Болезни Сердца и Сосудов

Блокаторы b-адренергических рецепторов, впервые появившиеся в клинической практике почти 40 лет назад, нашли широкое распространение в лечении сердечно-сосудистых заболеваний [1]. Основными показаниями к назначению b-блокаторов являются: артериальная гипертония (АГ), стенокардия, острый инфаркт миокарда (ИМ) и профилактика повторного ИМ, различные нарушения ритма сердца, лечение больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН).
   Механизм действия. Вызываемые b-блокаторами урежение частоты сердечных сокращений (ЧСС) и снижение силы сокращений миокарда (отрицательное инотропное действие) значительно уменьшают потребность миокарда в кислороде и являются важнейшими механизмами антиишемического действия b-блокаторов [2]. Поскольку поступление крови в коронарные артерии происходит в фазу диастолы, урежение ЧСС и удлинение диастолы также приводят к улучшению перфузии миокарда. Уменьшение сократимости миокарда и ЧСС, а также торможение центральных адренергических влияний (для препаратов, проникающих через гематоэнцефалический барьер) и антирениновое действие вызывают снижение систолического (САД) и диастолического (ДАД) артериального давления (АД). Уменьшение автоматизма предсердий и желудочков и снижение атриовентрикулярной проводимости позволяют применять b-блокаторы в качестве антиаритмических средств.
   Важнейшей характеристикой b-блокаторов является степень их кардиоселективности [2]. При лечении b-блокаторами могут возникать спазм бронхов и нарушения углеводного обмена вследствие блокады b₂-адренорецепторов. Селективные b-блокаторы в большей степени избирательно действуют на b₁-рецепторы. Кардиоселективность к b₁-рецепторам позволяет избежать ряда существенных побочных эффектов: бронхоспастических реакций, развития гипогликемии у больных с сопутствующим инсулинзависимым сахарным диабетом (СД). Эти препараты в меньшей степени способствуют повышению тонуса периферических артерий, тогда как при применении неселективных b-блокаторов облегчается вазоконстрикторный эффект адреналина, опосредуемый через a-адренорецепторы, так как в этих условиях заблокированы вазодилатирующие эффекты катехоламинов, опосредуемые через b₂-адренорецепторы.
   Представители класса b-блокаторов обладают разной степенью кардиоселективности. Степень кардиоселективности (влияние на b₂-/b₁-рецепторы) равна у атенолола 1:35, метопролола 1:20, бисопролола 1:75. Небиволол, по данным различных авторов, превосходит все известные b-блокаторы по кардиоселективности [3, 4]. Кардиоселективность b-блокаторов снижается или полностью исчезает при назначении высоких доз препаратов.
   Кардиоселективные b-блокаторы имеют преимущества при назначении больным с бронхообструктивными заболеваниями и заболеваниями периферических сосудов. Назначение небиволола (высокая кардиоселективность) больным с обструктивными заболевания легких не сопровождалось увеличением сопротивления дыхательных путей [5].
   Некоторые препараты из группы b-блокаторов помимо блокады b-адренорецепторов могут одновременно оказывать на них и слабое стимулирующее воздействие [2]. Это свойство определяется как наличие собственной (ССА) или внутренней симпатомиметической активности (ВСА). b-Блокаторы с ВСА (см. таблицу) в меньшей степени урежают ЧСС в покое и при нагрузке, во время сна, а также воздействуют на сердечный выброс. Следует отметить, что протективное действие b-блокаторов при ишемической болезни сердца - ИБС (после перенесенного ИМ) и ХСН доказано только для препаратов без ССА [6, 7].
   Метаболические свойства. Метаболическая нейтральность является важным аргументом в пользу выбора препарата для длительного применения при сердечно-сосудистых заболеваниях. Одной из основных причин ухудшения прогноза в исследовании ASCOT считается увеличение риска развития СД и неблагоприятные липидные изменения у больных АГ, получавших лечение на основе атенолола, в большинстве случаев в комбинации с тиазидным диуретиком [8].
   У больных АГ и СД типа 2 после приема небиволола и бисопролола не наблюдали изменения уровня глюкозы в крови, тогда как лечение с помощью атенолола приводило к достоверному его повышению [9]. В одном из исследований у больных АГ и нарушенной толерантностью к глюкозе чувствительность к инсулину значительно снизилась на фоне приема атенолола (p<0,01), в то время как не изменилась в группе получающих небиволол по сравнению с плацебо [10]. В другом исследовании у больных АГ без выявленной инсулинорезистентности небиволол в отличие от метопролола значительно улучшил инсулиночувствительность [11].
   Вазодилатирующие свойства. Некоторые b-блокаторы обладают дополнительными свойствами вазодилататоров (см. таблицу). Механизмы вазодилатирующего действия b-блокаторов различны. Так, лабеталол и карведилол проявляют наряду с b-блокирующим действием и a-адреноблокирующую активность. Соотнощение блокирующего действия на a-/b-адренорецепторы составляет: для лабеталола 1:3, для карведилола 1:23. Целипролол оказывает вазодилатирующее действие благодаря наличию b₂-агонистической активности.
   Препарат небиволол - высокоселективный b₁-блокатор, оказывающий модулирующий эффект в отношении высвобождения NO эндотелием сосудов с последующей физиологической вазодилатацией [12]. In vitro и in vivo доказано, что небиволол вызывает вазорелаксацию, воздействуя на систему L-аргинин-NO, так как введение ингибитора NO-синтетазы L-NMMA блокировало вазодилатирующий эффект небиволола. Более точный механизм потенцирования системы L-аргинин - NO небивололом пока неизвестен, но, как показал ряд экспериментальных исследований, он не связан с блокадой b₁-адренорецепторов, 5НТ1А-рецепторов, в то же время не исключено антиоксидантное воздействие небиволола на стабилизацию NO [12]. Снижение АД на фоне небиволола сопровождается улучшением вазодилатирующей функции эндотелия у больных АГ по сравнению с другими b-блокаторами [13] (рис. 1).
   Результаты нашего исследования показали, что при монотерапии небивололом в дозе 5-7,5 мг/сут однократно в течение 6 мес у больных с АГ происходит достоверное снижение утренних максимальных значений САД, скорости роста САД в утренние часы, суточного пульсового давления, средних значений САД и ДАД днем и ночью с сохранением суточного ритма АД. При этом у 46% больных АГ (с исходно нарушенной эндотелийзависимой вазодилатацией - ЭЗВД) достигается нормализация этой функции эндотелия, а у 38% больных (с исходно неизмененной ЭЗВД) этот показатель сохраняется в пределах нормальных значений [14]. Улучшение ЭЗВД в этом исследовании, по данным качественного анализа, с одновременным достижением оптимального уровня АД указывает на значение восстановления вазодилатирующей функции эндотелия в достижении гипотензивного эффекта небиволола.
   Липофильность. b-Блокаторы подразделяются также на липофильные (жирорастворимые) и гидрофильные (водорастворимые). Липофильные b-блокаторы быстро всасываются в кишечнике, характеризуются высокой биодоступностью, имеют два пути элиминации (метаболизм в печени и почечная экскреция). Липофильными b-блокаторами являются пропранолол, метопролол, бисопролол, тимолол, карведилол, небиволол. Их назначение предпочтительно у больных с нарушением функции почек.
   Гидрофильные (водорастворимые) b-блокаторы после приема внутрь всасываются медленнее, выводятся в основном почками. К водорастворимым b-блокаторам относятся атенолол, надолол, соталол.

Клиническая эффективность b-блокаторов
   b-Блокаторы в лечении больных АГ. Гипотензивное действие b-блокаторов опосредуется различными механизмами: под их влиянием уменьшается сердечный выброс (на 15-20%) и снижается уровень ренина (на 60%). Блокада периферических b₂-адренорецепторов может привести к повышению периферического сосудистого сопротивления. Однако через несколько недель лечения тонус сосудов возвращается к исходному уровню или даже снижается. Снижение тонуса сосудов является результатом обратных ауторегуляторных реакций. Уменьшение периферического сопротивления сосудов имеет важное значение в поддержании гипотензивного эффекта b-адреноблокаторов.
   b-Блокаторы наряду с диуретиками стали первыми препаратами, при лечении которыми было доказано, что гипотензивная терапия уменьшает риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ. В настоящее время b-блокаторы по-прежнему являются одним из основных классов антигипертензивных препаратов. Сомнения в целесообразности применения b-блокаторов у больных с неосложненной АГ, возникшие в последнее время, связаны с результатами исследования ASCOT и проведенными метаанализами, относятся только к атенололу и не должны автоматически переноситься на другие представители этого класса препаратов, тем более обладающие дополнительными свойствами [15].
   В связи с созданием препаратов длительного действия появилась возможность их однократного приема в сутки, что значительно повышает приверженность больных к лечению. К ним, в частности, относятся такие представители этого класса, как небиволол и бисопролол. У больных АГ I-II степени лечение как бисопрололом в дозе 5 мг, так и небивололом 5 мг приводило к значимому снижению уровня ДАД: на 16,0±6,8 и 15,7±6,4 мм рт. ст. соответственно. Нормализацию уровня ДАД (<90 мм рт. ст.) наблюдали у 89,6% пациентов, принимавших бисопролол, и у 92% пациентов, принимавших небиволол [9].
   b-Блокаторы обладают выраженными кардиопротективными эффектами: на фоне лечения ими наблюдается обратное развитие гипертрофии миокарда левого желудочка (ГЛЖ). Следует отметить, что влияние различных b-блокаторов на динамику массы миокарда может быть различным, а атенолол в меньшей степени способствовал регрессии ГЛЖ [12].
   В течение длительного времени избегали назначения b-блокаторов в качестве гипотензивных препаратов у больных СД, так как у больных с инсулинзависимым СД b-блокаторы могут провоцировать возникновение эпизодов гипогликемии и маскировать ее клинические проявления, а у больных СД типа 2 при длительном приеме b-блокаторов может наблюдаться повышение уровня глюкозы в крови, что объясняется повышением резистентности тканей к инсулину вследствие увеличения периферического сосудистого сопротивления. Однако в настоящее время установлено, что наличие СД типа 2 и метаболического синдрома не является противопоказанием к назначению b-блокаторов [1, 12].
   Установлено, что для лиц с ожирением характерно повышение активности симпатической нервной системы в сердце, что является одним из объяснений повышенного риска внезапной смерти у этой категории больных [16]. Предполагается, что, несмотря на метаболическую нейтральность, b-блокаторы с дополнительными свойствами, способствуя снижению симпатического тонуса, в итоге могут оказывать положительное влияние на прогноз у больных с избыточной массой тела, в том числе и у больных АГ в сочетании с СД типа 2 и метаболическим синдромом [16].

b-Блокатор	Селективность	ВСА	ВДС
Пропранолол	-	-	-
Налолол	-	-	-
Тимолол	-	-	-
Соталол1	-	-	-
Окспренолол	-	+	-
Пиндолол	-	+	+
Карведилол	- (a-/b-блокатор)	-	+
Метопролол	b₁	-	-
Атенолол	b₁	-	-
Бетаксолол	b₁	-	-
Ацебутолол	b₁	+	-
Бисопролол	b₁	-	-
Небиволол	b₁	-	+
Целипролол	b₁	-	+
Примечание. ВДС - вазодилатирующие свойства; 1 соталол является препаратом, сочетающим свойства b-блокатора и антиаритмического препарата III класса.

Рис. 2. Влияние b-блокаторов на функциональное состояние левого желудочка у 25 больных АГ (по Br J Clin Pharmacol 1999; 48: 460-3).

   Применение b-блокаторов у больных ИБС. В нескольких клинических исследованиях и метаанализах показано, что b-блокаторы уменьшают смертность и риск повторного ИМ на 20-25% у больных после перенесенного ИМ [1, 6]. Недавний метаанализ 82 рандомизированных исследований предоставляет убедительные доказательства того, что длительное применение b-блокаторов уменьшает заболеваемость и смертность после острого ИМ, даже у больных с проведенной тромболитической терапией и на фоне применения ИАПФ [6]. Влияние b-блокаторов на риск внезапной смерти оценивалось более чем в 50 рандомизированных исследованиях, включавших более 55 тыс. больных. Установлено, что снижение относительного риска внезапной смерти на фоне терапии b-блокаторами составляет от 30 до 50%, т.е. больше, чем для любого другого класса препаратов. Таким образом, все больные после перенесенного ИМ должны обязательно получать b-блокаторы при отсутствии противопоказаний [1, 6, 7].
   Антиишемическое действие b-блокаторов опосредуется снижением потребности миокарда в кислороде (за счет урежения ЧСС и уменьшения силы сердечных сокращений) и улучшением перфузии миокарда в фазу диастолы. В рандомизированном перекрестном исследовании в условиях двойного слепого метода 16 больных стабильной стенокардией получали лечение небивололом или плацебо в течение 4 нед. Небиволол достоверно увеличил время до развития депрессии сегмента ST>1 мм (p<0,05) и выраженность депрессии сегмента ST на максимальной нагрузке (p<0,01) по сравнению с плацебо [17]. В другом исследовании (двойное слепое, параллельные группы) сравнили антиишемический эффект небиволола 5 мг и атенолола 50 и 100 мг у больных стабильной стенокардией напряжения [18]. Оба препарата продемонстрировали улучшение результатов нагрузочного теста; небиволол и атенолол увеличили время нагрузки до развития ишемии миокарда на 39 и 40 с (p=0,044 и p=0,015 соответственно). Небиволол значительно уменьшил максимальную выраженность депрессии сегмента ST (p=0,006), в то время как атенолол нет (p=0,07). Если принять во внимание значительную частоту метаболических нарушений, в первую очередь углеводного обмена, и метаболическую нейтральность небиволола, отмеченные ранее, применение b-блокаторов с дополнительными свойствами становиться более привлекательным [19]
   b-Блокаторы при ХСН. Снижение сердечного выброса у больных ХСН различной этиологии приводит к активации ряда нейрогуморальных механизмов и изменениям гемодинамики, направленным на поддержание минутного объема сердца: происходит активация ренин-ангиотензиновой и симпатико-адреналовой систем, увеличивается ЧСС и периферическое сосудистое сопротивление, происходит задержка жидкости в организме. Эти компенсаторные по своей природе процессы в дальнейшем оказывают неблагоприятное влияние на течение заболевания и в конечном итоге способствуют прогрессированию миокардиальной дисфункции, развитию патологической гипертрофии, ремоделированию сердца с расширением его полостей, гибели кардиомиоцитов. Поэтому залогом успешного лечения больных с ХСН является назначение препаратов, подавляющих нейрогуморальные реакции [1, 20].
   Исследования последних лет убедительно продемонстрировали, что наряду с ИАПФ b-блокаторы не только не ухудшают прогноз у этих больных, но, напротив, длительное лечение b-блокаторами уменьшает риск смерти, приводит к улучшению гемодинамических показателей, уменьшению выраженности клинических симптомов сердечной недостаточности и частоты госпитализаций в связи с декомпенсацией кровообращения [20]. Вследствие блокады симпатико-адреналовой и ренин-ангиотензиновой систем b-блокаторы предупреждают развитие процессов ремоделирования миокарда, уменьшают гипоксию, предотвращают гибель кардиомиоцитов путем некроза и апоптоза, уменьшают застойные явления. На фоне лечения b-блокаторами восстанавливается чувствительность рецепторов к внешним стимулам, что также способствует восстановлению сократительной функции левого желудочка.
   Было завершено более двух десятков крупных плацебо-контролируемых исследований по оценке эффективности и безопасности различных b-блокаторов в лечении больных ХСН на фоне систолической дисфункции левого желудочка, как ишемического, так и неишемического генеза. Недавно были опубликованы результаты исследования SENIORS, в котором изучали влияние еще одного b-блокатора - небиволола - на прогноз жизни и течение заболевания у больных с ХСН [21]. Исследование SENIORS - это первое проспективное рандомизированное исследование изучения влияния b-блокаторов на прогноз при ХСН в старшей возрастной группе (>70 лет).
   Другой особенностью исследования SENIORS стало участие больных как с систолической, так и с диастолической формами сердечной недостаточности. У 35% больных, участвовавших в исследовании, фракция выброса левого желудочка была более 35%, т.е. либо отмечали небольшую систолическую дисфункцию левого желудочка, либо нарушений сократительной функции левого желудочка не выявляли.
   У большинства из 2128 включенных в это исследование больных степень тяжести ХСН соответствовала II или III функциональному классу (ФК) по классификации NYHA (56 и 39% больных соответственно). Первичной конечной точкой в исследовании SENIORS являлась совокупность смертельных исходов от всех причин и случаев госпитализации по причине, связанной с сердечно-сосудистым заболеванием (прогрессирование сердечной недостаточности, развитие острого коронарного синдрома, цереброваскулярного события и т.д.). Число смертельных исходов (от всех причин) и госпитализаций в связи с сердечно-сосудистым заболеванием за период наблюдения составило 31,1% в группе терапии небивололом и 35,3% в группе плацебо. Относительное снижение риска составило 14%; p=0,039 (рис. 2).
   В методических рекомендациях Европейского общества кардиологов [20] отмечено, что больные ХСН II-IV ФК, различного генеза, как со снижением фракции выброса левого желудочка, так и с сохраненной систолической функцией левого желудочка, при отсутствии противопоказаний должны получать терапию одним из b-блокаторов - бисопрололом, карведилолом, метопрололом замедленного высвобождения или небивололом.

Заключение
Улучшение характеристик b-блокаторов осуществлялось путем создания препаратов с большей b-селективностью и продолжительностью действия, однако весьма неблагоприятным свойством, ограничивающим область их потенциального применения, оставался периферический вазоконстрикторный эффект. Относительно недавно были созданы b-блокаторы с вазодилатирующими свойствами. Один из них - небиволол, высокоселективный b₁-блокатор, оказывающий модулирующий эффект в отношении высвобождения NO эндотелием сосудов с последующей физиологической вазодилатацией.
Последнее обстоятельство особенно важно, так как ЭЗВД в основном обеспечивается NO, влияющим также на функции тромбоцитов и моноцитов, структурное ремоделирование сосудов и в конечном итоге на развитие и прогрессирование атеросклероза. Поэтому от клинического применения b-блокаторов с расширенными свойствами (небиволол и др.) можно ожидать дополнительного вклада в уменьшение риска развития грозных осложнений у больных с различными сердечно-сосудистыми заболеваниями.

/media/bss/07_01/18.shtml :: Thursday, 26-Apr-2007 18:32:54 MSD

	начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

beta-Адреноблокаторы: дополнительные, помимо beta-блокады, механизмы действия увеличивают возможности лечения сердечно-сосудистых заболеваний