начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

 

---

Том 02/N 1/2007

КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ В КАРДИОЛОГИИ

---

Комплекс квинаприл и гидрохлортиазид - новый фиксированный комбинированный препарат для лечения артериальной гипертонии

---

М.В.Леонова, О.А.Манешина

ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва

---

Согласно современным рекомендациям по лечению артериальной гипертонии (АГ) снижение артериального давления (АД) до оптимальных целевых значений является основной стратегией терапии АГ. Так, еще в 1989 г. после получения результатов исследования Glasgow Blood Clinic стало очевидным, что уровень снижения АД, достигнутый в результате лечения, играет ключевую роль в прогнозе АГ по влиянию на показатели сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости [1].
   В одном из проведенных метаанализов, в которых сравнивались результаты клинических исследований нескольких режимов антигипертензивной терапии с использованием разных целевых значений АД (достижение целевого уровня диастолического АД<85 мм рт. ст. и >85 мм рт. ст.), было показано, что более "жесткий" контроль АД достоверно более выраженно (на 15-20%) снижает риск развития инсульта, инфаркта миокарда и кардиоваскулярных заболеваний по сравнению с тактикой менее интенсивного снижения АД [2].
   Проведенные позже клинические исследования позволили определить значения целевого АД, т.е. тот уровень АД, к которому необходимо стремиться при назначении антигипертензивной терапии для максимального снижения риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, что нашло отражение в международных и национальных рекомендациях (ВОЗ/МОАГ, 2003, ЕОК/ЕОГ, 2003, ВНОК, 2004) [3-5]. Целевой уровень АД для всей популяции пациентов с АГ должен составлять менее 140/90 мм рт. ст., а у пациентов, страдающих АГ в сочетании с сахарным диабетом и/или протеинурией и/или хронической почечной недостаточностью, желателен более строгий контроль АД: менее 130/80 мм рт. ст.
   Однако, несмотря на успехи последних лет, достижение целевых значений АД в условиях реальной практики лечения АГ удается не более чем в 5-31% случаев (по данным на 2004 г.) [6]. Существует множество причин недостаточного контроля АД: помимо факторов комплаентности пациентов к терапии, немаловажным является недостаточная гипотензивная эффективность или медленный темп развития гипотензивного эффекта, а также плохая переносимость назначенной терапии.
   По результатам метаанализа ранних клинических исследований (1980-1990 гг.) эффективность монотерапии одним из шести классов антигипертензивных препаратов позволяет добиться нормализации АД лишь у 31-72,4% пациентов [7]. Значительная часть пациентов с АГ для достижения адекватного контроля АД нуждаются в комбинации гипотензивных препаратов. Доказательства этому получены в последних крупных клинических исследованиях, свидетельствующих о том, что частота достижения целевого АД коррелирует с частотой применения комбинированной терапии, но даже при использовании в среднем двух антигипертензивных препаратов только у 60% пациентов удается нормализовать АД до целевого значения (табл. 1).
   Согласно результатам российского исследования, проведенного НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова РК НПК Минздрава РФ, лишь 32% пациентов с АГ ответили на монотерапию, 22% больных для достижения целевого уровня АД потребовалось назначение 2,24-3 лекарственных средств, у 10% успех был достигнут при назначении 4 препаратов и у 2% пациентов потребовалась 5-компонентная антигипертензивная терапия [8].   

Условия
1. Препараты должны иметь различные, но взаимодополняющие механизмы действия на патофизиологические аспекты АГ
2. Эффективность комбинации должна быть выше эффективности компонентов, используемых в режиме монотерапии
3. Частичное или суммарное усиление антигипертензивного эффекта
4. Снижение риска развития побочных эффектов и нивелирование неблагоприятных гемодинамических, гуморальных и метаболических эффектов лечения
5. Сбалансированность по биодоступности и продолжительности действия

Эволюция взглядов на комбинированную терапию
   Принятый в 1970-е годы и подтвержденный позже (в 1990-е годы) режим "ступенчатого" назначения антигипертензивной терапии предусматривал переход к комбинированной терапии только в тех случаях, когда не удается достичь нормализации АД при применении монотерапии [9]. Однако в 1990-е годы основное внимание в подборе антигипертензивной терапии уделялось поиску оптимального препарата для монотерапии с титрованием его дозы до максимальной эффективности и переносимости. Однако в связи с выраженной гетерогенностью и мозаичностью патогенеза АГ период подбора эффективного монопрепарата значительно затягивался, а частая смена препаратов и их дозировок снижает уверенность в успехе лечения как у врача, так и у пациента, уменьшая приверженность пациента к лечению. Поэтому уже к концу 1990-х годов при получении доказательств необходимости использования нескольких препаратов для максимального снижения сердечно-сосудистого риска в клинических исследованиях (в первую очередь HOT-Study), наблюдается тенденция возврата принципов комбинированной терапии АГ. Таким образом, уже в международных рекомендациях ВОЗ/МОАГ (1999, 2003 гг.) и ЕОК/ЕОГ (2003 г.) комбинированная терапия стала рассматриваться как допустимая альтернатива монотерапии, направленная на повышение эффективности лечения АГ и увеличение доли пациентов, отвечающих на терапию.
   Несомненно, режим "ступенчатого" лечения АГ с использованием монотерапии в качестве начального этапа выглядит достаточно логичным при ведении пациентов в популяции в целом. Однако, по данным клинических исследований, даже при четком соблюдении метода титрования доз антигипертензивных препаратов от низких до высоких значений частота нормализации АД варьирует по крайней мере от 31 до 72% [9].
   Сходные данные были получены и в исследовании HOT, в котором для достижения целевого уровня АД лишь 32% пациентов с АГ из 59% продолжали получать монотерапию в его начале [10].
   Таким образом, более широкое использование комбинированной терапии АГ может быть обосновано:
   • недостаточностью эффекта при воздействии на один патофизиологический механизм заболевания;
   • индукцией контррегуляторных механизмов на фоне монотерапии;
   • развитием побочных эффектов при использовании эффективных доз препарата;
   • резистентностью АГ.
   Современный этап комбинированной терапии АГ характеризуется существенными качественными изменениями как по составу комбинаций, так и по дозам препаратов в них. Так, в современных рекомендациях указывается, что "низкодозовая комбинация двух препаратов различных классов обеспечивает дополнительную антигипертензивную эффективность, минимизируя вероятность возникновения дозозависимых побочных эффектов" [3, 11]. Использование низких доз препаратов в составе комбинаций рассматривается как адекватный способ снижения частоты развития побочных эффектов. Так как назначение высоких доз одного препарата ассоциируется с большей вероятностью развития нежелательных явлений, это может повлечь за собой снижение приверженности пациента лечению и в дальнейшем приводить к худшему контролю АД. Низкодозовая комбинация антигипертензивных препаратов предложена для стартовой терапии у больных с АГ I степени.
   Основным компонентом в комбинированной терапии являются тиазидные диуретики, доказавшие свою эффективность в снижении риска развития сердечно-сосудистых осложнений и смертности у больных АГ, причем малые дозы являются более предпочтительными. В современных рекомендациях подчеркивается, что очень низкие дозы диуретических препаратов могут потенцировать эффекты других антигипертензивных средств, при этом не проявляя неблагоприятных метаболических эффектов. Оптимальные дозы тиазидных диуретиков составляют в эквиваленте для гидрохлортиазида (ГХТ) 12,5-25 мг/сут. Другим направлением в качественном составе рассматриваются не содержащие диуретиков комбинации; основой таких комбинаций являются антагонисты кальция, которые благодаря своему механизму действия могут успешно сочетаться с другими классами антигипертензивных средств.
   Еще одним важным направлением современной комбинированной терапии у больных АГ является использование не только свободных, но и фиксированных комбинаций препаратов. В рекомендациях ВОЗ/ МОАГ (2003 г.) отмечается, что применение лекарственных средств, содержащих комбинации двух препаратов в одной таблетке, более предпочтительно по причине "более удобного приема, соблюдения больным режима назначенного лечения и снижения стоимости". Современные фиксированные комбинации отличаются многообразием доз препаратов, составляющих комбинацию, что делает терапию более гибкой, как и в случае со свободно подбираемыми комбинациями.   

Комбинированная терапия как терапия первой линии лечения АГ
   Рациональная комбинированная терапия должна отвечать ряду основных условий (табл. 2). Во-первых, препараты должны обладать различными, но взаимодополняющими механизмами действия на патофизиологические аспекты АГ, при этом охватывая универсальные (наиболее частые) механизмы повышения АД. Во-вторых, антигипертензивный эффект комбинации лекарственных препаратов должен быть большим, чем при их использовании в режиме монотерапии. В-третьих, препараты должны обладать способностью оказывать частичный или суммарный органопротективный эффект. Кроме того, сочетанное применение препаратов должно приводить к снижению риска развития нежелательных явлений и нивелированию неблагоприятных гемодинамических, гуморальных и метаболических эффектов, улучшая переносимость лечения. Несомненно значение фармакокинетических характеристик компонентов комбинированной терапии, особенно в случае фиксированных комбинаций. Препараты должны быть сбалансированы по биодоступности и продолжительности действия с целью уменьшения кратности приема.
   В реальной практике наиболее часто используемым классом антигипертензивных препаратов являются ингибиторы АПФ: их доля в общей структуре препаратов достигает 40%, а реальная частота применения у пациентов - до 77% (исследование ПИФАГОР). Значение данного класса повышается в связи с концепцией кардиоваскулярного континуума - объединения сердечно-сосудистых заболеваний в единую цепь по патогенезу развития гемодинамических, метаболических и структурных изменений, решающее значение в которой принадлежит ангиотензину II.
   Ингибиторы АПФ широко применяются в комбинации с диуретиками. Рациональность комбинации ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) с диуретиком основана на повышении эффективности и переносимости лечения. Снижение объема циркулирующей жидкости вследствие салуретического действия тиазидных диуретиков (увеличение выведения ионов Na+ и K+) приводит к контррегуляторной стимуляции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), направленной на предотвращение чрезмерной потери соли и жидкости. В результате увеличивается образование ангиотензина II, который за счет вазоконстрикции, увеличения канальцевой реабсорбции натрия как напрямую, так и через стимуляцию альдостерона нивелирует не только диуретический, но и антигипертензивный эффект диуретиков. В этих условиях блокада образования ангиотензина II с помощью ИАПФ предотвращает включение контррегуляторных механизмов. В ряде случаев, особенно у пациентов с низким уровнем ренина, ИАПФ могут быть недостаточно эффективным и для в снижении АД и тогда потенцированию их эффекта может способствовать добавление тиазидного диуретика, приводящего к повышению активности РААС, необходимого для воздействия ИАПФ. Именно эти факторы позволяют рассматривать комбинацию ИАПФ и диуретика как одну из наиболее привлекательных и рациональных в антигипертензивной терапии (см. рисунок). Благодаря противоположным эффектам ИАПФ и тиазидных диуретиков на содержание электролитов, в первую очередь ионов калия, а также метаболическим эффектам (влияние на содержание липидов, инсулинорезистентность) достигается повышение не только эффективности, но и безопасности их комбинированного применения.   

Фиксированная комбинация ИАПФ квинаприла и ГХТ в терапии пациентов с АГ
   Квинаприл относится к классу несульфгидрильных ИАПФ длительного действия, что позволяет назначать препарат однократно в сутки. В ряде проведенных исследований было отчетливо показано, что комбинация квинаприла с ГХТ в дозе 25 мг/сут характеризуется более высокой эффективностью и переносимостью у пациентов с АГ. Кроме того, было показано, что добавление диуретика к монотерапии квинаприлом повышает долю пациентов, ответивших на терапию, до 80%.
   Изучение антигипертензивной эффективности и безопасности квинаприла и ГХТ в монотерапии и в комбинации у пациентов с АГ II-III степени было проведено в многоцентровом двойном слепом рандомизированном исследовании с обязательным титрованием дозы препаратов [12]. После вводного периода с приемом плацебо, пациенты были рандомизированы по группам. В 1-й группе пациенты получали квинаприл (10 мг), во 2-й - квинаприл (10 мг) и ГХТ (12,5 мг), в 3-й - ГХТ (12,5 мг). Через 4 нед дозы препаратов удваивались (кроме пациентов с уровнем АД<120/80 мм рт. ст.).
   Из 368 пациентов, включенных в исследование, 323 (88%) достигли высоких доз в соответствии с дизайном исследования (85% больных 1-й группы, 86% - 2-й, 93% - 3-й группы). При использовании препаратов в низких дозах (10 мг квинаприла; 12,5 мг ГХТ; их комбинация) во всех группах отмечалось достоверное снижение систолическоого АД (САД) и диастолического АД (ДАД) по сравнению с исходным уровнем. Вместе с тем степень снижения САД и ДАД в группе, получавшей комбинированную терапию, была достоверно выше (p<0,05), чем в группах монотерапии. Причем анализ в разных возрастных группах позволил установить, что у пациентов старше 65 лет наблюдается тенденция более выраженного ответа на лечение в группе комбинированной терапии по сравнению с более молодыми пациентами. Применение высоких доз препаратов (20 мг квинаприла; 25 мг ГХТ; их комбинация) усиливало выраженность гипотензивного эффекта во всех группах, но наибольшая степень снижения АД также отмечалась при комбинированном применении препаратов (p<0,05; табл. 3).
   Проанализирован ответ пациентов на терапию (по снижению ДАД>10 мм рт. ст.), который составил 72% в группе комбинированной терапии, 66% - монотерапии квинаприлом, 70% - в группе монотерапии ГХТ.
   Частота возникновения побочных эффектов была сопоставимой в группе квинаприла (9,2%) и группе ГХТ (9,7%), и оказалась значительно ниже в группе комбинированной терапии (6,5%). При этом частота гипокалиемии (уровень К+<3,5 мкмоль/л) отмечена в 12,8% случаев в группе ГХТ, а при использовании комбинации квинаприла и ГХТ - в 3,6%.
   Таким образом, комбинированная терапия (квинаприл и ГХТ) обеспечивает дополнительную эффективность лечения АГ по сравнению с монотерапией, как при использовании низких, так и при применении высоких доз препаратов и лучшим профилем безопасности.
   В другом крупном многоцентровом исследовании оценивалась эффективность и безопасность квинаприла в комбинации с низкими дозами ГХТ у 1267 пациентов с АГ, резистентных к монотерапии [13]. Пациентам назначали квинаприл в начальной дозе 10 мг с последующим титрованием дозы через каждые 2 нед по степени снижения ДАД<90 мм рт. ст. до 40 мг. Если уровень ДАД>110 мм рт. ст. после 2 нед лечения или >100 мм рт. ст. после 10 нед терапии, к лечению добавляли 12,5 или 25 мг ГХТ. Таким образом, на разных этапах исследования пациенты могли получать следующие режимы квинаприла и ГХТ: 10/12,5, 20/12,5, 40/12,5, 20/25, 40/25 мг. Общая продолжительность лечения составляла 14 нед.
   Из 1267 пациентов, включенных в исследование, 274 (21,6%) получали низкие (12,5 мг) или низкие и высокие (25 мг) дозы ГХТ на соответствующих этапах исследования. Наиболее частой комбинацией была комбинация 20 мг квинаприла и 12,5 мг ГХТ.
   Добавление низких доз гипотиазида оказывало положительный эффект на снижение АД у пациентов с сохраняющимся высоким уровнем ДАД. Доля пациентов, ответивших на лечение, возросла до 92,5% по сравнению с 70% при монотерапии квинаприлом.
   Степень снижения АД, достигнутая к концу исследования, по сравнению с исходным уровнем была сопоставимой в группе монотерапии квинаприлом и в группе получавших квинаприл в комбинации с ГХТ: -21 мм рт. ст. и -20 мм рт. ст. по САД, и -16 мм рт. ст. и -15 мм рт. ст. по ДАД соответственно.
   Добавление к терапии квинаприлом ГХТ не изменяло профиль переносимости лечения; не отмечалось значимых отклонений в параметрах лабораторных анализов ни в группах монотерапии квинаприлом, ни в группах пациентов, получавших комбинированное лечение.
   Таким образом, в рамках крупного многоцентрового исследования было показано, что добавление низких доз ГХТ (12,5-25 мг) к ИАПФ квинаприлу способствует увеличению числа пациентов, отвечающих на лечение, по сравнению с монотерапией квинаприлом. Кроме того, присоединение ГХТ не ассоциировалось с увеличением частоты побочных эффектов. Типичные для ГХТ нежелательные метаболические эффекты и электролитные изменения не были выявлены у пациентов, получавших комбинацию препаратов. Вероятно, негативные эффекты ГХТ нивелировались применением ИАПФ.
   В России квинаприл представлен препаратом Аккупро ("Пфайзер"), а с 2007 г. в аптеках появится фиксированная комбинация квинаприла и ГХТ Акузид в двух формах: квинаприл 20 мг + ГХТ 12,5 мг и квинаприл 20 мг + ГХТ 25 мг.   

/media/bss/07_01/4.shtml :: Thursday, 26-Apr-2007 18:33:00 MSD

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster