начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

 

---

Том 02/N 2/2007

САХАРНЫЙ ДИАБЕТ И КАРДИОВАСКУЛЯРНАЯ ПАТОЛОГИЯ

---

Антагонисты кальция и сахарный диабет

---

Р.С.Карпов, О.А.Кошельская

ГУ НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН

---

Распространенность артериальной гипертонии (АГ) у больных сахарным диабетом (СД) типа 2 в зависимости от этнической принадлежности и возраста составляет от 30–50 до 60–90%, что в 1,5–2 раза выше, чем в недиабетической популяции [1]. Сочетание АГ и СД ассоциируется с возрастанием сердечно-сосудистой смертности в 5–7 раз [2]. Этой сочетанной патологии сопутствует раннее и прогрессирующее развитие атеросклероза, ишемической болезни сердца (ИБС) и их осложнений, высокая частота сосудистых катастроф, частое выявление сердечной недостаточности и нарушений функции почек. По этим причинам ассоциированная с СД АГ независимо от ее степени рассматривается как состояние высокого и очень высокого кардиоваскулярного риска и уже "со старта" требует назначения антигипертензивной терапии с целью коррекции поражения органов-мишеней и профилактики тяжелых сердечно-сосудистых осложнений.
   Несмотря на постоянное обновление сведений относительно эффектов антигипертензивной терапии на прогноз больных СД по результатам крупных рандомизированных исследований, эта тема не становится менее актуальной. Связано это как с появлением новых классов антигипертензивных препаратов, так и с весьма противоречивыми результатами ряда современных клинических исследований. К одним из наиболее интенсивно изучаемых и широко обсуждаемых в кардиологической литературе проблем лечения больных СД относятся дискуссии по поводу оптимальной антигипертензивной терапии первого ряда, рациональных схем комбинированного лечения АГ у больных СД, особенностей влияния различных схем этой терапии на сердечно-сосудистый прогноз, функцию почек, качество метаболического контроля и развитие новых случаев СД. Надо заметить, что обсуждение проблемы безопасности и эффективности длительно действующих дигидропиридиновых антагонистов кальция (АК) занимает в этих дискуссиях не последнее место.
   Как показали недавно опубликованные суммарные данные 27 рандомизированных исследований, включавших 33 395 больных СД и 125 314 пациентов без диабета, терапия антигипертензивными препаратами разных классов обладала сопоставимой эффективностью в отношении снижения риска основных сердечно-сосудистых событий как при наличии СД, так и без него [3]. На большом числе наблюдений продемонстрировано, что достижение более низкого уровня артериального давления (АД) у диабетических пациентов по сравнению с больными без СД ассоциировалось с достоверно меньшим риском всех основных сердечно-сосудистых событий (p=0,03), а также кардиоваскулярной и общей смертности (p=0,05 и p=0,03 соответственно). Следует отметить, что в отношении влияния на сердечно-сосудистый прогноз у больных СД каких-либо преимуществ препаратов, блокирующих ренин-ангиотензиновую систему (РАС), по сравнению с другими классами антигипертензивных препаратов, выявлено не было, однако изменения функции почек в этом анализе специально не оценивали.   

и СД типа 2
   Результаты целого ряда исследований дигидропиридиновых и недигидропиридиновых АК, включавших больных СД, таких как STOP-2, NORDIL, INSIGHT, CONVINCE, INVEST, ALLHAT, показали, что уменьшение риска кардиоваскулярной смерти при приеме АК и стандартной антигипертензивной терапии (b-адреноблокаторы – БАБ/диуретики) одинаково, предполагая, что снижение АД само по себе может быть более важным положительным фактором для прогноза больных с сочетанием АГ и СД, чем вид используемой терапии. О благоприятном влиянии на сердечно-сосудистый прогноз у больных СД интенсивного контроля АД было подтверждено результатами 4,5-летнего исследования Hypertension Optimal Treatment (HOT), в котором анализировали данные 1500 пациентов с СД [4]. Показано, что применение в качестве препарата первой линии дигидропиридинового АК фелодипина вполне безопасно и в комбинации с другими антигипертензивными препаратами (в качестве резервных средств использовали ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента – ИАПФ – и БАБ и лишь на самом последнем этапе добавляли диуретики) обеспечивает достижение целевых уровней АД. Результаты исследования HOT продемонстрировали более очевидную пользу выраженного снижения АД у больных СД: если достижение диастолического АД (ДАД) ниже 80 мм рт. ст. в сравнении с целевым уровнем АД 90 мм рт. ст. у недиабетических пациентов сопровождалось уменьшением кардиоваскулярного риска на 30%, то у больных СД – на 50%.
   Как известно, исследование Systolic Hypertension in Europe Study (Syst-Eur), в которое включали пожилых пациентов высокого кардиоваскулярного риска с изолированной систолической АГ, было остановлено преждевременно из-за безоговорочно благоприятного эффекта антигипертензивной терапии, основанной на АК нитрендипине в отношении сердечно-сосудистой смертности по сравнению с плацебо [5]. Было показано, что использование нитрендипина в качестве препарата первой линии (эналаприл и тиазидный диуретик применяли в качестве резервных средств) у больных СД приводило к значительно более выраженному улучшению сердечно-сосудистого прогноза и снижению общей смертности, чем в недиабетической популяции. Так, при активном лечении общая смертность у пациентов с СД снижалась на 55% против 6% в недиабетической популяции, снижение кардиоваскулярной смертности составило 76% против 13% соответственно, всех кардиоваскулярных осложнений – 69% против 26%, всех инсультов – 73% против 38% и всех сердечных событий – 63% у больных СД против 21% в недиабетической популяции.
   В исследовании Systolic Hypertension in China (Syst-China) из 2394 включенных пациентов 98 имели СД. Относительное снижение кардиоваскулярных событий на фоне терапии нитрендипином у пациентов СД составило 74%, тогда как в более широкой недиабетической группе – всего 34% [6]. Еще одной находкой исследования Syst-China стало то, что были получены данные о преимуществах двукратного в течение суток приема нитрендипина по сравнению с его однократным приемом в отношении снижения риска кардиоваскулярных событий.
   Результаты двух относительно небольших рандомизированных исследований Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes (ABCD) и Fosinopril Amlodipin Cardiovascular Events Trial (FACET), в которых сравнивался сердечно-сосудистый прогноз больных СД на фоне терапии дигидропиридиновыми АК и ИАПФ, неоднократно дискутировались в литературе, а сформулированные в этих исследованиях выводы относительно преимуществ ИАПФ были подвергнуты критике. Так, по данным 5-летнего исследования ABCD, частота фатального и нефатального инфаркта миокарда была достоверно выше среди пациентов, получавших нисолдипин, в сравнении с таковыми при приеме эналаприла: относительный риск (ОР)=7,0 при 95% доверительный интервал (ДИ) от 2,3 до 21,4, тогда как ОР смертей от всех причин не имел различий между режимами терапии, основанными на нисолдипине и эналаприле: ОР=1,00 при 95% ДИ от 0,40 до 2,30 [7]. Различия во влиянии ИАПФ и АК на частоту инфаркта миокарда у больных СД авторы исследования были склонны отнести скорее на счет благоприятного воздействия эналаприла, чем вследствие отрицательных кардиоваскулярных эффектов нисолдипина. Тем не менее в силу ряда имеющихся в исследовании ABCD ограничений полученные в нем данные нуждаются, по-видимому, в более осторожной интерпретации. В частности, исходные клинические характеристики пациентов сравниваемых групп имели ряд различий; отсутствовали сведения о числе больных с исходной протеинурией в той и другой лечебных группах, что, как известно, является высокопредсказующим фактором кардиоваскулярной смертности у больных СД и вполне могло обусловить межгрупповые различия в исходах лечения. Кроме того, более половины пациентов оказались некомплаентными к лечению; не анализировалась информация об использовании в той и другой группах аспирина и липидснижающей терапии, что также при прочих равных условиях способно изменить прогноз заболевания.
   В 3-летнем рандомизированном исследовании FACET у 380 больных с сочетанием АГ и СД проведено сравнение сердечно-сосудистых исходов на фоне терапии фозиноприлом и амлодипином. Исследование продемонстрировало, что средняя степень снижения систолического АД (САД) на фоне приема амлодипина была существенно выше, чем при использовании фозиноприла: -19 мм рт. ст. против -13 мм рт. ст. (p<0,05). Относительный риск смертей от всех причин, инфаркта миокарда и инсульта не имел различий между двумя фармакологическими режимами. Тем не менее были получены сведения о более значительном снижении риска такой комбинированной конечной точки, как развитие инсульта, инфаркта миокарда или стенокардии, требующей госпитализации, при приеме фозиноприла, чем в случае использования амлодипина, несмотря на достижение сопоставимого контроля АД (ОР=0,49 при 95% ДИ от 0,26 до 0,95). На основе этих данных был сделан вывод о том, что польза фозиноприла у больных СД выходит за рамки влияния эффективного контроля АД на прогноз заболевания [8]. Ряд серьезных ограничений дизайна исследования FACET делает не бесспорным заключение о меньшей выгоде АК в отношении кардиоваскулярного прогноза. Так, исследование FACET было весьма небольшим по объему; не контролировалось двойным слепым методом; оно лишь частично было перекрестным; в конце исследования анализу подвергались данные "несимметричных" по числу пациентов групп из-за большого числа выбывших досрочно. В исследовании отсутствовала информация о ряде важных клинических характеристик больных, свидетельствующих о степени их исходного кардиоваскулярного риска, а именно: семейном анамнезе, гипертрофии левого желудочка (ЛЖ), изменениях интервала QT, автономной нейропатии. Не было также учтено, что при включении в исследование средние значения скорости экскреции альбумина оказались достоверно выше в группе больных, распределенных на прием амлодипина, тогда как микроальбуминурия и даже более высокая в пределах нормальных значений скорость экскреции альбумина у больных СД являются строгими предикторами кардиоваскулярной заболеваемости и смертности.
   В более позднем исследовании Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT), включившем больных СД типа 2 с клинически выраженной нефропатией, была получена иная информация относительно риска сердечно-сосудистых осложнений на фоне терапии АК, в сравнении с блокадой ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), достигающейся с помощью антагонистов рецепторов к ангиотензину II (АРАII) [9]. Помимо "почечного прогноза", в этом исследовании анализировался также кардиоваскулярный риск в группах пациентов, у которых обычная антигипертензивная терапия была дополнена плацебо, амлодипином (10 мг/сут, n=567) либо ирбесартаном (300 мг/сут, n=579). Как оказалось, через 2,5 года наблюдения при близком контроле АД относительный риск инфаркта миокарда в группе амлодипина в сравнении с плацебо был существенно ниже (ОР=0,58 при 95% ДИ от 0,37 до 0,92; p=0,02), тогда как в группе ирбесартана достоверно меньше по сравнению с плацебо был риск развития сердечной недостаточности (ОР=0,72 при 95% ДИ от 0,52 до 1,00; p=0,048). Частота побочных явлений в лечебных группах не отличалась от плацебо, за исключением развития гиперкалиемии, которая существенно чаще имела место в группе ирбесартана.
   В субанализе исследования ALLHAT были исследованы кардиоваскулярные исходы антигипертензивного режима, основанного на диуретике хлорталидоне, с таковыми при лечении АК амлодипином и ИАПФ лизиноприлом у  13 101 пациента с СД, из которых 7429 были старше 65 лет [10]. Следует отметить, что приверженность к лечению среди больных СД была существенно выше на фоне терапии амлодипином и хлорталидоном, чем при использовании лизиноприла. Антигипертензивный эффект разных лечебных режимов не имел существенных различий в зависимости от наличия нарушений углеводного обмена: как и в общей популяции, терапия хлорталидоном у больных СД сопровождалась наиболее выраженным снижением САД, тогда как на фоне приема амлодипина достигалось наиболее значительное снижение ДАД. Таким образом, если по степени снижения среднего АД у больных СД амлодипин не уступал хлорталидону, то антигипертензивный эффект терапии лизиноприлом был существенно менее выраженным.
   Как и в общей популяции, у больных СД существенных различий по снижению риска фатального и нефатального инфаркта миокарда, всем случаям смерти, комбинированным точкам, включающим все осложнения ИБС и все сердечно-сосудистые события, а также риску развития конечной стадии заболевания почек (гемодиализ, трансплантация почек, смерть от заболевания почек) между антигипертензивными режимами, основанными на амлодипине и хлорталидоне, не было. В сравнении с хлорталидоном на фоне лечения амлодипином определяли существенное снижение риска заболевания периферических артерий, требующего лечения (ОР=0,80 при 95% ДИ от 0,65 до 0,99), имела место тенденция к уменьшению риска инсульта (ОР=0,89 при 95% ДИ от 0,74 до 1,06), тогда как риск развития сердечной недостаточности был достоверно выше (ОР=1,39 при 95% ДИ от 1,22 до 1,59). Хотя в исследовании ALLHAT не предусматривалось прямое сравнение сердечно-сосудистого прогноза на фоне терапии амлодипином и лизиноприлом, отсутствие каких-либо преимуществ последнего перед хлорталидоном у больных СД предполагает также отсутствие таковых перед амлодипином, включая и предотвращение обострений сердечной недостаточности, поскольку различия во влиянии хлорталидона и лизиноприла на риск ее развития имели пограничный уровень достоверности в пользу хлорталидона. С учетом того, что лизиноприл не имел также преимуществ перед хлорталидоном и в снижении риска инсульта (как в общей популяции, так и у больных СД), можно полагать, что АК амлодипин превосходил и лизиноприл по способности предотвращать развитие инсульта у больных СД. Таким образом, одним из итогов исследования ALLHAT стало признание того, что амлодипин может с успехом использоваться в качестве препарата первой линии для лечения АГ у больных СД, за исключением пациентов с высоким риском сердечной недостаточности. Амлодипин не только не уступает диуретикам в снижении сердечно-сосудистой смертности и риска, обусловленного ИБС и цереброваскулярными осложнениями, но и способен превосходить ИАПФ в снижении риска инсульта. В случае заболеваний периферических артерий амлодипин имеет существенные преимущества перед диуретиками и ИАПФ в лечении АГ у больных СД.
   Недавний метаанализ E.Grossman, F.Messerli (2004 г.) обобщает результаты рандомизированных проспективных (продолжительностью более 1 года) исследований по изучению эффективности и безопасности АК у больных с сочетанием АГ и СД [11]. Были поставлены две задачи: во-первых, оценить влияние активной антигипертензивной терапии, в том числе и АК, на сердечно-сосудистый прогноз больных СД в сравнении с плацебо, и, во-вторых, изучить кардиоваскулярную заболеваемость и смертность этой категории пациентов на фоне терапии АК в сравнении с другими режимами антигипертензивной терапии.
   В рамках первой задачи в метаанализе суммированы результаты четырех рандомизированных двойных слепых исследований: UKPDS, SHEP, Syst-Eur и Syst-China. По данным этих исследований, применение всех антигипертензивных режимов, включая лечение АК, сопровождалось достоверным снижением риска осложнений ИБС, инсульта и общей смертности у больных СД (табл. 1). Хотя критерии включения, уровень исходного АД, возраст пациентов и период наблюдения во всех этих исследованиях был различным, показано, что терапия АК по крайней мере столь же эффективна в отношении сердечно-сосудистого прогноза у больных СД, как и другие режимы антигипертензивного лечения.
   Согласно второй задаче кардиоваскулярный прогноз у больных СД изучен в ходе сравнения терапии АК с другими режимами антигипертензивной терапии по результатам проспективных (продолжительностью более 1 года) рандомизированных исследований: ABCD, FACET, SHEP, Syst-Eur, Syst-China, STOP-2, IDNT и ALLHAT. Этот анализ предусматривал оценку исходов заболевания (риск развития фатальных и нефатальных инфарктов миокарда, инсульта, сердечной недостаточности и общей смертности) при лечении АК в сравнении с таковыми при антигипертензивной терапии БАБ/диуретиками и ИАПФ/АРАII. Сравнение с БАБ/диуретиками проведено по результатам исследований STOP-2, INSIGHT, IDNT, ALLHAT, которые включали в общей сложности
   11 773 больных СД; для сравнения с ИАПФ/АРАII использовали данные исследований ABCD, FACET, IDNT и STOP-2, включивших 2462 диабетических пациентов.
   Как показал сравнительный анализ АК с БАБ/диуретиками (табл. 2), прогноз по общей смертности и осложнениям коронарной болезни сердца был одинаковым в обеих группах больных. Однако если ОР развития инсульта при лечении АК был недостоверно ниже (ОР=0,87 при 95% ДИ от 0,74 до 1,02; p=0,08), то риск сердечной недостаточности достоверно выше, чем у больных, получавших БАБ/диуретики (ОР=1,33 при 95% ДИ от 1,17 до 1,50). Авторы анализа отмечают, что эти суммарные данные в значительной степени обусловлены результатами, полученными в наиболее крупном исследовании ALLHAT.
   Сравнительный анализ эффективности дигидропиридиновых АК и ИАПФ/АРАII у больных СД продемонстрировал (табл. 3), что риск общей смертности, инфарктов миокарда и инсультов не имел существенных различий между лечебными группами, тогда как риск развития сердечной недостаточности на фоне приема АК был достоверно выше, чем при использовании ИАПФ/АРАII (ОР=1,43 при 95% ДИ от 1,10 до 1,84). Поскольку в исследовании ALLHAT прямого сравнения АК с ИАПФ не предусматривали, данные этого исследования в анализ не включены.
   Таким образом, результаты метаанализа проспективных клинических исследований E.Grossman, F.Messerli (2004 г.) подтверждают безопасность АК у больных с сочетанием АГ и СД и показывают, что в сравнении с другими антигипертензивными режимами терапия АК у этой категории больных по крайней мере столь же эффективна в отношении снижения риска осложнений ИБС и общей смертности. В сравнении с препаратами, блокирующими РАС, АК в равной степени снижают риск осложнений ИБС, инсульта и общей смертности, однако оказывают менее выраженное воздействие на развитие сердечной недостаточности, что было показано также и при сравнении АК с диуретиками.
   В исследование Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation (VALUE) включены 15 245 пациентов АГ высокого риска, 31,7% из которых имели СД [12]. Его целью было сравнить, имеются ли различия прогноза заболевания у двух режимов антигипертензивной терапии, базирующихся на АРАII валсартане и АК амлодипине, как предполагалось, при равной степени снижения АД. Тем не менее оказалось, что степень снижения АД на фоне терапии амлодипином была существенно выше таковой у валсартана: через 1 мес терапии эти различия составили 4,0±2,1 мм рт. ст., а через 1 год – 1,5±2,1 мм рт. ст. (p<0,001). Хотя относительный риск первого сердечно-сосудистого события в среднем через 4,2 года наблюдения не имел существенных различий между лечебными режимами, частота развития инфаркта миокарда была достоверно выше при приеме валсартана (ОР=1,19 при 95% ДИ от 1,02 до 1,38), что авторы объясняли меньшей степенью снижения АД на фоне лечения валсартаном. Было показано также, что прогноз заболевания был лучшим у тех пациентов, у которых уже в течение 6 мес терапии достигался адекватный контроль АД. Как и результаты исследований FACET и ALLHAT, данные исследования VALUE вновь продемонстрировали, что препараты, блокирующие РААС, оказываются менее эффективными в снижении АД, чем дигидропиридиновый АК амлодипин. Осенью 2004 г. началось японское исследование, предполагающее сравнение кардиоваскулярного и почечного прогноза на фоне терапии амлодипином и АРАII валсартаном у больных АГ, ассоциированной с нарушением толерантности к глюкозе или СД типа 2.
   В недавнем проспективном рандомизированном контролированном исследовании Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA), включившем 19 257 больных АГ в возрасте от 40 до 74 лет, в том числе 5145 (26,7%) больных СД, была поставлена задача выяснить, имеет ли преимущества во влиянии на кардиоваскулярный прогноз антигипертензивный режим, основанный на АК (амлодипин 5–10 мг/сут) и дополненный при необходимости ИАПФ (периндоприл 4–8 мг/сут), по сравнению с таковым при использовании БАБ (атенолол 50–100 мг/сут) или его комбинации с диуретиком (бендрофлуметазид 1,25–2,5 мг/сут) [13]. Как оказалось, через 5,5 года наблюдения прогноз больных, получавших амлодипин/периндоприл, был существенно лучше, чем в случае использования БАБ/диуретиков: имело место достоверное снижение риска всех вторичных конечных точек (фатальный и нефатальный инфаркт миокарда, все коронарные события, все кардиоваскулярные события и процедуры, общая смертность, кардиоваскулярная смертность, фатальный и нефатальный инсульт), за исключением лишь риска всех случаев развития сердечной недостаточности. Было продемонстрировано, что все эти преимущества терапии, основанной на амлодипине/периндоприле, реализуются независимо от пола и в равной степени во всех выделенных подгруппах больных: при наличии и без СД, у курящих и некурящих, пациентов с ожирением и другими метаболическими нарушениями и без таковых, лиц старше 60 лет и более молодых, при наличии гипертрофии левого желудочка и в случае нормальной массы миокарда, у больных с хронической почечной недостаточностью (ХПН) и при ненарушенной функции почек, а также у лиц, имевших и не имевших ранее сосудистые заболевания. У больных СД снижение риска всех кардиоваскулярных событий и процедур при проведении терапии, основанной на амлодипине/периндоприле, в сравнении с лечением, основанном на БАБ/диуретиках, составило 0,87 при 95% ДИ от 0,76 до 0,99. В качестве возможных причин менее выраженного влияния на кардиоваскулярный прогноз терапии БАБ/диуретиками рассматриваются недостаточное снижение под воздействием последних центрального АД и индуцируемые этими препаратами неблагоприятные метаболические эффекты.
   Таким образом, хотя достижение строгого контроля АД у больных СД имеет наиболее важное значение для улучшения их кардиоваскулярного прогноза, есть вполне убедительные данные о том, что определенные схемы проведения антигипертензивной терапии, в частности включающие дигидропиридиновые АК и ИАПФ, могут иметь существенные преимущества.   

АК и прогноз почечного заболевания у больных с сочетанием АГ и СД
   В предыдущих метаанализах, в которых сравнивали влияние разных режимов антигипертензивной терапии на функцию почек у больных СД, изучены весьма разнородные по длительности и клиническим характеристикам включенных пациентов исследования [14, 15]. Эти метаанализы объединяли данные больных СД обоих типов как с микроальбуминурией, так и с протеинурией, и продемонстрировали более выраженный антипротеинурический эффект ИАПФ в сравнении с другими классами антигипертензивных препаратов, включая АК. Было показано также, что короткодействующие дигидропиридиновые АК увеличивали альбуминурию/протеинурию в среднем на 21%, тогда как недигидропиридиновые АК снижали этот показатель на 24% [14]. Несколько позже для дигидропиридиновых АК была показана диссоциация между более слабым в сравнении с ИАПФ антипротеинурическим эффектом и менее "крутым" снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ) у больных СД типа 1 c нефропатией [16]. Было высказано предположение, что дигидропиридиновые АК оказывают ренопротективное действие посредством механизма, не связанного с их влиянием на ренальную микроциркуляцию.
   Дальнейшее накопление данных об эффектах АК в отношении функции почек, с одной стороны, подтвердило эту гипотезу, с другой – показало, что у больных СД типа 2 описанные выше различия между АК и ИАПФ во влиянии на скорость экскреции альбумина не столь велики. Прямое сравнение эффективности антигипертензивной терапии, основанной на ИАПФ и АК, в отношении профилактики развития начальной и клинически выраженной нефропатии у больных СД типа 2 с нормоальбуминурией было проведено в пяти проспективных исследованиях. В двух из них сравнивали эффекты амлодипина с цилазаприлом [17] и фозиноприлом (FACET) [8], в других проводилось сравнение терапии нифедипином с эналаприлом [18], нисолпидина с эналаприлом (ABCD) [7], верапамила с трандолаприлом [19]. Как оказалось, во всех четырех исследованиях с дигидропиридиновыми АК существенных различий в снижении риска микро- и макропротеинурии в сравнении с ИАПФ не было. Так, в исследовании FACET риск развития альбуминурии на фоне терапии ИАПФ в сравнении с АК составил 1,01 при 95% ДИ от 0,30 до 3,43; в исследовании S.Baba и соавт. (2001 г.) – 0,59 при 95% ДИ от 0,34 до 1,04 [18]. Вместе с тем в исследовании P.Ruggenenti и соавт. (2004 г.) на большом числе наблюдений получены данные о более благоприятном воздействии ИАПФ трандолаприла на риск развития диабетической нефропатии в сравнении с АК верапамилом: ОР=0,50 при 95% ДИ от 0,29 до 0,87 [19].
   Характер изменений почечной функции, оцененной по клиренсу креатинина, под влиянием антигипертензивной терапии АК и ИАПФ сравнивали у больных СД типа 2 в нескольких проспективных (более 1 года) исследованиях, разнородных по составу пациентов. В исследование Barkis и соавт. (1996 г.) включены больные с клинически выраженной нефропатией, в нем сравнивали эффекты верапамила/дилтиазема и лизиноприла [20]; в исследовании ABCD, в котором у 18% больных имела место протеинурия, оценивали результаты лечения нисолдипином в сравнении с эналаприлом [21]; в исследованиях Velussi и соавт. (1996 г.) и Chan и соавт. (1992 г.) включены больные с нормо- и микроальбуминурией и проводили сравнение дигидропиридиновых АК с ИАПФ [17, 22]. Ни в одном из этих исследований не было получено достоверных различий между режимами терапии в скорости изменений клиренса креатинина.
   ALLHAT стало первым исследованием, в котором оценка эффекта АК или ИАПФ в сравнении с таковым при лечении диуретиками проведена также и в отношении прогрессирования почечного заболевания, в том числе у больных СД, однако специального изучения больных с диабетической нефропатией и протеинурией при этом не планировали [23]. Хотя, как уже упоминалось, существенных различий риска развития ХПН при лечении хлорталидоном и амлодипином у больных СД не было, риск такой комбинированной конечной точки, как более чем 50% снижение СКФ и манифестация ХПН, был достоверно ниже на фоне терапии амлодипином у недиабетических пациентов (ОР=0,73 при 95% ДИ от 0,57 до 0,93) и у некоторых подгрупп больных СД, а именно в тех случаях, когда исходный уровень СКФ был нормальным или повышенным (>90 мл/мин/1,73 м²; ОР=0,62 при 95% ДИ от 0,40 до 0,96) [23]. Кроме того, было показано, что и у диабетических пациентов, и у больных без СД лечение амлодипином в течение всего исследования было ассоциировано с достоверно более высокими, чем при лечении хлорталидоном, значениями СКФ, тогда как при использовании лизиноприла таких различий не было. Авторы исследования полагают, что это может означать либо различия механизмов ренопротективного действия разных фармакологических режимов, либо гемодинамический эффект амлодипина, результатом которого является возрастание СКФ.
   Действительно, с одной стороны, эффект амлодипина в отношении ренальной микроциркуляции хорошо документирован. Так, в изолированной перфузируемой почке амлодипин индуцирует дилатацию спазмированной прегломерулярной артериолы с возрастанием внутригломерулярного давления, СКФ и протеинурии. С другой стороны, этот эффект может существенно модифицироваться из-за воздействия амлодипина на общее периферическое сопротивление и сердечный выброс. В крупном рандомизированном исследовании African American Study of Kidney Disease and Hypertension (AASK), специально спланированном для прямого сравнения исходов почечного заболевания терапии амлодипином и рамиприлом с метопрололом у больных АГ, показано, что амлодипин первоначально увеличивал СКФ, однако дальнейшее ее уменьшение происходило с более крутым наклоном, чем в случае рамиприла [24]. Предполагается, что такое первоначальное возрастание СКФ в группе амлодипина создает своеобразный резерв, на фоне которого абсолютные различия в скорости снижения СКФ на фоне терапии амлодипином и ИАПФ нивелируются.
   Уже упомянутое Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT) планировалось специально для прямого сравнения исходов почечного заболевания на фоне терапии амлодипином и АРАII ирбесартаном у больных СД типа 2 с клинически выраженной диабетической нефропатией [9]. Первичными конечными точками являлись манифестация ХПН и удвоение уровня креатинина крови между 3 и 4-м годами наблюдения в сравнении с исходным. По результатам исследования, относительный риск развития ХПН не имел достоверных различий в группе ирбесартана и амлодипина (ОР=0,76 при 95% ДИ от 0,57 до 1,02), тогда как доля больных с удвоением креатинина крови была существенно ниже в группе ирбесартана (ОР=0,61 при 95% ДИ от 0,48 до 0,79). Результаты этого исследования демонстрируют определенные преимущества ренопротективного эффекта блокады РАС, достигающейся с помощью АРАII, перед дигидропиридиновыми АК.
   Тем не менее имеются данные, которые свидетельствуют о более важной роли в замедлении прогрессирования диабетической нефропатии интенсивного контроля АД, чем вида используемой антигипертензивной терапии. Так, в 5-летнем рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании больных СД с исходным уровнем АД<140/90 мм рт. ст. изучали прогноз почечной функции и динамику альбуминурии/протеинурии при умеренном (ДАД 80–89 мм рт. ст. на фоне плацебо) и интенсивном контроле АД (снижение ДАД<10 мм рт. ст. от исходного на фоне применения нисолдипина или эналаприла) [25]. Среднее АД в группе интенсивного контроля составило 128±0,8/ 75±0,3 мм рт. ст., в группе умеренного контроля – 137±0,7/81±0,3 мм рт. ст. Хотя существенных различий клиренса креатинина в зависимости от степени контроля АД не было, доля больных с развитием микроальбуминурии и протеинурии была достоверно меньше в группе интенсивного контроля АД, причем независимо от того, применяли ли терапию дигидропиридиновым АК или ИАПФ. В группе интенсивного контроля АД было также показано более существенное снижение риска инсульта и прогрессирования ретинопатии.   

Дигидропиридиновые АК у больных с сочетанием ИБС и СД
   Как известно, среди антигипертензивных препаратов антиатеросклеротический эффект с наибольшим постоянством был документирован для дигидропиридиновых АК, о чем свидетельствуют результаты многочисленных исследований: INTACT, исследование D.Waters и соавт., MIDAS, PREVENT, ELSA, INSIGHT, ACTION. И в этом отношении весьма интересны недавно полученные данные исследования Comparison of Amlodipine versus Enalapril to Limit Occurrences of Trombosis (CAMELOT), показавшие особую пользу для прогноза больных с сочетанием ИБС и СД амлодипина. Целью исследования было сравнение исходов заболевания у больных ИБС с нормальным или пограничным уровнем АД, получавших режимы терапии, базирующиеся на амлодипине, эналаприле либо плацебо [26]. В него включены 1997 пациентов с ИБС в возрасте от 32 до 82 лет, из которых у 363 (18,2%) имел место СД. Критерием включения было наличие не менее одного стеноза коронарных артерий более 20% при уровне ДАД ниже 100 мм рт. ст., критериями исключения – стеноз левой коронарной артерии более 50% и снижение сократительной функции сердца. Пациенты были рандомизированы на группы, получающие амлодипин 5–10 мг, эналаприл 10–20 мг или плацебо. Длительность наблюдения составляла 24 мес. Первичная комбинированная точка включала сердечно-сосудистую смерть, реанимацию по поводу остановки сердца, нефатальный инфаркт миокарда, коронарную реваскуляризацию, госпитализацию по поводу нестабильной стенокардии, фатальный и нефатальный инсульт или транзиторную ишемическую атаку, госпитализацию по поводу сердечной недостаточности, новые случаи заболевания периферических артерий. Если в общей группе больных ИБС отмечена лишь тенденция к снижению ОР первичной конечной точки под влиянием амлодипина в сравнении с эналаприлом (ОР=0,81 при 95% ДИ от 0,63 до 1,04), то у больных СД имели место очевидные преимущества амлодипина: частота первичной конечной точки составила 19,1% в группе амлодипина, 29,2% в группе плацебо и 29,7% в группе эналаприла (на фоне приема амлодипина в сравнении с группой эналаприла ОР=0,58 при 95% ДИ от 0,34–0,99). В обеих группах активной терапии средние значения САД после терапии составляли 124 мм рт.ст. Важно, что улучшение прогноза больных достигалось на фоне терапии статинами, обеспечивающей целевой уровень холестерина (ХС) липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), высокой частоты применения аспирина и БАБ. Эти преимущества амлодипина у больных с сочетанием ИБС и СД, имеющих "нормальные" значения АД, могут быть обусловлены реализацией антиишемических свойств препарата и достижением более стабильного на протяжении суток антигипертензивного эффекта, в сравнении с таковым при однократном приеме эналаприла. Кроме того, по данным внутрисосудистого ультразвукового исследования, результаты CAMELOT (субисследование NORMALISE) показали, что под влиянием амлодипина у больных со сравнительно более высокими значениями САД в исходном состоянии имело место замедление прогрессирования атероматоза коронарных артерий по сравнению с плацебо, тогда как в группе эналаприла была отмечена тенденция к его дальнейшей прогрессии. Не исключается, что одним из механизмов положительного влияния амлодипина на прогноз заболевания и течение атеросклероза у этой категории больных могут быть его антиоксидантные свойства, способность стимулировать синтез оксида азота и ингибировать пролиферацию гладкомышечных клеток.
   Таким образом, исследование CAMELOT, с одной стороны, представило аргументы в пользу целесообразности достижения более низких целевых значений АД у больных с сочетанием ИБС и СД (предположительно, на уровне 120 мм рт. ст.), с другой – продемонстрировало преимущества во влиянии на клинический прогноз этой категории больных дигидропиридинового АК амлодипина, в сравнении с таковым у ИАПФ эналаприла, поставив вопрос о необходимости дальнейшего изучения потенциальных антиатеросклеротических эффектов амлодипина.   

АК и риск развития СД
   Как известно, само по себе наличие АГ ассоциируется с двукратным возрастанием риска развития СД [27], поэтому профилактика его развития рассматривается сейчас неотъемлемой частью рациональной антигипертензивной терапии. Профилактический эффект АК в отношении риска развития СД оценивался во многих исследованиях АГ: INSIGHT, NORDIL, INVEST, ARIC, ALLHAT, VALUE и ASCOT-BPLA (табл. 4).
   Как видно, результаты подавляющего большинства этих исследований подтвердили, что риск развития СД на фоне терапии АК существенно меньше, чем при использовании БАБ/диуретиков, особенно в том случае, если используются тиазидные диуретики или их комбинация с БАБ. Так, в наиболее крупном исследовании ALLHAT установлено, что терапия, основанная на хлорталидоне, ассоциируется с более высоким по сравнению с терапией амлодипином и лизиноприлом риском повышения гликемии натощак и новых случаев СД на 2 и 4-м годах антигипертензивного лечения [28]. Число новых случаев СД при терапии хлорталидоном было на 30–40% больше, чем на фоне лечения амлодипином, и на 40–60% больше, чем при использовании лизиноприла, не сопровождаясь отчетливым ростом риска сердечно-сосудистых осложнений. Диабетогенность тиазидных диуретиков в комбинации с БАБ, по крайней мере частично, связывается с увеличением степени тканевой инсулинорезистентности вследствие снижения кровотока в скелетной мускулатуре и уменьшения концентрации в организме калия. Однако клиническое значение столь значительного увеличения риска СД, индуцированное диуретиками, пока остается открытым. Не исключено, что неблагоприятные метаболические сдвиги и ускоренная манифестация СД, характерные для терапии тиазидными диуретиками, способны результировать в худший сердечно-сосудистый прогноз в более отдаленные сроки. Во всяком случае, существуют данные о том, что повышенный уровень гликемии натощак, вторичный по отношению к проведению комбинированной терапии тиазидными диуретиками и БАБ, только более чем через 15 лет ассоциировался с повышенным кардиоваскулярным риском [29]. О значительном возрастании этого риска свидетельствуют также данные другого длительного когортного исследования P.Verdecchia и соавт. (2004 г.), продолжавшегося 16 лет. Было установлено, что независимыми предикторами развития новых случаев СД в ходе длительной антигипертензивной терапии являются исходный уровень гликемии натощак и прием тиазидных диуретиков [30]. После нормирования данных с учетом их исходных различий, включая контроль АД, оказалось, что, в сравнении с лицами, у которых за время наблюдения СД не манифестировал, ОР кардиоваскулярных событий у пациентов с вновь выявленным СД был существенно более высоким и не отличался от такового у больных с ранее диагностированным СД – 2,92 и 3,57 соответственно. Вместе с тем в исследовании ASCOT-BPLA было установлено, что в сравнении с базирующейся на амлодипине/ИАПФ антигипертензивной терапией лечение, основанное на БАБ/диуретиках, ассоциировалось не только с 30% возрастанием риска развития СД (ОР 0,70 при 95% ДИ от 0,63 до 0,78), но и с менее благоприятным сердечно-сосудистым прогнозом уже через 5,5 года наблюдения [13]. Следует отметить, что данное обстоятельство уже нашло отражение в последних Европейских рекомендациях по управлению сердечно-сосудистыми заболеваниями при СД (2007 г.), согласно которым считается целесообразным воздерживаться от использования комбинации тиазидных диуретиков с БАБ в качестве антигипертензивной терапии первой линии у больных с метаболическим синдромом [31].
   Таким образом, антигипертензивная терапия АК метаболически нейтральна, не создает условий для прогрессирования инсулинорезистентности и в силу этого при прочих равных условиях имеет существенные преимущества перед тиазидными диуретиками и/или БАБ в отношении риска развития СД.

АК в составе комбинированной терапии больных СД
   Сложный патогенез повышения АД при СД, особенно в случае присоединения нефроангиопатии, является причиной трудноконтролируемой АГ у таких пациентов. Показано, что у 20–60% больных СД монотерапия не способна обеспечить строгий контроль АД. Поскольку для обеспечения эффективной органопротекции пациенты с СД нуждаются в более низких целевых значениях АД (менее 130/80 мм рт.ст.), значительная доля таких пациентов должна применять комбинацию двух, трех и более антигипертензивных препаратов. В исследовании Amlodipine Diabetic Hypertension Efficacy Response Evaluation Trial (ADNT), например, продемонстрировано, что добавление амлодипина к терапии ИАПФ или АРАII у больных СД сопровождается более чем двукратным возрастанием доли пациентов, у которых АД достигает уровня менее 130/80 мм рт. ст. [32].
   Результаты крупных рандомизированных исследований показывают, что в большинстве случаев при проведении комбинированной антигипертензивной терапии с использованием АК удается достичь необходимого снижения АД у больных СД. Это позволяет в большинстве случаев эффективно стабилизировать АГ при использовании препаратов в начальных и средних дозах, обеспечить органопротекторное воздействие, избежать "ускользания" антигипертензивного эффекта препаратов, а также нейтрализовать побочные реакции в процессе лечения.
   Комбинированные схемы антигипертензивной терапии, базирующиеся на использовании АК и ИАПФ, обеспечивают у больных СД более выраженный органопротекторный эффект, результирующий в улучшение прогноза заболевания. Так, по результатам исследования FACET, комбинированный прием фозиноприла и амлодипина у больных СД ассоциировался с достоверно более выраженным снижением риска кардиоваскулярных событий, чем оба режима монотерапии: число случаев инфаркта миокарда, инсульта и стенокардии, требующей госпитализации, было при этом наименьшим – 3,7% [8]. Показано также, что комбинация АК с ИАПФ оказывала более выраженное антипротеинурическое действие, чем монотерапия ИАПФ [33, 34]. Одним из объяснений этого может быть более эффективная на фоне комбинированного лечения коррекция повышенного механического стресса стенки, вторичного по отношению к недостаточно контролируемой АГ, который в свою очередь является потенциальным фактором, индуцирующим избыточную продукцию супероксида, причем независимо от концентрации циркулирующего АТII. Однако конкретные механизмы более выраженной органопротекции комбинированных схем антигипертензивного лечения еще нуждаются в изучении. В недавно начатом японском проспективном исследовании Amlodipine versus angiotensin II receptor blocker; control of blood pressure evaluation trial in diabetics (ADVANCED-J) предполагается сравнить степень контроля АД и динамику ряда "суррогатных" точек как маркеров выраженности органопротективных эффектов терапии при монотерапии АРАII и их комбинации с амлодипином у больных АГ, ассоциированной с СД [35]. Будут получены сравнительные данные об изменении морфофункциональных показателей сосудов – изменении толщины интимы-медии и скорости распространения пульсовой волны при использовании АРАII и их комбинированной терапии с амлодипином.
   С практической точки зрения включение в схемы лечения больных АГ, СД и атеросклерозом дигидропиридиновых АК особенно целесообразно у больных с высоким риском развития инсульта, вазоспастическими реакциями, патологией периферических артерий. Базовая комбинация дигидропиридиновых АК с БАБ является рациональной во многих клинических ситуациях, и, в частности, когда речь идет о лечении диабетических пациентов с сочетанием ИБС и АГ, имеющих высокий риск развития инсульта. Лечение ИАПФ или АРАII больных с диабетической нефропатией и недостаточно контролируемой АГ может быть дополнено АК. При выборе рациональной комбинированной антигипертензивной терапии у больных с клиническими проявлениями метаболического синдрома следует учитывать возможность "диабетогенности" препаратов и отдавать предпочтение тем лекарственным средствам или их комбинациям, которые снижают вероятность развития в будущем СД или являются метаболически нейтральными. Например, в случае, когда такой пациент получает терапию БАБ, но нуждается в назначении второго или третьего антигипертензивного препарата, дигидропиридиновые АК и ИАПФ должны быть назначены раньше, чем тиазидные диуретики.
   Таким образом, резюмируя представленные данные литературы, можно утверждать, что терапия дигидропиридиновыми АК у больных СД безопасна, существенно улучшает сердечно-сосудистый прогноз этих пациентов и обладает метаболической нейтральностью. Антигипертензивная терапия, основанная на дигидропиридиновых АК, позволяет достигать рекомендуемых для больных СД целевых уровней АД, что является необходимым и в большинстве случаев достаточным для снижения риска кардиоваскулярных осложнений; при этом сочетание АК с препаратами, блокирующими РАС, БАБ, и диуретиками оптимизирует терапию диабетических пациентов с высоким риском развития сердечной недостаточности, а сочетание с ИАПФ или АРАII – с протеинурией. В силу своей метаболической нейтральности терапия АК имеет преимущества перед тиазидными диуретиками в комбинации с БАБ при лечении АГ у больных с метаболическим синдромом. Представляется важным проведение тщательно спланированных исследований антиатеросклеротических эффектов дигидропиридиновых АК у больных СД, а также других возможных механизмов благоприятного воздействия этой группы лекарственных препаратов на риск развития инсультов.   

/media/bss/07_02/12.shtml :: Tuesday, 25-Sep-2007 12:03:09 MSD

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster