начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

 

---

Том 01/N 4/2006

ДИСЛИПИДЕМИИ

---

Место фибратов при лечении больных с атеросклерозом и дислипидемиями

---

А.В.Сусеков

Отдел проблем атеросклероза ФГУ РКНПК Росздрава РФ, Москва

---

Введение
   Контролируемые исследования последних лет убедительно доказали клиническую пользу ингибиторов ГМК-КоА-редуктазы (статинов) в снижении сердечно-сосудистой и общей смертности у больных атеросклерозом [1-12]. Появление и развитие статинов как класса гиполипидемических препаратов, влияющего на "твердые" конечные точки, послужило одной из причин того, что использование дериватов фиброевой кислоты (фибраты) у больных коронарным атеросклерозом отошло на второй план.
   Вместе с тем лишь только часть больных ИБС имеет изолированное повышение уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), когда назначение статинов оправдано с точки зрения их основного эффекта. Около половины больных ИБС имеют нормальные уровни липидов, у 1/3 этих пациентов определяются повышенные уровни триглицеридов (ТГ), снижение уровня ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и практически нормальные концентрации ХС ЛПНП [13-16]. Практически все клинические рандомизированные исследования со статинами проводились в популяции больных с дислипидемиями, у которых по критериям включения уровень ТГ не превышал 4,5 ммоль/л. Это позволило при анализе данных для определения уровня ХС ЛПНП использовать формулу Фридвальда. До настоящего времени адекватного клинического исследования-интервенции со статинами или фибратами на популяции больных с гипертриглицеридемиями проведено не было. Фибраты - гиполипидемические средства с преимущественным действием на ТГ (снижение на 30-50%) и повышением уровня ХС ЛПВП на 10-30% [13]. В этой обзорной статье обсуждаются основные механизмы действия фибратов, результаты завершенных клинических исследований, практические аспекты применения и перспективы применения дериватов фиброевой кислоты при лечении различных категорий больных.   

Механизмы действия и их основные эффекты на липиды крови
   Дериваты фиброевой кислоты (фибраты) - гиполипидемические средства, известные в клинической практике с конца 50-х годов, когда в Великобритании для лечения дислипидемии был использован клофибрат (табл. 1).
   До недавнего времени считалось, что основной механизм действия фибратов связан главным образом со стимулированием активности липопротериновой и гепатической липаз (ЛПЛ и ГЛ). Гиполипидемические эффекты фибратов зависят от исходных концентраций липидов и выражаются снижением уровня общего ХС, ТГ, повышением концентрации ХС ЛПВП. Работы французских ученых из университета Лилля (группа проф. J.-C.Fruchart) позволили выявить принципиально новые молекулярные механизмы действия фибратов [15-18]. Установлено, что дериваты фиброевой кислоты действуют через активацию факторов транскрипции генов, известных как пероксисомальные пролифераторактивированные рецепторы (peroxisome proliferator - activated receptors, PPAR-a); табл. 2. Рецепторы PPAR-a локализуются в тканях, которые метаболизируют жирные кислоты (печень, почки, сердце и мышцы). Фибраты связываются с PPAR-a, что приводит к различным метаболическим эффектам, опосредованным через гены ЛПЛ, апобелка апо А-I и др. (см. табл. 2). К примеру, фибраты активируют ЛПЛ и снижают синтез апобелка апо CIII, что приводит к усилению клиренса ТГ-богатых частиц. Действие фибратов через гормональные нуклеарные рецепторы PPAR-a приводит к повышению активности ацетилкоэнзим А-синтетазы, которая ускоряет внутриклеточный транспорт ХС и снижение концентрации жирных кислот (субстрат для синтеза ТГ). Важный аспект действия фибратов - повышение концентрации апобелка апо А-I, путем прямого воздействия на промоторную часть генов апо А-I и апо А-II. Этот эффект позволяет повышать уровень "хорошего" ХС на 15-30% в зависимости от их исходного уровня и исходной концентрации ТГ. Кинетические исследования, проведенные в Университете г. Перта (Западная Австралия), позволили установить, что фибраты влияют на все липидные параметры: уровень ХС ЛПНП, ТГ и ХС ЛПВП [20, 21]. Фибраты не влияют на продукцию, но усиливают катаболизм ТГ-богатых частиц, что позволяет существенно снизить их уровень, особенно при их исходном уровне более 5, 6 ммоль/л. Фибраты не влияют на экспрессию ЛПНП-рецепторов в гепатоцитах, но усиливают и продукцию, и катаболизм ЛПНП путем перевода маленьких плотных частиц ЛПНП в частицы большей плотности и большего диаметра. Частицы ЛПНП, "модулированные" фибратами, имеют большее сродство к ЛПНП-рецепторам.Кинетические исследования с использованием стабильных изотопов позволили установить, что фибраты существенно увеличивают продукцию апо А-I и апо A-II, но не влияют на катаболизм ЛПВП. В повседневной практике фибраты, пожалуй, единственные препараты, позволяющие значительно повысить уровень "хорошего" ХС. Никотиновая кислота и ее аналоги длительного действия применяются не часто ввиду большого количества побочных эффектов.
   В литературе есть сообщения, что безафибрат улучшает инсулинорезистентность путем воздействия на активность D-5-десатуразы и увеличение количества полиненасыщенных жирных кислот в скeлетных мышцах [22].   

Плейотропные эффекты фибратов
   Фибраты, так же как и статины, обладают рядом положительных плейотропных (нелипидных) эффектов. Активация рецепторов PPAR-a посредством фибратов позволяет снизить активность маркеров воспаления, которая опосредуется через ингибирование транскрипции фактора NFkb [19]. По данным фундаментальных и клинических исследований, фибраты могут снижать уровень нескольких маркеров воспаления, включая С-реактивный белок (СРБ), некоторые простагландины, интерлейкин-6 и фибриноген. В недавно опубликованном исследовании DIACOR монотерапия симвастатином 20 мг/сут и фенофибратом 160 мг/сут у больных сахарным диабетом (СД) типа 2 в течение 12 нед приводила к снижению уровня СРБ на 14,6%, однако комбинированная терапия (симвастатин + фенофибрат) не имела преимуществ перед монотерапией в снижении этого маркера воспаления [23]. При лечении фибратами можно ожидать благоприятного эффекта на параметры гемореологии. В частности, ципрофибрат, фенофибрат и безафибрат снижают уровень фибриногена на 20% [24, 25]. Фибраты способствуют усилению фибринолиза, снижают агрегацию тромбоцитов у пациентов с гиперхолестеринемией. В отличие от статинов фибраты снижают концентрацию липопротеина(а) и мочевой кислоты.   

Контролируемые клинические исследования фибратов
   Дериваты фиброевой кислоты достаточно хорошо изучены в контролируемых клинических исследованиях с суррогатными и (в меньшей степени) "твердыми" конечными точками (табл. 3). Клофибрат, первый представитель класса дериватов фиброевой кислоты, был открыт в 1947 г. [26]. В исследовании WHO Cooperative Trial on Primary Prevention 10 627 мужчин в возрасте 30-59 лет без признаков коронарной болезни сердца были рандомизированы на прием клофибрата 1,6 г в день или плацебо в течение 5 лет [27]. Снижение уровня общего ХС в плазме крови в группе больных, получавших клофибрат, составило 8%, что сопровождалось достоверным снижением количества нефатальных инфарктов на 25% (p<0,05).
   Вместе с тем в группе больных, принимавших клофибрат, было зарегистрировано достоверное повышение общей смертности на 47% за счет новых случаев желчно-каменной болезни.
   В другом исследовании по первичной профилактике Helsinki Heart Study (HHS) был использован другой фибрат - гемфиброзил 1200 мг/сут, который был назначен в суточной дозе 1200 мг мужчинам 40-55 лет с различными типами дислипидемий [28]. Количество инфарктов миокарда (ИМ) в группе гемфиброзила снизилось на 35% (p<0,02); общая смертность в группах была одинаковой.
   Ряд исследований с использованием фибратов посвящен изучению влияния этих препаратов на коронарный атеросклероз с использованием количественной оценки ангиограмм [29]. В исследовании BECAIT (Bezafibrate Coronary Atherosclerosis Intervention Trial) 81 мужчина после ИМ получал безафибрат 600 мг в день и плацебо. Коронарную ангиографию проводили исходно и через 2 и 5 лет наблюдения. В группе безафибрата отмечено достоверное снижение уровня общего ХС на 9%, ТГ на 31% и снижение уровня фибриногена плазмы на 12%. Уровень ХС ЛПВП увеличился на 9%, изменения ХС ЛПНП не наблюдали. Регрессия коронарного атеросклероза отмечена у 21% больных на лечении безафибратом и 13% в группе плацебо.
   Другое многоцентровое исследование с использованием гемфиброзила LOCAT (LOpid Coronary Angiographic Trial) включало гораздо большее число пациентов (n=395), перенесших операцию аортокоронарного шунтирования, со средним исходным уровнем общего ХС 5,21 ммоль/л, нормальным уровнем ТГ и пониженным уровнем ХС ЛПВП [30]. У 195 больных применяли гемфиброзил 1200 мг в сутки. Повторная количественная ангиография, проведенная спустя 32 мес после начала лечения, показала замедление прогрессирования коронарного атеросклероза в нативных коронарных сосудах и аортокоронарных шунтах. Новые атеросклеротические поражения возникли у 23 (14%) больных в группе плацебо и только у 4 (2%) пациентов в группе лечения гемфиброзилом. Достоверного снижения коронарных событий в этом исследовании не отмечено.
   Два многоцентровых исследования по вторичной профилактике атеросклероза с использованием фибратов было посвящено оценке клинических конечных точек. В исследовании VA-HIT (Veteran Administration - HDL-Cholesterol Intervention Trial) проверяли гипотезу, что повышение уровня ХС ЛПВП и снижение ТГ приведут к снижению коронарных событий у мужчин с документированной коронарной болезнью сердца и низким уровнем ХС ЛПВП [31]. В исследование включен 2531 пациент со средним уровнем ХС ЛПВП 0,8 ммоль/л, который получал гемфиброзил 1200 мг в сутки или плацебо в течение 5 лет. Первичными конечными точками в VA-HIT были количество нефатальных ИМ и сердечно-сосудистая смертность. Уровень ТГ в ходе исследования был снижен на 31%, общего ХС - на 4%, уровень ХС ЛПВП достоверно увеличился на 6%, концентрация ХС ЛПНП достоверно не изменилась. К концу исследования отмечено достоверное снижение количества сердечно-сосудистых смертей, нефатальных ИМ и инсультов (комбинированная конечная точка) на 24% (p<0,001).Относительный риск серьезных сердечно-сосудистых событий был снижен на 22% (p=0,006). В VA-HIT отмечено недостоверное снижение общей смертности на 11%.
   BIP (Bezafibrate Infarction Prevention) - рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по вторичной профилактике атеросклероза [32]. Безафибрат ретард 400 мг/день или плацебо были назначены 3090 больным с коронарной болезнью сердца, уровнем общего ХС 4,7-6,5 ммоль/л, ТГЈ3,37 ммоль/л и уровнем ХС ЛПВП не более 1,18 ммоль/л. Первичная конечная точка в исследовании BIP - комбинация фатальных, нефатальных ИМ и внезапной смерти в течение 6,2 года. Безафибрат снизил уровень ТГ на 21%, общего ХС на 4%, ХС ЛПНП на 6%; уровень ХС ЛПВП повысился на 18%. Относительный сердечно-сосудистый риск недостоверно снизился на 9%. Ретроспективный анализ результатов BIP показал достоверное снижение риска на 40% (p<0,03) у больных с исходным уровнем ТГ более 2,2 ммоль/л.
   DAIS (DIabetes Atherosclerosis Regression Study) - многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование под эгидой ВОЗ в Канаде, Финляндии, Франции, Швеции, в котором участвовали 418 больных СД типа 2 и ангиографически документированным коронарным атеросклерозом [33]. В качестве активной терапии использовали фенофибрат 200 мг/сут. Коронарную ангиографию (КАГ) проводилась исходно и спустя 38 мес после начала лечения. Первичными конечными точками исследования были показатели количественной КАГ: средний просвет диаметра коронарных артерий, средний минимальный диаметр коронарных артерий, средний просвет стеноза. Изменения в липидном спектре больных, получавших фенофибрат, были следующие: общий ХС 10%, ТГ 29%, ХС ЛПНП 8%, ХС ЛПВП +6%. Главный результат исследования - замедление прогрессирования коронарного атеросклероза (определенный по среднему минимальному просвету сосудов) под влиянием терапии фенофибратом на 40% (p=0,029). У пациентов, включенных в DAIS, отмечена очень высокая приверженность к терапии, достигшая 96%, и хорошая переносимость лечения фенофибратом.   

Основные результаты исследования FIELD
   В ноябре 2005 г. на заседаниях научных сессий Американской ассоциации сердца впервые были доложены результаты исследования FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lowering Diabetes Study) [34]. FIELD - это первое большое клиническое исследование "интервенции" с фенофибратом у больных СД типа 2 с "твердыми" конечными точками. Более 9000 больных СД типа 2 рандомизированы на прием фенофибрата (n=4895) или плацебо (n=4900) на период наблюдения 5 лет. Первичной точкой исследования были первый ИМ и внезапная коронарная смерть в течение 5 лет наблюдения. Вторичными конечными точками были сумма ИМ, инсульта, операции реваскуляризации коронарных артерий, сердечно-сосудистая смерть и общая смертность в группах плацебо и фенофибрата в период проведения исследования. Кроме того, в этом исследовании изучали влияние терапии фенофибратом на прогрессию диабетической нефропатии и ретинопатии, онкологию, количество госпитализаций по поводу ИБС и других причин. В соответствии с исходными характеристиками средняя продолжительность диабета у рандомизированных пациентов составила 5 лет, уровень гликированного гемоглобина HbA_1c - 6,9%. У 38% пациентов была дислипидемия со средним уровнем ХС ЛПНП 119 мг/дл (3,1 ммоль/л), ХС ЛПВП 42 мг/дл (1,1 ммоль/л) и ТГ 153 мг/дл (1,73 ммоль/л). FIELD было исследованием по первичной профилактике, у 78% пациентов к моменту рандомизации не было признаков ИБС или других проявлений атеросклероза. В исследовании разрешалось использовать статины, и концу 5-летнего периода наблюдения 36% больных из группы плацебо получали статины, что в существенной мере повлияло на конечные точки исследования.Через 4 мес лечения в группе фенофибрата было отмечено достоверное снижение уровня общего ХС на 11,4%, ТГ на 28%, ХС ЛПНП на 12%. Уровень ХС ЛПВП повысился на 5%. Этот эффект сохранялся примерно спустя год после начала исследования. Добавление к стандартной терапии статинов в обеих группах (36,2% в группе плацебо и 19,3% в группе фенофибрата) способствовало снижению эффекта активной терапии, оказываемого на ХС ЛПНП, ХС ЛПВП и ТГ и в конечном итоге на окончательные результаты исследования.
   Согласно основным результатам исследования при лечении фенофибратом не было достигнуто достоверного снижения нефатального ИМ и сердечно-сосудистой смертности (относительный риск 11%, p=0,16). Однако с учетом активного назначения статинов в обеих группах в ходе исследования при вторичном анализе было установлено достоверное снижение общего количества кардиоваскулярных событий на 15% (p=0,01).
   По основным результатам вторичного анализа исследования FIELD была отмечена существенная польза при лечении фенофибратом на микрососудистые осложнения. В частности, было зарегистрировано достоверное снижение необходимости лазерной терапии на 30%, нетравматических ампутаций нижних конечностей на 38% и снижение прогрессирования альбуминурии в группе лечения фенофибратом.
   В исследовании FIELD получены хорошие данные по переносимости и безопасности фенофибрата 200 мг в сутки у больных СД типа 2. В этом исследовании не зарегистрировано увеличения некардиологической смертности в группе пациентов, получавших фенофибрат. Количество случаев миозита, рабдомиолиза, повышения уровня креатинфосфокиназы и активности трансаминаз печени не превысило 1% и было сопоставимо с частотой побочных реакций в группе плацебо. С учетом многих объективных обстоятельств (низкая частота сердечно-сосудистых событий в первичной профилактике, нормальный исходный липидный профиль, значительное использование статинов в группе плацебо), основные результаты исследования FIELD следует расценивать как нейтральные. К сожалению, после исследований 4S, CARE, LIPID проведение плацебо-контролируемых исследований у больных ИБС невозможно по этическим соображениям. Фенофибрат может быть использован как вторая линия терапии у больных ИБС с СД типа 2, особенно у пациентов с повышением уровня ТГ>5,6 ммоль/л.   

Заключение
   Дериваты фиброевой кислоты применяются для лечения различных нарушений липидного обмена уже более 50 лет. К этому времени в мировой научной литературе описаны различные положительные метаболические эффекты фибратов в снижении уровня ХС, ТГ, повышенного уровня фибриногена и мочевой кислоты. Открытие новых механизмов действия фибратов (PPAR-a-рецепторы) позволило объяснить некоторые плейотропные эффекты этих лекарственных препаратов, в частности снижение активности воспаления сосудистой стенки. Фибраты (в первую очередь гемфиброзил и фенофибрат) хорошо изучены в плацебо-контролируемых клинических исследованиях преимущественно с суррогатными конечными точками в популяциях больных коронарным атеросклерозом, после операции аортокоронарного шунтирования, у пациентов с низким уровнем ХС ЛПВП, метаболическим синдромом и СД типа 2.
   В Российской Федерации зарегистрированы два оригинальных фибрата - ципрофибрат и фенофибрат. В 2007 г. фенофибрат появится в российских аптеках под торговым названием "Трайкор". С учетом большого распространения статинов в кардиологической практике растет количество случаев, когда эти препараты используются не по назначению (например, при выраженной гипертриглицеридемии). Основные показания к назначению фибратов - вторая линия терапии у больных ИБС, когда противопоказаны статины, первичные и вторичные гипертриглицеридемии I, III, IV, V типов, при которых их используют в комбинированной терапии со статинами, коррекция липидных нарушений у больных с метаболическим синдромом и СД типа 2.
   Дериваты фиброевой кислоты - одно из эффективных средств повышения уровня ХС ЛПВП независимо от его исходного значения. По мнению автора, большие клинические перспективы может иметь комбинированая терапия фенофибратом со статинами, особенно у больных СД типа 2 (текущее исследование ACCORD c "твердыми" конечными точками [35]), или фиксированная комбинация фенофибрата с сахароснижающими препаратами ("Синордия" - первая в мире комбинация фенофибрата с метформином).   

/media/bss/06_04/8.shtml :: Sunday, 22-Apr-2007 16:08:31 MSD

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster