начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

 

---

Том 02/N 2/2007

САХАРНЫЙ ДИАБЕТ И КАРДИОВАСКУЛЯРНАЯ ПАТОЛОГИЯ

---

Инфаркт миокарда и сахарный диабет: "Мюнхенский сговор"

---

А.А.Александров

ГФУ ЭНЦ Росмедтехнологий, Москва

---

В сентябре 2004 г. в Мюнхене на ежегодной конференции Европейской ассоциации по изучению диабета (EASD) впервые были представлены результаты исследования DIGAMI-2, посвященного изучению роли сахароснижающей терапии в прогнозе острого инфаркта миокарда (ИМ) у больных сахарным диабетом (СД) типа 2. Интерес к результатам исследования был огромен. Ожидалось, что это большое и хорошо спланированное исследование окончательно подтвердит необходимость интенсивной инсулинотерапии в остром периоде ИМ и оправдает энтузиазм и надежды врачей, возникшие после исследования DIGAMI-1 в 1990–1995 гг. Результаты DIGAMI-2 оказались настолько неожиданными, что потребовалось более 2 лет, чтобы они были осмыслены и нашли свое отражение в совместных рекомендациях Европейского общества кардиологов и Европейской ассоциации по изучению диабета, которые были опубликованы в январе 2007 г. [2]. Теперь итоги конференции в Мюнхене подведены и имеется согласованный официальный взгляд на решение проблемы сахароснижающей терапии в остром периоде ИМ у больных СД.
   Предыстория и суть указанных исследований помогают понять причину возникновения проблемы сахароснижающей терапии в остром периоде ИМ и оценить реальную значимость четко сформулированных рекомендаций, для создания которых потребовалось почти 20 лет напряженных усилий большого многонационального коллектива кардиологов и эндокринологов.
   По данным международных регистров, опубликованных в 2000–2004 гг., больные с ранее диагностированным СД составляют 19–23% от всех больных, госпитализированных по поводу острого коронарного синдрома, включающего нестабильную стенокардию и ИМ [31, 47, 48]. Однако у значительной части лиц, у которых нарушения толерантности к глюкозе при остром коронарном синдроме достигают диагностического уровня СД, этот диагноз ставится впервые при обследовании в палате интенсивной терапии кардиологической клиники. С 1977 г. этой проблеме посвящено большинство наших исследований [1] (рис. 1).
   Среди больных острым ИМ, не имеющих в анамнезе СД, нарушения толерантности к глюкозе, по данным перорального глюкозотолерантного теста, отмечаются в 65% случаев. При этом у 25% больных подобные нарушения достигают уровня впервые выявленного СД. В то же время среди здоровых людей того же возраста и пола в 65% случаев толерантность к глюкозе сохраняется [49, 50].
   Наиболее крупным исследованием нарушений толерантности к глюкозе у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) является "The Euro Heart Survеy on Diabetes and the Heart", проходившее с 10 февраля 2003 г. по 16 января 2004 г. Оно проводилось в 110 центрах в 25 странах мира и включало 4196 больных, обратившихся к кардиологам по поводу ИБС. У 31% больных ранее был диагностирован СД типа 1 или 2. Для оценки углеводного обмена у больных без СД в анамнезе использовали пероральный тест толерантности к глюкозе. В кардиологические отделения с острым коронарным синдромом поступили 2107 больных с подозрением на острый ИМ. Среди 923 больных, не имевших ранее нарушений углеводного обмена, у 36% зарегистрированы нарушения толерантности к глюкозе и у 22% – впервые выявлен СД. У 42% пациентов толерантность к глюкозе была нормальной. Таким образом, общая доля больных с ранее и впервые выявленным СД среди лиц с острым коронарным синдромом составляла 45–53% [51, 52].
   Известно, что риск смерти в результате острого ИМ у больных с СД значительно выше, чем у лиц без нарушения углеводного обмена [37]. По данным регистра GRACE (The Global Registry of Acute Coronary Events), у больных с ранее установленным диагнозом СД внутригоспитальная смертность от ИМ с подъемом сегмента ST, ИМ без подъема сегмента ST и нестабильной стенокардии составляет 11,7; 6,3 и 3,9% соответственно. Эти показатели значительно выше таковых у больных без СД – 6,4; 5,1 и 2,9% соответственно.
   Повышенный риск смерти, отмеченный у больных СД в острый период ИМ, сохраняется в течение нескольких лет [4–12]. Смертность в течение 1-го года после ИМ у больных СД составляет 15–34% и достигает 45% в течение 5 последующих лет. Относительный риск общей смертности после учета основных клинических показателей, сопутствующих заболеваний и терапии при СД находится на уровне 1,3–5,4 условных единиц и несколько выше у женщин, чем у мужчин [10, 13–17].

   Неблагоприятный прогноз у таких больных связывают с рецидивирующей миокардиальной ишемией, дисфункцией левого желудочка, развитием тяжелой сердечной недостаточности, электрической нестабильностью миокарда, повторными ИМ и инсультами.
   Многие факторы при СД способствуют развитию такого неблагоприятного прогноза. Больные диабетом часто имеют серьезное и диффузное поражение коронарной системы сердца, сниженный вазодилатационный резерв, пониженную фибринолитическую активность крови, повышенную агрегацию тромбоцитов, автономную дисфункцию и часто признаки диабетической кардиомиопатии.
   Нарушения углеводного обмена, даже впервые обнаруженные во время острого ИМ, существенно влияют на прогноз больных [18]. В табл. 1 представлена частота сердечно-сосудистых осложнений у больных с различным уровнем нарушений углеводного обмена, выявленных в исследовании "The Euro Heart Survеy on Diabetes and the Heart". Очевидно, что чем выше степень имеющихся нарушений толерантности к глюкозе в остром периоде ИМ, тем больше сердечно-сосудистых осложнений. Однако при сравнении прогноза у больных с впервые выявленным и ранее диагностированным СД худший сердечно-сосудистый прогноз отмечается у лиц с длительно существовавшим заболеваним (рис. 2). Это подчеркивает особую значимость для сердечно-сосудистого прогноза ИМ степени сопутствующей инсулиновой недостаточности, которая, безусловно, больше выражена у лиц с длительно существующим СД.
   Этим объясняется острый интерес к попыткам изменить прогноз острого ИМ у больных СД с помощью коррекции показателей углеводного обмена. В первую очередь с помощью быстрой ликвидации инсулиновой недостаточности путем перехода в остром периоде ИМ с пероральной сахароснижающей терапии на инсулинотерапию независимо от наличия реальных возможностей добиться компенсации углеводного обмена без применения интенсивного введения инсулина [20].
   Исследование DIGAMI-1 (Diabetes and Insulin-Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction Study) проводилось с 1990 по 1995 г. в 16 больницах Швеции и представляет собой многоцентровое рандомизированное исследование [19].
   Его практической целю являлась оценка значимости интенсивной терапии инсулином для снижения смертности и инвалидизации больных с острым ИМ, страдающих СД. Потенциал исследования был высоким. Имелись все основания ожидать, что результаты работы помогут решить, имеет ли способ коррекции нарушений углеводного обмена в остром периоде ИМ принципиальное значение и обладает ли инсулин специфическими "защитными" свойствами при использовании его в остром периоде ИМ у больных с нарушениями углеводного обмена. В случае утвердительного ответа следовало ожидать серьезного изменения в тактике лечения острого ИМ у большинства больных ИБС.
   В исследование DIGAMI-1 включали больных, поступавших в коронарные блоки госпиталей с признаками острого ИМ, развившегося не позднее чем за 24 ч до поступления в больницу. Критерием включения отвечали относились больные, ранее страдавшие СД, а также пациенты, имевшие при поступлении в больницу уровень глюкозы в крови і11 ммоль/л. Лиц, относящихся к последней группе расценивали как больных с впервые выявленным СД. СД классифицировали как инсулиннезависимый (СД типа 2) или инсулинзависимый (СД типа 1) в соответствии с критериями National Diabetes Date Group. К больным инсулиннезависимым СД относили пациентов, которые при выявлении у них СД были старше 40 лет, не нуждались в инъекциях инсулина в течении і2 лет после начала сахароснижающей терапии, а также не были склонных к развитию кетоацидоза.
   Первично были обследованы 1240 больных СД c подозрением на острый ИМ. Окончательно в исследование были включены 620 больных, которых в дальнейшем разделили на две большие группы в соответствии с проводимым лечением: 306 человек были отобраны для интенсивного лечения инсулином, а 314 вошли в группу контроля.
   До рандомизации всех пациентов оценили по степени сердечно-сосудистого риска и использования инсулина в прошлом. К больным высокого риска отнесли пациентов, у которых было больше двух из следующих признаков: возраст старше 70 лет, перенесенный в прошлом ИМ, наличие недостаточности кровообращения или текущий прием сердечных гликозидов. В результате были выделены больные 4 типов: 1-й тип – без инсулина и с низким риском, 2-й тип – без инсулина и с высоким риском, 3-й – с инсулином и с низким риском; 4-й – с инсулином и с высоким риском.
   Больным, случайным образом отобранным для интенсивной терапии инсулином, инфузия инсулиноглюкозной смесью начиналась как можно раньше после их поступления в коронарный блок. В среднем инфузия смеси начиналась через 13±7 ч (M±d) после появления первых симптомов ИМ и продолжалась в течении і24 ч. Правила проведения инфузии представлены в табл. 2.
   После прекращения инфузии инсулиноглюкозной смеси больным назначали инъекции подкожного инсулина, которые проводили не менее 3 мес.
   Больные, отобранные в контрольную группу, получали стандартную сахароснижающую терапию в соответствии с представлениями дежурного врача. Проводимая кардиальная терапия отвечала жестким современным критериям и была достаточно унифицированной для обеих групп больных. Тромболизис, b-блокаторы и аспирин назначали как можно раньше при отсутствии противопоказаний.
   За исследованной популяцией наблюдали в течение 1 года. Через 3 и 12 мес после рандомизации все больные были повторно осмотрены, и в дальнейшем за ними наблюдали их семейные врачи. Последняя информация о состоянии всех больных была представлена сотрудниками каждого участвующего в DIGAMI-1 медицинского центра 31 июля 1995 г. Время наблюдения за больными составило от 1,6 до 5,6 года, среднее время участия больного в исследовании – 3,4 года, и этот показатель не различался по подгруппам больных с разной степенью сердечно-сосудистого риска [21].
   Результаты сравнительного анализа исходных клинических показателей групп интенсивного вмешательства и контроля (табл. 3) свидетельствует о практической идентичности этих больных. Исключая различия в проведенной сахароснижающей терапии, больные этих двух групп не различались значительно с точки зрения внутригоспитального и постгоспитального лечения.
   При выписке из госпиталя инсулинотерапию продолжали получать 86% больных из группы интенсивного вмешательства и 44% больных из контрольной группы (p<0,0001). Аналогичное соотношение (80 и 45%) сохранялось через 3 мес после выписки (p<0,0001) и через 1 год (72 и 49%) после перенесенного ИМ (p<0,0001). Интенсивная инсулинотерапия, проводимая в группе вмешательства, обеспечила достоверно более низкие показатели глюкозы в крови этих больных (табл. 4) в период госпитализации и привела к более выраженному снижению концентрации гликированного гемоглобина в течение всего наблюдения (табл. 5).
   Через 1 год после перенесенного ИМ концентрации глюкозы в крови натощак в группе интенсивной инсулинотерапии и в группе контроля достоверно между собой не различались.
   За период госпитализации смертность в группе интенсивного вмешательства достоверно не отличалась от соответствующего показателя в контрольной группы. Через 1 год после перенесенного ИМ в группе вмешательства умерли 102 (33%) больных, в группе контроля – 138 (44%) человек (p=0,011). Относительное снижение смертности составило 28% (рис. 3). Наиболее выраженное снижение смертности отмечалось в подгруппе интенсивно леченных больных, которые до поступления в коронарный блок ранее не получали инсулин и имели наименьший риск развития сердечно-сосудистых осложнений (наиболее легкая группа больных). Снижение уровня гликированного гемоглобина в среднем у них составило 1,4%.
   Среди этих наиболее легких больных в подгруппе интенсивного вмешательства умерли 25 (18%) человек, а в подгруппе контроля – 44 (33%) пациента. Относительное снижение смертности составило 51% (p=0,004). Различие в показателе смертности в данных подгруппах обнаруживалось уже при выписке их из стационара (рис. 4).
   Заключение, сделанное исследователями, содержало утверждение, что инфузия инсулиноглюкозной смеси в сочетании с последующим интенсивным применением подкожных инъекций инсулина при остром ИМ у больных СД улучшает их выживаемость в течение 1-го года после возникновения очаговых поражений сердца. Абсолютное снижение смертности на 11% означает, что на каждые 9 больных, подвергнутых подобной терапии, приходится 1 спасенная жизнь.
   Однако в целом результаты исследования трудно считать исчерпывающими. В ходе исследования не удалось ответить на вопрос о причинах снижения смертности. Общий уровень смертности оказался значительно ниже ожидаемого, и это не позволило проанализировать, какой из компонентов интенсивного сахароснижающего лечения [внутривенная (в/в) инфузия, подкожные инъекции инсулина или их сочетанное воздействие] обусловливает полученный эффект. Непросто было объяснить и то, почему снижение смертности было наиболее выраженным у больных с низким риском смерти и наименьшими признаками инсулиновой недостаточности. Медицинский опыт известных терапевтических вмешательств, нацеленных на снижение сердечно-сосудистой смертности при других нозологических формах, свидетельствует о существовании обратных зависимостей. Так, коррекция артериального давления (АД) с помощью гипотензивных препаратов достоверно снижает сердечно-сосудистую смертность у лиц с наиболее высоким уровнем АД и оказывает менее выраженное воздействие на смертность больных с "мягкой" артериальной гипертонией.
   Кроме того, имелись сомнения в том, можно ли рассматривать всех включенных в исследование как больных СД. У ряда больных впервые зафиксированный подъем глюкозы в крови в острый период ИМ происходил на фоне нормального уровня гликированного гемоглобина. Скорее всего, это были больные без СД, но с обширным ИМ, приведшим к резкому нарушению периферической гемодинамики и выраженным транзиторным метаболическим нарушениям. Наиболее вероятно, именно подобные лица, пережившие острый период ИМ, составляли группу больных, у которых в постгоспитальном периоде происходила нормализация уровня глюкозы крови на фоне нормального гликированного гемоглобина. Конечно, у этих больных прогноз острого ИМ не был осложнен наличием сопутствующей диабетической кардиомиопатии и скрытого снижения коронарного резерва, свойственного больным СД.
   Совсем другими с прогностической точки зрения были больные с впервые обнаруженным в острый период ИМ СД, у которых диагноз подтверждался повышенным уровнем гликированного гемоглобина. Высокая вероятность наличия у них различной степени выраженности диабетической кардиомиопатии, снижения коронарного резерва, естественно, обусловили более тяжелый сердечно-сосудистый прогноз. Кроме того, в исследование включали больны СД как типа 1, так и типа 2, разной степени тяжести и компенсации. О высоком риске развития у них сердечно-сосудистых осложнений уже было сказано. Кроме того, следует отметить, что ИМ у больных СД типа 1 с точки зрения сердечно-сосудистого прогноза значительно менее благоприятен, чем у больных СД типа 2.
   Естественно, попытка унитарного воздействия на метаболизм миокарда у больных, существенно различающихся по исходному сердечно-сосудистому прогнозу, принципиально не может привести к одинаковым результатам. Возможно, разнородность больных, включенных в исследования, и не позволила однозначно ответить на поставленные перед исследователями вопросы.
   Однако еще в 1979 г. Rogers и соавт. обнаружили, что использование в остром периоде ИМ глюкозоинсулинокалиевой смеси обеспечивает наибольший терапевтический эффект именно у больных без СД с отсутствием выраженных кардиологических осложнений и низкой смертностью [22]. Авторы высказали ряд предположений о возможных причинах такого эффекта. Трудно не согласиться, что подобные результаты вряд ли можно рассматривать как непререкаемое доказательство необходимости применения инсулина у всех больных ИМ, тем более как бесспорное доказательство необходимости обязательного перевода на инсулинотерапию в остром периоде ИМ всех больных СД независимо от степени реально возникающей у них в этот период декомпенсации углеводного обмена.
   Еще одной особенностью исследования DIGAMI-1, нуждающейся в специальном объяснении, было обнаружение достоверного увеличения смертности среди больных, получавших ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) по поводу клинически выраженной недостаточности кровообращения. Эта статистически достоверная взаимосвязь была подтверждена как при однофакторном, так и при многофакторном анализе [2].
   Эти данные, противоречащие всем ранее известным фактам, еще раз подтверждают трудность распространения выводов, полученных в DIGAMI-1, на всю популяцию больных СД с острым ИМ.
   Результаты нового исследования DIGAMI-2, начатого в 1998 г., должны были исправить ситуацию. Многоцентровое проспективное рандомизированное открытое исследование DIGAMI-2 было направлено на сравнение трех стратегий лечения острого ИМ у больных СД типа 2. Исследование проводилось в 44 центрах Швеции, Норвегии, Дании, Финляндии и Великобритании и включило 1263 больных [23].
   В отличие от DIGAMI-1 в исследование вошли только больные СД типа 2 с острым ИМ. Уровень глюкозы плазмы крови при поступлении не имел принципиального значения для решения вопроса об участии этих больных в исследовании. Такие пациенты составили 77–79% от всех включенных в исследование. Кроме того, в исследование включали больных без СД в анамнезе, с уровнем глюкозы в крови і11 ммоль/л при поступлении в клинику с острым ИМ (впервые выявленный диабет).
   Основной целью DIGAMI-2 являлась оценка общей смертности у лиц с различной тактикой сахароснижающей терапии в остром периоде ИМ и сравнение причин смертности среди них.
   Для этого все больные, включенные в исследование, были рандомизированы на 3 группы. Больным 1-й и 2-й групп сразу после рандомизации начинали в/в вводить инсулиноглюкозную смесь по представленной выше методике. При этом перед врачом ставилась задача как можно быстрее снизить уровень глюкозы крови до 7–10 ммоль/л и удерживать его с помощью в/в инфузии не менее 24 ч. Затем в/в инфузии прекращали и далее тактика контроля углеводного обмена в этих двух группах больных была различной.
   В 1-й группе в течение последующих 3 мес для контроля уровня глюкозы в крови использовали только подкожные многократные инъекции инсулина: короткого действия – перед едой и средней продолжительности действия – в вечернее время. Целевой уровень глюкозы в крови при этом был определен как 5–7 ммоль/л натощак и не более 10 ммоль/л после еды.
   Во 2-й группе больных после прекращения в/в инфузии инсулина никакая унифицированная тактика контроля уровня глюкозы крови не предусматривалась. Тактику контроля определял непосредственно лечащий врач и ее интенсивность могла варьировать в достаточно широких пределах, как и выбор применяемых лекарственных средств. При этом специальные целевые уровни глюкозы в крови заранее не оговаривались.
   В 3-й группе больных обязательного в/в введения инсулина не проводили. С момента поступления больного в клинику сахароснижающая терапия строилась исключительно на представлениях конкретных лечащих врачей о необходимости приема тех или иных лекарственных средств и интенсивности снижения уровня глюкозы в крови. В результате в 3-й группе в/в инсулинотерапия в остром периоде ИМ была проведена у 14% больных, в то время как в 1-й и 2-й группах в 94 и 94% случаев соответственно. Более подробно сахароснижающая терапия при рандомизации и выписке представлена в табл. 6.
   Характер сахароснижающей терапии у больных 3-й группы при поступлении и выписке изменился незначительно, в то время как в 1-й группе частота применения инсулина за период госпитализации увеличилась. Учитывая, что в сравниваемых группах больных показатели клинического состояния, углеводного обмена и сердечно-сосудистая терапия были практически идентичными (табл. 7), различия в показателях сердечно-сосудистого прогноза могли быть обусловлены только тактикой сахароснижающей терапии в остром периоде ИМ.
   Полученные результаты оказались неожиданными для исследователей. Статистически достоверных отличий в показателях общей годовой смертности в группах больных с разной тактикой сахароснижающей терапии обнаружено не было (рис. 5). Причины сердечно-сосудистой смертности среди больных этих групп оказались также практически одинаковыми (табл. 8).
   Таким образом, исследование DIGAMI-2 не подтвердило предположение о том, что начатое в остром периоде ИМ длительное интенсивное лечение инсулином улучшает выживаемость больных СД типа 2 по сравнению с традиционным общепринятым лечением, достигается тот же уровень контроля глюкозы в крови. Кроме того, исследование DIGAMI-2 не подтвердило, что интенсивная инсулинотерапия в остром периоде ИМ способствует снижению количества повторных ИМ и уменьшает частоту возникновения нарушений мозгового кровообращения.
   Было убедительно доказано, что уровень глюкозы крови в остром периоде ИМ является значительным и независимым предиктором отсроченной смертности у больных ИМ. Очень важно, что не осталось сомнений в том, что тщательный контроль глюкозы крови является принципиально значимой составной частью лечения острого ИМ. Наиболее важный практический вывод DIGAMI-2 связан с оптимистическим утверждением, что при хорошем контроле показателей углеводного обмена прогноз острого ИМ у больных СД типа 2 может быть улучшен до уровня прогноза больных без нарушений толерантности к глюкозе.
   Основываясь на полученных результатах, можно считать достоверно доказанным, что при поступлении в клинику больных СД с острым ИМ необходимо как можно быстрее снизить у них концентрацию глюкозы в крови до уровня нормогликемии. При резко повышенном уровне глюкозы это может быть сделано с помощью инфузии инсулина, а при умеренном увеличении – с помощью пероральных сахароснижающих препаратов. Официальные рекомендации представлены в табл. 9.
   Наконец 10-летний мираж рассеялся. Исчезла неопределенность. Все эти годы многие кардиологи и эндокринологи в специальных периодических изданиях, справочниках, в Интернете, выступлениях на медицинских собраниях и симпозиумах весьма настойчиво призывали к тотальной инсулинотерапии при остром ИМ. В то же время ни одно из национальных или международных медицинских обществ не включало обязательную инсулинотерапию в официальные рекомендации. Благодаря Мюнхенской конференции был сделан реальный шаг вперед, одержана еще одна победа в лечении СД.
   Конечно, вопрос о сахароснижающей терапии в остром периоде ИМ не исчерпан. Доказательством этого является активный интерес ведущих клиник мира к применению в этот период пероральных сахароснижающих препаратов сульфонилмочевины [24–29, 53, 54]. Пока выбор наиболее адекватного препарата этой группы для применения в остром периоде ИМ не сделан, но результаты "Мюнхенского сговора" позволяют уже сейчас широко использовать при лечении больных СД в остром периоде ИМ.   

/media/bss/07_02/4.shtml :: Tuesday, 25-Sep-2007 12:03:17 MSD

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster