начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

 

---

Том 13/N 1/2006

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

---

Тройная комбинация не имеет преимуществ перед beta-адреноблокатором бисопрололом в сочетании с ингибитором ангиотензинпревращающего фермента квинаприлом или блокатором рецепторов ангиотензинa II валсартаном во влиянии на параметры ремоделирования левого желудочка у больных с умеренной хронической сердечной недостаточностью (по результатам исследования САДКО-ХСН)

---

Ю.Н.Беленков, В.Ю.Мареев, А.А.Скворцов, С.Н.Насонова, А.В.Сычев, А.Н.Бакланова

Институт клинической кардиологии им. А.Л.Мясникова, Москва

---

Yu.N. Belenkov, V.Yu. Mareyev, A.A. Skvortsov, S.N. Nasonova, A.V. Sychev, A.N. Baklanova
Triple combination versus the b-adrenoblocker bisoprolol in combination

with the angiotensin-converting enzyme inhibitor quinapril or with the angiotensin II

receptor blocker valsartan the parameters of left ventricular remodeling in patients

with moderate chronic heart failure: Results of the SADCO-CHF

В последние десятилетия одной из основных задач при лечении хронической сердечной недостаточности (ХСН) являлось устранение последствий гиперактивации нейрогормональных систем (НГС), приводившей к развитию выраженных патологических изменений в различных органах и системах, включая сердце и сосуды [1]. В настоящее время важная роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в патогенезе и нарастании тяжести ХСН является признанным фактом [2, 3]. Основные компоненты этой системы - ангиотензин II (АТ-II) и альдостерон, не только вызывают задержку в организме натрия и жидкости, стимуляцию симпатоадреналовой системы (САС) и увеличение пред- и посленагрузки. Длительное повышение активности этой системы на тканевом и органном уровнях ведет к постепенной гибели кардиомиоцитов (некроз и апоптоз), развитию гипертрофии и фиброза, дилатации и изменению геометрии левого желудочка (ЛЖ) - т.е. процессов, характерных для патологического ремоделирования сердца у больных с ХСН [4, 5]. Известно, что развитие дисфункции ЛЖ со снижением фракции выброса (ФВ) является одним из неблагоприятных прогностических маркеров у пациентов с ХСН [6]. В связи с этим лечение, направленное на замедление или обратное развитие процессов дезадаптивного ремоделирования ЛЖ, может не только улучшать клиническое течение, но и повышать выживаемость больных с ХСН.
   При лечении больных с левожелудочковой дисфункцией ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) признаны одним из основных средств, способных задерживать процессы ремоделирования ЛЖ [7, 8]. Уникальный механизм действия ИАПФ хорошо известен и обусловлен двойной блокадой: как образования АТ-II, так и разрушения брадикинина, реализующего свои эффекты через вазодилатирующие простаноиды и оксид азота (NO), которые обладают вазодилатирующим и кардиопротективным действием у больных с ХСН [9]. Однако при длительном лечении, даже в случае применения в максимальных дозах, ИАПФ оказываются не способными адекватно контролировать активность основных компонентов РААС [10]. Это позволяет надеяться на более полное устранение негативных эффектов данной системы при использовании блокаторов рецепторов АТ-II (БРА) как средства селективной блокады действия АТ-II на рецепторном уровне. Поэтому комбинированное применение ИАПФ и БРА является вполне обоснованным вариантом усиления степени блокады процессов патологического ремоделирования ЛЖ.
   После завершения исследований СIBIS II, MERIT-HF, COPERNICUS [11-13], b-адреноблокаторы (БАБ), наряду с ИАПФ, как и в комбинации с ними, признаны стандартом лечения больных с ХСН. Основные эффекты длительного применения БАБ, связанные с уменьшением частоты сердечных сокращений (ЧСС) и кардиотоксического действия катехоламинов, торможением апоптоза, являются важной составляющей в механизме торможения и реверсии процессов патологического ремоделирования сердца, а также в улучшении сократительной функции миокарда ЛЖ [14, 15]. Как было показано в ранее опубликованных работах [14, 16] и в метаанализе 18 плацебо-контролируемых исследований [17], повышение ФВ ЛЖ при лечении БАБ превышает положительный эффект любого иного фармакологического средства, длительно применяемого для лечения больных с ХСН, в том числе и ИАПФ. Был проведен ряд исследований, в которых сопоставлялись эффекты ИАПФ и БРА или же изучались возможности комбинированного применения этих групп нейрогормональных модуляторов (НГМ). Полученные результаты часто носили противоречивый характер или же не выявляли очевидных преимуществ того и иного типа нейрогормональной разгрузки [18, 19].
   До сих пор практически не было проведено ни одного клинического испытания, в котором при прямом сопоставлении одновременно проводилось бы изучение влияния ИАПФ, БРА и их комбинации на ремоделирование и сократительную функцию ЛЖ у больных с ХСН при присоединении их "сверху" на лечение БАБ. Правда, в исследовании RESOLVD проводили сопоставление различных комбинаций по их влиянию, в том числе и на параметры ремоделирования ЛЖ [20]. Однако в этом клиническом испытании больные повторно были рандомизированы на прием метопролола после 19 нед лечения ИАПФ и БРА, что в корне отличает протокол RESOLVD от протокола нашего исследования.
   Целью нашего исследования было изучение в прямом сопоставлении влияния различных вариантов длительной комбинированной терапии БАБ бисопрололом (Б) с ИАПФ квинаприлом (К) либо с БРА валсартаном (В) и комбинацией Б+К+В на параметры ремоделирования ЛЖ у больных со стабильной умеренной ХСН.   

Материал и методы
   В исследование включили 70 пациентов (56 мужчин и 14 женщин) в возрасте от 22 до 75 лет с умеренной ХСН II-III функционального класса (ФК) по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA) и ФВ ЛЖЈ40%. ХСН развилась из-за дилатационной кардиомиопатии (ДКМП), ишемической болезни сердца - ИБС (крупноочагового постинфарктного кардиосклероза) и длительно существующей артериальной гипертонии с формированием декомпенсированного гипертонического сердца у 35/33/2 (50%/47,1%/2,9%) больных соответственно.
   В данное исследование, которое является частью анализа исследования САДКО-ХСН, были включены только те больные, которые исходно уже получали БАБ.
   В финальный анализ вошли данные 63 пациентов, прошедших 2 контрольные точки обследования: исходно и после 3 мес наблюдения (табл. 1). Из них 57 (90,5%) больных исходно принимали бисопролол, 1 (1,6%) пациент принимал карведилол и остальные 5 (7,9%) больных - атенолол. В период прескрининга все 6 пациентов были переведены на лечение адекватными дозами Б.
   Исследование состояло из периода скрининга и стабилизации - 14 дней перед рандомизацией с предварительной отменой ИАПФ и БРА, периода рандомизации и индивидуального подбора оптимальной дозы исследуемого препарата, периода длительного наблюдения. В результате рандомизации были сформированы три группы пациентов:
   • I группа (22 пациента) принимала Б 5,5 мг/сут и К в суточной дозе 15,8 мг.
   • II группа (23 пациента) - дополнительно к Б в дозе 4,8 мг/сут был назначен В в суточной дозе 128 мг в 2 приема.
   • III группа (18 больных) получала комбинированную терапию Б (4,1 мг/сут) + В (82 мг/сут) + К (12 мг/сут).
   Титрование дозы К начинали с 2,5 мг 2 раза в день и при хорошей переносимости препарата дозу двукратно увеличивали каждые последующие 2 нед до максимально переносимой у каждого пациента. Лечение В начинали с дозы 20 мг 2 раза в день. При хорошей переносимости препарата дозу увеличивали каждые 2 нед вдвое также до максимально переносимой. В III группе больным сначала после Б назначали К по описанной выше схеме, затем подбирали оптимальную дозу В.
   Общая продолжительность периода наблюдения составляла 6 мес. Контрольное обследование, включающее одно- и двухмерную эхокардиографию, проводили перед рандомизацией, после 3 мес лечения и в конце исследования.
   Общеклиническое обследование включало оценку общего состояния, выраженности одышки, застойных явлений, определение ЧСС и артериального давления (АД), ФК ХСН, проведение лабораторного и биохимического анализов крови, регистрацию ЭКГ в 12 стандартных отведениях, рентгенографию органов грудной клетки.
   Параметры систолической функции ЛЖ определяли при УЗИ сердца на приборе Ultramark-8 фирмы ATL (США) с датчиком 3,0 МГц. Регистрацию изображения вели в М- и В-режимах на видеокассету со скоростью 100 см/с с синхронной записью ЭКГ. Анализ записей на видеопленке двухмерных изображений соответствующих сечений сердца проводили в режиме "off-line" на полуавтоматическом кардиоанализаторе "Cardio-200" фирмы "Kontron" (Швейцария). В соответствии с заложенной программой конечные систолический и диастолический объемы (КСО и КДО) ЛЖ и ФВ ЛЖ рассчитывали полуавтоматическим способом, основанным на математическом правиле Симпсона.
   Статистическую обработку данных осуществляли с помощью пакета статистических программ SAS (SAS Institute, USA). В работе использовали стандартные методы статистического анализа. Критическое значение уровня значимости принималось равным p<0,05.   

Результаты и обсуждение
   Всего в исследование включили 70 пациентов, исходно получавших лечение БАБ. За период наблюдения из исследования по различным причинам было выведено 9 больных. В I группе выбыл 1 (4,5%) пациент из-за развития упорного сухого кашля. Во II группе исследование не закончили 4 (15%) пациента: 3 (11,3%) - из-за нежелания продолжить исследование, 1 (3,7%) внезапно умер. В III группе исследование не завершили также 4 (19,0%) больных: 2 (9,5%) пациента из-за нежелания участвовать в исследовании, 1 (4,75%) больной из-за нарастания тяжести стенокардии и необходимости проведения оперативного лечения и 1 (4,75%) пациентка умерла внезапно, без нарастания явлений сердечной недостаточности (СН) (табл.2).
   После 6 мес лечения во всех трех группах уменьшились объемы ЛЖ при параллельном повышении сократительной способности миокарда ЛЖ, причем наиболее значимая степень блокады процессов патологического ремоделирования ЛЖ достигалась к концу периода наблюдения, что заключалось в более выраженном уменьшении объемов ЛЖ (см. рисунок). Статистически значимых межгрупповых различий найдено не было.
   У больных, получавших Б+К+В, уменьшилось КДО ЛЖ с 281 до 262 мл после 3 мес (p=0,02) и до 246 мл (p=0,015) после 6 мес лечения, при одновременном снижении КСО ЛЖ соответственно с 202 до 180 мл (p=0,009) и 161 мл (p=0,005). В группе получавших Б+В изменения объемов ЛЖ носили аналогичный характер и КДО уменьшилось с 289 до 279 мл (p=0,022) после 3 мес и до 270 мл (p=0,005) после 6 мес лечения, а КСО уменьшилось с 205 до 188 мл после 3 мес (p=0,001) и до 179 мл (p=0,002) после 6 мес лечения. Характер и степень изменения объемов ЛЖ у пациентов в группе получавших Б+К были сопоставимы с изменениями их в двух других группах. Однако статистическая значимость уменьшения КДО ЛЖ появлялась только после 6 мес лечения (с 277 до 252 мл, p=0,02), а для уменьшения КСО (от 190 до 172 мл, p=0,068) она так и не была достигнута. Прирост ФВ ЛЖ также наблюдался во всех трех группах: на 4% (p<0,001) в III группе, на 3% в I группе и на 6% (p=0,002) во II группе. Достоверных межгрупповых различий по этому показателю не было (табл. 3).
   Центральная роль РААС и САС в развитии и нарастании степени ХСН хорошо известна. ИАПФ в различных исследованиях демонстрировали высокую эффективность при лечении больных с ХСН [21-23]. Ретроспективные анализы таких клинических испытаний, как SAVE и SOLVD, показали, что комбинации ИАПФ каптоприла и эналаприла с БАБ оказывают дополнительный эффект в отношении снижения риска смерти больных с ХСН [24, 25]. Результаты исследований СIBIS II, MERIT-HF и COPERNICUS позволили утвердить комбинацию ИАПФ+БАБ в качестве стандарта лечения больных с ХСН [11-13]. Тем не менее, несмотря на достижения последних лет, смертность пациентов от ХСН остается по-прежнему высокой [26], что, возможно, обусловлено неадекватной степенью блокады основных НГС, оказывающих ведущее влияние на развитие и усугубление дезадаптивного ремоделирования ЛЖ. Поэтому теоретически перспективной представлялась концепция многоуровневой блокады с использованием тройной комбинации ИАПФ+БРА+БАБ. В первую очередь этот подход направлен на подавление гиперактивности РААС, с учетом развития известных эффектов "ускользания" синтеза альдостерона и реактивации образования AТ-II, возникающих при длительном применении ИАПФ [27-29]. В этом случае блокада системы происходит на трех уровнях: секреции ренина (БАБ), АПФ и рецепторов 1-го типа AТ-II, что в свою очередь усиливает степень блокады САС за счет снижения пресинаптического высвобождения норадреналина [30]. Дополнительным важным механизмом действия такой комбинации препаратов является блокада разрушения брадикинина, который обладает вазодилатирующим и кардиопротективным действием у больных с ХСН [9]. Тем не менее проведенные до настоящего времени немногочисленные исследования, в рамках которых изучали эффекты применения такой тройной комбинации у больных с ХСН, принесли противоречивые результаты.
   В связи с изложенным выше наше исследование было призвано ответить на два вопроса: 1. Будет ли иметь какие-либо преимущества в отношении влияния на параметры ремоделирования ЛЖ более полная блокада НГС на рецепторном уровне при комбинации БРА+БАБ по сравнению с эффектом признанного стандарта лечения ХСН - комбинацией ИАПФ с БАБ? 2. Возможно ли достичь дополнительных положительных результатов в стабилизации и реверсии процессов дезадаптивного ремоделирования ЛЖ у больных со стабильной умеренной ХСН при усилении степени нейрогормональной блокады и длительном применении тройной комбинации: БАБ, ИАПФ и БРА?
   БАБ являются одними из самых эффективных средств, способных тормозить и вызывать обратное развитие процессов патологического (дезадаптивного) ремоделирования сердца и улучшать функцию миокарда ЛЖ. В основе этих эффектов лежат механизмы, связанные с уменьшением повышенной ЧСС, торможением апоптоза и кардиотоксического действия катехоламинов, реализующиеся при длительном назначении БАБ [15, 16]. Как было показано в метаанализе 18 плацебо-контролируемых исследований [17], повышение сократимости миокарда при назначении БАБ "сверху" на ИАПФ превышает аналогичный эффект любого иного лекарственного препарата, длительно применяемого для лечения больных ХСН, и в среднем увеличивает ФВ ЛЖ на 5-10%.

Изменение объемов ЛЖ у больных в исследовании  САДКО-ХСН

   В связи с этим в нашем исследовании мы анализировали не только эффекты влияния различных вариантов нейрогормональной блокады на параметры ремоделирования ЛЖ, но также оценивали саму возможность дальнейшего улучшения этих параметров при присоединении к БАБ двух групп НГМ. Полученные в ходе исследования результаты свидетельствуют о том, что даже при присоединении ИАПФ, БРА к БАБ оба класса НГМ способны статистически значимо улучшать параметры ремоделирования и сократительную функцию ЛЖ. Тем не менее нам не удалось выявить каких-либо преимуществ от применения тройной комбинации. Уменьшение КДО и КСО в этой группе пациентов составило 19 и 28 мл против 16 и 31 мл в группе получавших Б+В и 13 и 24 мл в группе получавших Б+К, при увеличении ФВ ЛЖ в каждой из групп на 4, 6 и 3% соответственно.
   В ранее опубликованных данных сравнительных клинических и экспериментальных исследований с ИАПФ и БРА также не было выявлено очевидного преобладания эффекта одного из отмеченных классов НГМ над эффектом другого [19, 31], несмотря на различные пути их влияния на ремоделирование ЛЖ при ХСН [32]. Тем не менее по результатам эхокардиографического субисследования клинического испытания OPTIMAAL, в котором 78,6% больных исходно лечили БАБ, каптоприл был при длительном применении эффективнее лозартана в восстановлении нарушенной функции ЛЖ у больных с острым инфарктом миокарда [33]. Однако каптоприл назначали в целевой дозе 150 мг/сут, тогда как лозартан в этом исследовании больные принимали в дозе не выше 50 мг/сут. Что же касается возможности усиления эффекта при использовании тройной комбинации (ИАПФ, БРА и БАБ), то имеющиеся сейчас данные носят относительно противоречивый характер и не позволяют нам сделать подобного заключения. В исследовании VALIANT - другом масштабном клиническом испытании при остром инфаркте миокарда, осложненном явлениями левожелудочковой дисфункции и СН, данные 603 пациентов включали в ЭхоКГ-анализ. В этом проекте пациенты получали лечение высокими дозами каптоприла (150 мг/сут), валсартана (320 мг/сут) и их комбинации (соответственно 150 мг/сут и 160 мг/сут), а 70% больных принимали и БАБ. В результате через 20 мес от начала лечения не было выявлено каких-либо межгрупповых различий в отношении влияния на величину постинфарктных сегментов, объемы и функцию ЛЖ [34].
   В исследовании RESOLVD также изучали влияние различных вариантов лечения на параметры ремоделирования ЛЖ у больных с ХСН. Согласно требованиям протокола рандомизацию в исследовании проводили дважды: первоначально сформировали группы лечения кандесартаном, эналаприлом и их комбинацией, а после 19 нед наблюдения пациентов повторно рандомизировали на прием метопролола либо плацебо [20, 31]. В результате тройная комбинация ИАПФ+БРА+БАБ оказалась наиболее эффективной в отношении уменьшения объемов ЛЖ и улучшения функции ЛЖ. Однако, как отмечают авторы проекта, эффект был достигнут очень умеренный, и межгрупповые различия были выявлены только при сопоставлении с различными вариантами лечения эналаприлом и кандесартаном, но не с комбинацией ИАПФ или БРА с метопрололом [31]. В клиническом испытании Val-HeFT в группе получавших комбинацию ИАПФ и валсартана уменьшение индекса КДО ЛЖ (в см/м2) и прирост ФВ ЛЖ были хотя и умеренными, но высокодостоверными по сравнению с этими показателями у больных, получавших плацебо: соответственно -0,12 против -0,05 и 4,5% против 3,2% после 18 мес лечения [35]. Однако данный эффект отсутствовал в группе пациентов, получавших БАБ. Иными словами, если больные исходно принимали ИАПФ и БАБ, то присоединение к проводимой терапии валсартана (т.е. тройная комбинация) не оказывало дополнительного влияния на показатели ремоделирования и функцию ЛЖ [18]. При исключении из анализа данной группы тех пациентов, которые также получали лечение БАБ, влияние валсартана на изучаемые параметры оказывалось наиболее выраженным [18, 36].
   Таким образом, полученные нами результаты свидетельствуют об отсутствии у тройной комбинации дополнительного влияния на параметры ремоделирования и сократительную функцию ЛЖ по сравнению с влиянием лечения БАБ бисопрололом в сочетании с ИАПФ квинаприлом либо с БРА валсартаном при длительном лечении больных стабильной умеренной ХСН.   

/media/cardio/06_01/23.shtml :: Wednesday, 04-Oct-2006 23:06:37 MSD

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster