начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

 

---

Том 02/N 2/2007

ЛЕЧЕНИЕ ДИСЛИПИДЕМИЙ И ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА

---

Гомоцистеинемия как мишень терапевтического воздействия у больных ишемической болезнью сердца. Эффекты симвастатина

---

Е.В.Соболева

ГОУ ВПО Самарский государственный медицинский университет, кафедра терапии ИПО

---

Одним из наиболее значимых механизмов, через который реализуется действие всех факторов риска развития ишемической болезни сердца (ИБС), признана эндотелиальная дисфункция. В современной фундаментальной кардиологии ключевая роль в запуске эндотелиальной дисфункции отводится окислительному стрессу – процессу, заключающемуся во внутриклеточном накоплении свободных радикалов, оказывающих повреждающее действие на целостность и функционирование эндотелиоцита. Инициируют эти процессы известные факторы риска развития ИБС.
   Данные одного из крупнейших исследований ВОЗ – MONICA, охватившего 38 популяций в 21 стране мира, показали, что классические факторы риска (курение, повышенное систолическое артериальное давление, избыточная масса тела и гиперхолестеринемия) не могут полностью объяснить динамику сердечно-сосудистых осложнений, так как их распространенность достигает 15% у женщин и 40% у мужчин.
   Сравнительно недавно к потенциальным факторам риска атеросклероза стали относить гомоцистеинемию. Взаимосвязь повышения концентрации гомоцистеина в плазме крови и увеличения риска сердечно-сосудистой патологии достоверно установлена в ходе Фрамингемского исследования (1996 г.).
   Связь эта оказалась настолько важной, что послужила основанием для создания гомоцистеиновой теории атеросклероза [1]. Результаты исследования European Collaborative Study показали, что гипергомоцистеинемия представляет собой независимый модифицируемый фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний [2–4]. Наиболее достоверные доказательства связи между сердечно-сосудистыми заболеваниями и гомоцистеином получены в ходе проспективных когортных исследований – Physicians Health Study, British United Provident Study, Trombo Study, British Regional Heart Study [5].
   C.Bousheu и соавт. [2] в объемном метаанализе обнаружили следующую закономерность: при повышении уровня гомоцистеина на 5 мкмоль/л риск инфаркта миокарда и острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) возрастает на треть, как и при повышении концентрации холестерина на 0,5 мкмоль/л. Выраженность гомоцистеинемии коррелирует с риском смерти в первые 5 лет с момента диагностики сердечно-сосудистого заболевания [6]. Установлена достоверная связь между уровнем гомоцистеина и смертностью у пациентов с ангиографически подтвержденными заболеваниями коронарных артерий.
   Высокая концентрация гомоцистеина в крови ведет к созданию условий для развития и прогрессирования атеросклероза, которые реализуются за счет нескольких механизмов. В плазме крови гомоцистеин легко окисляется с образованием гомоцистина, смешанных дисульфидов гомоцистеина и гомоцистеин-тиолактона. В процессе окисления сульфгидрильных групп образуются реактивные субстанции кислорода, токсичные для клеток эндотелия. Гомоцистеин приводит к ингибированию эффектов оксида азота, снижает его биодоступность, влияет на чувствительность тканей к нему [7].
   В условиях гомоцистеинемии понижается синтез простациклина, а также усиливается рост артериальных гладкомышечных клеток. Гомоцистеин способствует образованию дисульфидных производных белков, накоплению в мембранах клеток и межклеточном пространстве липопротеинов низкой (ЛПНП) и очень низкой плотности (ЛПОНП) и их окислению а также уменьшению синтеза серосодержащих гликозаминогликанов, что приводит к снижению эластичности стенок сосудов. Окисленные липиды стимулируют экспрессию провоспалительных цитокинов, непосредственно инактивируют азотную окись, являются цитотоксичными по отношению к эндотелиоциту. В итоге сосуды теряют эластичность, снижается их способность к дилатации, что в значительной степени обусловлено дисфункцией эндотелия. Гомоцистеин воздействует также на другое звено патогенеза атеросклероза – тромбогенез. С одной стороны, повреждение эндотелия способствует активации некоторых факторов гемостаза, с другой – ингибирует экспрессию тромбомодулина на поверхности клеток. Кроме того, в литературе имеются многочисленные сведения о том, что гомоцистеин повышает агрегационную способность тромбоцитов и их адгезивные свойства, нарушает функцию тканевого активатора плазминогена, блокируя его связывание с эндотелиоцитами, увеличивает сродство липопротеина(а) с фибрином, а также ингибирует функцию естественных антикоагулянтов, таких как антитромбин III и протеин С, повышая тем самым активность тромбина. Кроме того, гомоцистеин стимулирует некоторые факторы свертывания – V (за счет гомоцистеининдуцированного повреждения эндотелия), X и XII [4].
   Таким образом, гипергомоцистеинемия оказывает неблагоприятное влияние на механизмы, участвующие в регуляции сосудистого тонуса, обмена липидов и коагуляционного каскада [8–11].
   Эти данные свидетельствуют о том, что спектр вмешательств, потенциально способных снизить частоту сердечно-сосудистых осложнений, не должен ограничиваться воздействием на классические факторы риска.
   В мире проводились исследования с целью решения вопроса о возможностях снижения степени гомоцистеинемии. Общепризнанным является применение с этой целью фолиевой кислоты, фолиевой кислоты в комбинации с витаминами B6 и B12 и комбинации витаминов B6 и B12 [12]. Перспективным направлением в лечении гомоцистеинемии может быть применение ингибиторов гидроксиметилглутарил-КоА-редуктазы (статины). Получены результаты, позволяющие предполагать, что снижение уровня гомоцистеина является одним из нелипидных эффектов статинов у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями [13].
   Целью работы было определение взаимосвязи гомоцистеина с другими факторами риска ИБС и оценка влияния терапии симвастатином (Вазилип, "KRKA") на параметры липидного обмена, гомоцистеин и функцию эндотелия у больных ИБС.   

Материал и методы
   В исследование были включены 85 больных с документированной ИБС (стабильной стенокардией напряжения, постинфарктным кардиосклерозом). Диагноз верифицирован на основании данных анамнеза, ЭКГ, ЭхоКГ, велоэргометрии. Среди обследованных – 32 женщины и 53 мужчины в возрасте от 32 до 76 лет, средний возраст 55,6±1,6 года. Инфаркт миокарда в анамнезе был у 16 (18%) человек, у 77 (80%) человек на момент исследования диагностирована стабильная стенокардия напряжения 2–3-го функционального класса. У 71 больного сопутствующей патологией была гипертоническая болезнь. Постоянную антиангинальную терапию не получали 18 человек, 56 человек использовали нитраты пролонгированного действия, b-адреноблокаторы – 44 человека, ингибиторы АПФ – 48, антагонисты кальция – 14, диуретики – 24, антиагреганты – 53, статины – 22 человека. Контрольную группу составили 20 практически здоровых лиц с благоприятным в отношении атеросклероза семейным анамнезом и отсутствием факторов риска, сопоставимые по полу и возрасту.

   Жесткость системных артерий и их реактивность оценивали методом пальцевой компьютерной фотоплетизмографии (ФПГ). Метод представляет собой регистрацию объемной пульсовой волны с пальца верхней конечности с последующим компьютерным анализом и позволяет оценить процессы сердечно-сосудистого ремоделирования по показателям индекса жесткости (ИЖ, м/с), индекса отраженной волны (ИО, %), времени отражения (Т, м/с). Реактивность артерий оценивали по проценту снижения индекса отражения (DПФЭ,%) на 3-й минуте пробы с реактивной гиперемией.
   У всех больных определяли толщину комплекса интима-медиа в левой и правой общей сонной артерии на расстоянии 1 см от ее бифуркации (R.Tang и соавт., 2000) методом ультразвуковой допплерографии в В-режиме. Уровень общего холестерина (ХС), a-ХС, триглицеридов (ТГ) в сыворотке крови определяли ферментативным методом на автоанализаторе FP – 901 ("Labsystems", Финляндия). Содержание ХС ЛНП рассчитывалось по формуле W.T.Friedwald. Концентрацию гомоцистеина в сыворотке крови определяли иммуноферментным методом на автоматическом анализаторе AxSYM (Abbot Laboratories S. A.). Кровь для исследования брали натощак из локтевой вены.
   Для оценки терапии симвастатином мы проследили динамику показателей липидного обмена, гомоцистеина и функции эндотелия у пациентов с уровнем общего ХС>5,2 ммоль/л, не получавших статины в течение как минимум 3 мес до исследования. С этой целью из них были сформированы 2 группы: группа А, состоящая из 15 больных, которым в течение 12 нед в дополнение к основной терапии мы проводили лечение симвастатином (Вазилип) в дозе 20 мг в сутки, и группа Б – больные, которые не получали статины. Уровень гомоцистеина и липидов у пациентов этих групп, а также параметры ФПГ определяли исходно и через 12 нед. Статистическую обработку результатов проводили с помощью программы Statistica 6,0. Данные представлены в виде средних арифметических и ошибки средней (M±m). Существенность различий средних величин оценивали по критерию Стьюдента. Критический уровень значимости p при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05.   

Результаты
   Содержание гомоцистеина в сыворотке больных общей группы варьировало в пределах от 9,0 до 26,7 мкмоль/л при средней концентрации 12,3 мкмоль/л, что на 55% превышало среднее значение у здоровых людей (7,9±0,61 мкмоль/л). У 63,2% больных концентрация гомоцистеина превышала 10,5 мкмоль/л (данную величину некоторые авторы приводят как пограничное значение, превышение которого рассматривается как независимый фактор риска тромбоваскулярной болезни).
   Содержание общего ХС в сыворотке крови больных ИБС колебалось от 5,2 до 8,0 ммоль/л при среднем значении 6,53 ммоль/л, превышающем норму на 27,5%.
   Толщина комплекса интима-медиа общих сонных артерий в группе больных составила 1,2–1,9 мм, в среднем 1,35±0,07 мм, что превышает пороговое значение, составляющее 1 мм [14, 15].
   В нашем исследовании уровень гомоцистеина положительно коррелировал с возрастом пациентов (r=0,35, p<0,001) и уровнем общего ХС (r=0,58, p<0,01).
   Исходные параметры ФПГ в группе больных были достоверно выше по сравнению с группой контроля (табл. 1).
   В группе больных, получавших симвастатин (группа А), по истечении 12 нед отмечено достоверное улучшение показателей жесткости и реактивности артерий, в то время как в группе больных, не принимавших симвастатин, подобных изменений не отмечено (табл. 2).
   Также в этой группе больных к концу 12-недельного периода лечения уровень гомоцистеина достоверно снизился на 25%, общего ХС – на 26%, уровень ХС ЛПНП – на 35%; уровень ТГ – с 1,7±0,91 до 1,2±0,48, т.е. на 28%. Относительные показатели атерогенности системы липопротеинов – величины отношения общего ХС к ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и ХС атерогенных ЛПНП к ХС антиатерогенных ЛПВП снизились на 37 и 45% соответственно (табл. 3).
   Число пациентов, достигших целевого (желательного) уровня ХС ЛПНП (2,6 ммоль/л), т.е. такого уровня ХС ЛПНП, при котором риск осложнений ИБС и прогрессирования атеросклероза становится минимальным, через 12 нед приема Вазилипа в дозе 20 мг/сут достигли 55% больных.   

Обсуждение
   Гомоцистеин является атерогенным фактором, играющим важную роль на ранних стадиях атерогенеза: ингибирование роста эндотелиальных клеток, прооксидантное воздействие, митогенное влияние на гладкомышечные клетки, стимулирование аккумуляции белков в атероме и биосинтеза коллагена [16]. Результатом этих процессов является развитие дисфункции эндотелия, а затем и структурно-геометрических изменений сосудистой стенки.
   Плазменный уровень гомоцистеина имеет тенденцию к увеличению с возрастом, особенно у лиц с артериальной гипертензией и гиперхолестеринемией [17], что связано с возрастными физиологическими изменениями – дефицитом фолатов, витаминов вследствие алиментарных причин, нарушения процессов всасывания, развитием атрофического гастрита, заболеваниямии почек. В нашем исследовании уровень гомоцистеина положительно коррелировал с возрастом пациентов и уровнем общего ХС, что согласуется с данными других авторов [18].
   В группе больных ИБС выявлены более высокие исходные показатели ФПГ по сравнению с группой контроля. Увеличение ИЖ связано со снижением податливости эластических артерий, что приводит к увеличению скорости пульсовой волны. ИЖ в группе контроля и больных ИБС коррелировал с возрастом (r=0,53, p<0,01), что отражает естественные процессы старения, выражающиеся в уменьшении эластических волокон наряду с увеличением отложений коллагена и эластина, утолщением артериальной стенки и увеличением скорости пульсовой волны. Увеличение ИО свидетельствует о повышении периферического сопротивления, повышении тонуса резистивных сосудов, снижении податливости мышечных артерий и артериол. Следующим этапом исследования была оценка реактивности артерий. Снижение ИО и увеличение Т произошло только в группе здоровых. Показатели реактивности артерий были достоверно ниже в группе больных. Отсутствие значимой динамики этих показателей свидетельствует о нарушении способности артерий расширяться в ответ на стрессовое воздействие и обеспечивать увеличение кровотока у больных ИБС в отличие от здоровых, демонстрирующих вазодилататорную реакцию в ходе ишемической пробы, а значит сохраненную функцию эндотелия. Таким образом, параметры ФПГ позволяют выявить процессы сосудистого ремоделирования и дисфункцию эндотелия у больных ИБС. При этом в группе больных была выявлена отрицательная корреляционная зависимость уровня гомоцистеина и показателя функции эндотелия (DИО%) (r=-0,73, p<0,001), также, в меньшей степени, с уровнем общего ХС (r=-0,68, p<0,01). Таким образом, по нашим данным, в развитии дисфункции эндотелия несколько большую роль играет повышение концентрации гомоцистеина, чем ХС.
   D.Lang, M.Kredan и соавт. высказали мнение о связи гомоцистеина с продукцией оксида азота (NO) через NO-синтазу, что позволило объяснить механизм дисфункции эндотелия [19]. Гомоцистеин как метаболит с высокой прооксидантной активностью способен вмешиваться в дисульфидообразование, что помимо функциональных расстройств эндотелиоцитов, стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток артериальных сосудов, вызывая их ремоделирование.
   Гомоцистеин – единственное тиоловое (кроме глутатиона и цистеина) соединение плазмы крови, которое может рассматриваться как фактор риска в преклинической стадии ИБС, так как его концентрация прямо связана с толщиной интимо-медиального сегмента сонной артерии [20]. Нами также установлена тесная связь гомоцистеинемии и толщины интимы-медии общей сонной артерии (r=0,58, p<0,01), с одной стороны, и показателя дисфункции эндотелия D ИО и толщины интимы-медиа общей сонной артерии (r=0,46, p<0,05) – с другой.
   Полученные результаты подтверждают данные об атеросклерозе как диффузном процессе, при котором эндотелиальная дисфункция, инициируемая факторами риска, проявляется как в системных, так и в периферических артериях. Ремоделирование сосудов и дисфункция эндотелия – взаимосвязанные стороны одного и того же процесса [21].
   Таким образом, в изучаемой группе у всех больных была выявлена выраженная в той или иной степени дисфункция эндотелия, наличие которой коррелировало с повышением плазменных концентраций гомоцистеина и общего ХС, утолщением интимо-медиального сегмента сонных артерий. Эти изменения свидетельствуют в пользу нарушения сосудодвигательной функции эндотелия и адаптационно-компенсаторных механизмов у лиц с хроническими формами ИБС.
   Изначально основным эффектом статинов считается положительное влияние на липидный спектр за счет обратимого ингибирования гидроксиметилглутарил-КоА-редуктазы, ведущего к появлению дополнительных рецепторов на поверхности гепатоцитов и усилению катаболизма ЛПНП [22]. Снижение уровня ХС ЛПНП приводит к улучшению функции эндотелия [23, 24]. Терапия статинами приводит к уменьшению дисфункции эндотелия [25] и снижению сердечно-сосудистого риска [26, 27]. Мы отметили этот эффект уже через 12 нед после начала лечения. В последние годы положительное влияние статинов на развитие клинических проявлений заболеваний, связанных с атеросклерозом, во многом связывают с нелипидными, так называемыми плейотропными, эффектами, т.е. нормализующим действием не только на липидные, но и другие механизмы атерогенеза. В число таких эффектов входят нормализующее влияния на тромбообразование, функции эндотелия и тонус сосудистой стенки, пролиферацию гладкомышечных клеток, факторы воспаления.
   Гомоцистеин стимулирует экспрессию ГМК-КоА-редуктазы – ключевого фермента синтеза ХС [28]. В связи с этим предполагают, что статины – ингибиторы ГМК-КоА-редуктазы – могут оказывать положительный эффект у больных с гипергомоцистеинемией [29]. Понимание этих процессов может расширить показания к применению статинов, но работ, посвященных этому вопросу, в настоящее время недостаточно. Согласно полученным нами данным, симвастатин способен снижать уровень гомоцистеина в плазме крови и уменьшать индуцированную им дисфункцию эндотелия.   

Заключение
   Таким образом, результатами нашего исследования подтверждается гипотеза о том, что дисфункция эндотелия предшествует атеросклерозу, так как четко прослеживается связь нарушения эндотелийзависимой вазодилатации с факторами риска и возможность восстановления ее после их коррекции. Снижение повышенного уровня гомоцистеина, ХС ЛПНП и улучшение функции эндотелия является приоритетным направлением во вторичной профилактике ИБС. Поэтому назначение статинов больным ИБС патогенетически оправдано не только с точки зрения их гиполипидемического эффекта, но также и за счет плейотропных свойств.   

/media/bss/07_02/58.shtml :: Tuesday, 25-Sep-2007 12:03:28 MSD

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster