеся в пределах 0,25–1,5 ч. Важной особенностью фармакокинетики тадалафила является длительный период полувыведения.
   Действие ингибиторов ФДЭ-5 на сердечно-сосудистую систему привлекало внимание исследователей с самого начала изучения этих препаратов. Особую важность исследованиям в данной области придали сообщения о развитии инфарктов миокарда у мужчин, принимавших силденафил [14]. Несмотря на то что дальнейшие исследования не подтвердили повышения риска развития инфаркта миокарда и внезапной коронарной смерти после приема ингибиторов ФДЭ-5 [15–17], действие этих препаратов на сердце продолжает изучаться.
   Вопрос о степени и опасности влияния ингибиторов ФДЭ-5 на миокард остается не решенным. Большинство исследований в этой области проведены с использованием миокарда животных, при этом воздействие силденафила сопровождалось аритмогенным и отрицательным инотропным эффектами [18–22]. В то же время подобные эффекты у людей не установлены. В частности, Piccirillo и соавт., обследовав 10 пациентов с хронической сердечной недостаточностью вследствие дилатационной кардиомиопатии и 10 здоровых добровольцев, не выявили изменений интервала QT после приема силденафила в дозе 50 мг [23]. Авторы заключили, что силденафил в терапевтических концентрациях не оказывает влияния на реполяризацию миокарда. Тадалафил также не изменяет длительность интервала QT [24]. В то же время применение варденафила может сопровождаться небольшим удлинением интервала QT [25], в связи с чем он не рекомендуется пациентам с удлинением данного интервала, а также получающим антиаритмические препараты IA и III классов [25].
   Важные результаты представили Ockaili и соавт. [26], которые показали уменьшение размеров зоны инфаркта миокарда у кролика в результате внутривенного введения силденафила. Авторы обнаружили, что этот эффект устранялся при введении 5-гидроксидеканоата, ингибитора митохондриальных АТФ-чувствительных калиевых каналов, что позволило им связать благоприятные эффекты силденафила с действием на эти каналы [26]. Тем не менее, полученные авторами результаты нуждаются в подтверждении.
   Доминирующей формой ФДЭ в коронарных артериях является ФДЭ-1, обеспечивающая от 73 до 80% всей цГМФ-гидролизующей активности [27]. Это подтверждается данными экспериментальных исследований, не показавших значительного влияния ингибирования ФДЭ-5 на кровоток в коронарных сосудах.
   Первые сведения о возможном повышении риска развития инфаркта миокарда при приеме силденафила стали причиной появления предположений о возникновении феномена "коронарного обкрадывания" в результате действия этого препарата. Исследования на животных не подтвердили этой гипотезы [28, 29]. Hermann и соавт. оценивали коронарный кровоток у мужчин до и после приема силденафила с применением интракоронарной допплерографии [30]. Силденафил не только не снижал кровоток в нормальных и стенозированных сосудах, но даже увеличивал функциональный резерв, причем последнее также имело место в равной степени в нормальных и пораженных атеросклерозом коронарных артериях [30]. Исследования действия ингибиторов ФДЭ-5 на переносимость физической нагрузки не показали снижения последней после приема данных препаратов [31–33]. Более того, в некоторых работах отмечено даже некоторое улучшение переносимости нагрузок [32], что, впрочем, неудивительно, учитывая описанную выше историю появления ингибиторов ФДЭ-5.
   Давление крови в легочных сосудах человека зависит от активности ФДЭ-1, 3, 4 и 5 [34]. Это стало причиной изучения влияния ингибиторов ФДЭ-5 на функциональные особенности малого круга кровообращения.
   В экспериментальных работах, выполненных на животных, показано снижение давления в легочных артериях при введении силденафила [35–37]. Это стало предпосылкой для изучения возможностей применения силденафила в лечении легочной гипертензии. Michelakis и соавт. исследовали эффекты перорального приема силденафила у больных с тяжелой первичной и вторичной легочной гипертензией [38]. Авторы отметили значительное снижение сопротивления сосудов легких и умеренное повышение сердечного индекса, а сочетание силденафила с NO приводило к потенцированию этих благоприятных эффектов [38]. Wilkens и соавт. показали, что добавление силденафила к илопросту при лечении больных первичной легочной гипертензией сопровождается улучшением состояния пациентов [39]. Возможность применения ингибиторов ФДЭ-5 в лечении легочной гипертензии разного происхождения подтверждена и в других работах [40, 41].
   Действие ингибиторов ФДЭ-5 на артериальное давление исследовано достаточно подробно, так как гипотензия изначально рассматривалась в качестве наиболее опасного побочного эффекта данной группы препаратов, которые, напомним, относятся к числу вазодилататоров. Результаты проведенных исследований показывают, что применение ингибиторов ФДЭ-5 приводит к снижению как систолического, так и диастолического артериального давления в среднем не более чем на 10 мм рт. ст. [17, 42, 43]. Подобные эффекты вполне безопасны для большинства мужчин, но у больных, склонных к гипотензии, в том числе в связи с наличием стеноза аорты, являются потенциально опасными, в связи с чем в этой группе ингибиторы ФДЭ-5 рекомендуют применять с осторожностью [44].
   Клинически важным является также влияние ингибиторов ФДЭ-5 на артериальное давление у больных, принимающих гипотензивные препараты. Прежде всего следует отметить, что основным и общим для всех трех ингибиторов ФДЭ-5 противопоказанием является прием нитратов, что связано с возможностью развития тяжелой гипотензии вследствие потенцирования вазодилатирующих эффектов [17, 43, 45]. Варденафил и тадалафил также не следует назначать больным, принимающим a-блокаторы, в связи с высокой вероятностью развития гипотензии [25, 46]. Исключением является тамсулозин, который можно сочетать с тадалафилом [46]. Что касается силденафила, то его применение в дозах 50 и 100 мг противопоказано в течение 4 ч после приема препарата из группы a-блокаторов [47]. Пациентам, получающим лечение b-блокаторами, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), антагонистами рецепторов к ангиотензину и блокаторами кальциевых каналов, ингибиторы ФДЭ-5 можно назначать без ограничений [25, 46, 47].
   В настоящее время значительные усилия исследователей направлены на изучение действия ингибиторов ФДЭ-5 на функциональное состояние эндотелия, особенно при его снижении, которое называют эндотелиальной дисфункцией. Эндотелиальная дисфункция – это нарушение баланса между вазодилататорами и вазоконстрикторами, выделяемыми эндотелием, с преобладанием последних [48]. Появляется все больше данных, указывающих на ключевую роль эндотелиальной дисфункции в патогенезе атеросклеротического поражения сосудов [49]. Восстановление функциональной способности эндотелия в свою очередь является перспективным методом профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний [48].
   NO является основным вазодилататором, выделяемым эндотелием, и снижение его синтеза и/или биодоступности рассматривается в качестве ведущего механизма развития эндотелиальной дисфункции [48]. Так как ингибиторы ФДЭ-5, увеличивая концентрацию цГМФ, фактически усиливают эффекты NO, их действие может приводить к коррекции эндотелиальной дисфункции. Следует также отметить, что эффективность ингибиторов ФДЭ-5 в лечении нарушений эрекции в значительной степени является следствием благоприятного действия на функцию эндотелиальной ткани кавернозных тел, поражение которой является важнейшим патофизиологическим механизмом развития большинства случаев органической ЭД [50].
   Наиболее хорошо исследовано влияние силденафила на эндотелиальную функцию коронарных и плечевых артерий, что связано с его более длительной доступностью для клинического применения. Прием силденафила в дозах от 25 до 100 мг сопровождался улучшением эндотелиальной функции плечевой артерии у пациентов с сердечной недостаточностью, сахарным диабетом, ИБС и курящих [51–54]. Показана также способность силденафила устранять вызванное курением кратковременное ухудшение эндотелиальной функции [55]. При исследованиях у пациентов с сердечной недостаточностью силденафил помимо коррекции эндотелиальной дисфункции плечевых и коронарных артерий приводил к улучшению легочной гемодинамики и оказывал умеренное антиагрегантное действие [56]. Сочетание силденафила и ИАПФ рамиприла в данной группе пациентов сопровождалось потенцированием благоприятного действия обоих препаратов на эндотелиальную функцию [57].
   Учитывая одинаковый механизм действия, аналогичных результатов можно ожидать и при применении других ингибиторов ФДЭ-5. Это подтверждается Rosano и соавт. [58], которые показали, что прием тадалафила 1 раз в 2 дня в течение 4 нед приводил к улучшению эндотелиальной функции плечевой артерии. Улучшение функции эндотелия у этих лиц сохранялось даже через 2 нед после прекращения приема препарата [58].
   В то же время Dishy и соавт. при изучении влияния перорального приема силденафила на эндотелиальную функцию плечевых артерий у здоровых мужчин не выявили достоверных различий при сравнении показателей, полученных до и после приема препарата [59]. Эти же авторы в дальнейшем не обнаружили положительного действия силденафила на функцию эндотелия и у курящих, повторно поставив под сомнение результаты предыдущих работ [60].
   Следует отметить, что во всех выполненных исследованиях действия ингибиторов ФДЭ-5 на функциональное состояние эндотелия не учитывалась патогенетическая форма ЭД. Кроме того, остается неизученным влияние ингибиторов ФДЭ-5 на эндотелиальную функцию кавернозных артерий in vivo, играющее важнейшую роль в осуществлении этими препаратами своих эффектов на эректильную функцию.
   Таким образом, несмотря на то что ингибиторы ФДЭ-5 оказывают действие на сердечно-сосудистую систему, они безопасны для большинства мужчин. Эффекты ингибиторов ФДЭ-5 на миокард выражены слабо, за исключением варденафила, который приводит к умеренному удлинению интервала QT. Крупномасштабные исследования не подтвердили повышения риска развития инфаркта миокарда и внезапной коронарной смерти при приеме ингибиторов ФДЭ-5. Применение ингибиторов ФДЭ-5 сопровождается снижением давления в легочных артериях, в связи с чем легочная гипертензия рассматривается в качестве наиболее вероятного нового показания для применения этих препаратов. Несмотря на существование умеренного гипотензивного действия, прием ингибиторов ФДЭ-5 безопасен как для здоровых мужчин, так и для больных, получающих антигипертензивные препараты, за исключением нитратов и a-блокаторов. Больным с гипотензией ингибиторы ФДЭ-5 следует назначать с осторожностью. Перспективной областью изучения является действие ингибиторов ФДЭ-5 на эндотелиальную функцию. Несмотря на проведенные исследования, до настоящего момента не вполне ясны закономерности воздействия ингибиторов ФДЭ-5 на системную эндотелиальную функцию, а влияние ингибиторов ФДЭ-5 на функциональное состояние эндотелия кавернозных артерий in vivo на сегодняшний день остается неизученным.

Литература
1. Beavo JA. Cyclic nucleotide phosphodiesterases: functional implications of multiple isoforms. Physiol Rev 1995; 75: 725–48
2. Wallis RM, Corbin JD, Francis SH et al. Tissue distribution of phosphodiesterase families and the effect of sildenafil on tissue cyclic nucleotides, platelet function, and the contractile responses of trabeculae carneae and aortic rings in vitro. Am J Cardiol 1999; 83: 3–12.
3. Boolell M, Allen MJ, Ballard SA et al. Sildenafil: an orally active type 5 cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitor for the treatment of penile erectile dysfunction. Int J Impot Res 1996; 8: 47–52.
4. Corbin JD, Francis SH. Pharmacology of phosphodiesterase-5 inhibitors. Int J Clin Pract 2002; 56: 453–9.
5. Goldstein I, Lue TF, Padma-Nathan H et al. Oral sildenafil in the treatment of erectile dysfunction. Sildenafil Study Group. N Engl J Med 1998; 338: 1397–404.
6. Montorsi F, Salonia A, Deho F et al. Pharmacological management of erectile dysfunction. BJU Int 2003; 91: 446–54.
7. McKinlay JB. The worldwide prevalence and epidemiology of erectile dysfunction. Int J Impot Res 2000; 12 (suppl.): 6–10.
8. Rotella DP. Phosphodiesterase 5 inhibitors: current status and potential applications. Nat Rev Drug Disciv 2002; 1: 674–82.
9. Solomon H, Man JW, Jackson G. Erectile dysfunction and the cardiovascular patient: endothelial dysfunction is the common denominator. Heart 2003; 89: 251–4.
10. Bohlen JG, Held JP, Sanderson MO, Patterson RP. Heart rate, rate-pressure product, and oxygen uptake during four sexual activities. Arch Intern Med 1984; 144: 1745–8.
11. Rybalkin SD, Yan C, Bornfeldt KE et al. Cyclic GMP phosphodiesterases and regulation of smooth muscle function. Circ Res 2003; 93: 280–91.
12. Senzaki H, Smith CJ, Juang GJ et al. Cardiac phosphodiesterase 5 (cGMP-specific) modulates b-adrenergic signaling in vivo and is down-regulated in heart failure. FASEB J 2001; 15: 1718–26.
13. Gresser U, Gleiter CH. Erectile dysfunction: comparison of efficacy and side effects of the PDE-5 inhibitors sildenafil, vardenafil and tadalafil: review of the literature. Eur J Med Res 2002; 7: 435–46.
14. Feenstra J, van Drie-Pierik RJ, Lacle CF et al. Acute myocardial infarction associated with sildenafil. Lancet 1998; 352: 957–8.
15. Morales A, Gingell C, Collins M et al. Clinical safety of oral sildenafil citrate (VIAGRA) in the treatment of erectile dysfunction. Int J Impot Res 1998; 10: 69–74.
16. Mittleman MA, Glasser DB, Orazem J. Clinical trials of sildenafil citrate (Viagra) demonstrate no increase in risk of myocardial infarction and cardiovascular death compared with placebo. Int J Clin Pract 2003; 57: 597–600.
17. Kloner RA, Mohan P, Norenberg C et al. Cardiovascular safety of vardenafil, a potent, highly selective PDE5 inhibitor in patients with erectile dysfunction: analysis of five controlled clinical trials. Pharmacol Ther 2002; 22: 1371.
18. Sugiyama A, Takeuchi N, Saegusa Y et al. Molecular mechanisms of cardiostimulatory effects of sildenafil. Jpn J Pharmacol 2002; 88: 362–4.
19. Swissa M, Ohara T, Lee MH et al. Sildenafil-nitric oxide donor combination promotes ventricular tachyarrhythmia in the swine right ventricle. Am J Physiol 2002; 282: 1787–92.
20. Paulus WJ, Bronzwaer JG. Myocardial contractile effects of nitric oxide. Heart Fail Rev 2002; 7: 371–83.
21. Geelen P, Drolet B, Rail J et al. Sildenafil citrate (Viagra) prolongs cardiac repolarization by blocking the rapid component of the delayed rectifier potassium current. Circulation 2000; 102: 275–7.
22. Chiang CE, Luk HN, Wang TM et al. Effects of sildenafil on cardiac repolarization. Cardiovasc Res 2002; 55: 290–9.
23. Piccirillo G, Nocco M, Lionetti M et al. Effects of sildenafil citrate (viagra) on cardiac repolarization and on autonomic control in subjects with chronic heart failure. Am Heart J 2002; 143: 703–10.
24. Emmick JT, Stuewe SR, Mitchell M. Overview of the cardiovascular effects of tadalafil. Eur Heart J Suppl 2002; 4 (suppl. H): 32–47.
25. Product monograph for Levitra (vardenafil HCL). Bayer Health Care, Glaxo SmithKline; 2003.
26. Ockaili R, Salloum F, Hawkins J et al. Sildenafil (Viagra) induces powerful cardioprotective effect via opening of mitochondrial K(ATP) channels in rabbits. Am J Physiol 2002; 283: 1263–9.
27. Ahn HS, Crim W, Pitts B et al. Calcium-calmodulin-stimulated and cyclic-GMP-specific phosphodiesterases: tissue distribution, drug sensitivity, and regulation of cyclic GMP levels. Adv Second Messenger Phosphoprotein Res 1992; 25: 271–88.
28. Traverse JH, Chen YJ, Du R et al. Cyclic nucleotide phosphodiesterase type 5 activity limits blood flow to hypoperfused myocardium during exercise. Circulation 2000; 102: 2997–3002.
29. Przyklenk K, Kloner RA. Sildenafil citrate (Viagra) does not exacerbate myocardial ischemia in canine models of coronary artery stenosis. J Am Coll Cardiol 2001; 37: 286–92.
30. Herrmann HC, Chang G, Klugherz B et al. Hemodynamic effects of sildenafil in men with severe coronary artery disease. N Engl J Med 2000; 342: 1622–6.
31. Arruda-Olson AM, Mahoney DW, Nehra A et al. Cardiovascular effects of sildenafil during exercise in men with known of probable coronary artery disease. JAMA 2002; 287: 719–25.
32. Thadani U, Smith W, Nash S et al. The effect of vardenafil, a potent and highly selective phosphodiesterase-5 inhibitor for the treatment of erectile dysfunction, on the cardiovascular response to exercise in patients with coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 2002; 40: 2006–12.
33. Patterson D, McDonald TM, Effron MB et al. Tadalafil does not affect time to ischemia during exercise stress testing in patients with coronary artery disease. Int J Impot Res 2002; (suppl.): 102.
34. Rabe KF, Tenor H, Dent G et al. Identification of PDE isozymes in human pulmonary artery and effect of selective PDE inhibitors. Am J Physiol 1994; 266: 536–43.
35. Ichinose F, Erana-Garcia J, Hromi J et al. Nebulized sildenafil is a selective pulmonary vasodilator in lambs with acute pulmonary hypertension. Crit Care Med 2001; 29: 1000–5.
36. Kleinsasser A, Loeckinger A, Hoermann C et al. Sildenafil modulates hemodynamics and pulmonary gas exchange. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163: 339–443.
37. Zhao L, Mason NA, Morrell NW et al. Sildenafil inhibits hypoxia-induced pulmonary hypertension. Circulation 2001; 104: 424–8.
38. Michelakis E, Tymchak W, Lien D et al. Oral sildenafil is an effective and specific pulmonary vasodilator in patients with pulmonary arterial hypertension: comparison with inhaled nitric oxide. Circulation 2002; 105: 2398–403.
39. Wilkens H, Guth A, K_nig J et al. Effect of inhaled iloprost plus oral sildenafil in patients with primary pulmonary hypertension. Circulation 2001; 104: 1218–22.
40. Ghofrani H, Wiedemann R, Rose F et al. Sildenafil for treatment of lung fibrosis and pulmonary hypertension: a randomised controlled trial. Lancet 2002; 360: 895–900.
41. Atz AM, Lefler AK, Fairbrother DL et al. Sildenafil augments the effect of inhaled nitric oxide for postoperative pulmonary hypertensive crises. J Thorac Cardiovasc Surg 2002; 124: 628–9.
42. Jackson G, Benjamin N, Jackson N et al. Effects of sildenafil citrate on human hemodynamics. Am J Cardiol 1999; 83: 13C–20C.
43. Kloner RA, Mitchell M, Emmick JT. Cardiovascular effects of tadalafil. Am J Cardiol 2003; 92 (suppl): 37M–46M.
44. DeBusk R, Drory Y, Goldstein I et al. Management of sexual dysfunction in patients with cardiovascular disease: recommendations of the Princeton Consensus Panel. Am J Cardiol 2000; 86: 175–81.
45. Webb DJ, Muirhead GJ, Wolff M et al. Sildenafil citrate potentiates the hypotensive effects of nitric oxide donor drugs in male patients with stable angina. J Am Coll Cardiol 2000; 36: 25–31.
46. Cialis (tadalafil) prescribing information. Indianapolis, Ind/Bothell, Wash: Lilly ICOS LLC; 2003.
47. Sildenafil prescribing information. New York, NY: Pfizer; 2004.
48. Celermajer DS. Endothelial dysfunction: Does it matter? Is it reversible? J Am Coll Cardiol 1999; 30: 325–33.
49. Иванова О.В., Соболева Г.Н., Карпов Ю.А. Эндотелиальная дисфункция – важный этап развития атеросклеротического поражения сосудов. Тер. арх. 1997; 6: 75–8.
50. Kirby M, Jackson G, Betteridge J, Friedli K. Is erectile dysfunction a marker for cardiovascular disease? Int J Clin Pract 2001; 55: 614–8.
51. Katz SD, Balidemaj K, Homma S et al. Acute type 5 phosphodiesterase inhibition with sildenafil enhances flow-mediated vasodilation in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2000; 36: 845–51.
52. Desouza C, Parulkar A, Lumpkin D et al. Acute and prolonged effects of sildenafil on brachial artery flow-mediated dilatation in type 2 diabetes. Diabetes Care 2002; 25: 1336–9.
53. Kimura M, Higashi Y, Hara K et al. PDE5 inhibitor sildenafil citrate augments endothelium-dependent vasodilation in smokers. Hypertension 2003; 41: 1106–10.
54. Park JW, Mrowietz C, Chung N, Jung F. Sildenafil improves cutaneous microcirculation in patients with coronary artery disease: a monocentric, prospective, double-blind, placebo-controlled, randomized cross-over study. Clin Hemorheol Microcirc 2004; 31: 173–83.
55. Vlachopoulos C, Tsekoura D, Alexopoulos N et al. Type 5 phosphodiesterase inhibiton by sildenafil abrogates acute smoking-induced endothelial dysfunction Am J Hypertens 2004; 17: 1040–4.
56. Halcox JP, Nour KR, Zalos G et al. The effect of sildenafil on human vascular function, platelet activation, and myocardial ischemia. J Am Coll Cardiol 2002; 40: 1232–40.
57. Hryniewicz K, Dimayuga C, Hudaihed A et al. Inhibition of angiotensin-converting enzyme and phosphodiesterase type 5 improves endothelial function in heart failure. Clin Sci 2005; 108: 331–8.
58. Rosano GM, Aversa A, Vitale C et al. Chronic treatment with tadalafil improves endothelial function in men with increased cardiovascular risk. Eur Urol 2005; 47: 214–20.
59. Dishy V, Sofowora G, Harris PA et al. The effect of sildenafil on nitric oxide-mediated vasodilation in healthy men. Clin Pharmacol Ther 2001; 70: 270–9.
60. Dishy V, Harris PA, Pierce R et al. Sildenafil does not improve nitric oxide-mediated endothelium-dependent vascular responses in smokers. Br J Clin Pharmacol 2004; 57: 209–12.

/media/bss/06_02/55.shtml :: Sunday, 17-Sep-2006 22:31:07 MSD

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster