начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

 

---

Том 13/N 1/2006

ОБЗОР

---

Возможности использования фотодинамической терапии для лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний

---

И.Н.Возовиков*, Е.Р.Андреева**, Е.С.Янцен**, С.Г.Кузьмин***, Э.М.Тарарак**

*Федеральное медико-биологическое агентство РФ, **Институт экспериментальной кардиологии, ***Научно-исследовательский институт органических полупродуктов и красителей, Москва

---

Фотодинамическая терапия (ФДТ) – метод, основанный на накоплении фоточувствительного красителя (фотосенсибилизатора) в клетках-мишенях с последующим локальным воздействием на этот краситель низкоинтенсивного лазерного излучения определенной длины волны. Это воздействие приводит к образованию активных форм кислорода, что обусловливает фототоксический эффект, приводящий к повреждению и гибели клеток, накопивших фотосенсибилизатор. ФДТ в настоящее время активно применяют в клинической медицине, в основном в онкологической практике. Обзор посвящен анализу возможного применения ФДТ в профилактике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний. В частности, приведены данные по успешному применению ФДТ для предотвращения интимальной гиперплазии при развитии рестенозов магистральных артерий после операции ангиопластики. Обсуждается возможность применения ФДТ для лечения и профилактики атеросклероза с учетом особенностей формирования и клеточного состава атеросклеротических поражений.
Ключевые слова: рестеноз, атеросклероз, фотосенсибилизатор, низкоинтенсивное лазерное излучение, активные формы кислорода, фототоксический эффект.

I.N. Vosovikov, E.R. Andreyeva, E.S. Yantsen, S.G. Kuzmin, E.M. Tararak
PHOTODYNAMIC THERAPY IN THE TREATMENT AND PREVENTION
OF CARDIOVASCULAR DISEASES

Photodynamic therapy (PDT) is a treatment modality based on the accumulation of a photosensitive dye (a photosensitizer) in the target cells, which is subsequently exposed to low-energy laser radiation at a certain wavelength. This exposure gives rise to active oxygen forms, which determines the phototoxic effect that results in the damage and death of photosensitizer- accumulating cells. PDT is now actively engaged in clinical practice, mainly in oncological care. This review discusses whether PDT may be applied to the prevention and treatment of cardiovascular diseases. In particular, it presents data on its successful use to prevent intimal hyperplasia when great arterial restenoses develop after angioplasty. Whether PDT may be used for the treatment and prevention of atherosclerosis, by taking into account the specific features of the development and cellular composition of atherosclerotic lesions is discussed.
Key words: restenosis, atherosclerosis, photosensitizer, low-energy laser radiation, active oxygen forms, phototoxic effect.

  Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), основой которых является атеросклероз магистральных артерий, – основная причина смертности населения России и других экономически развитых стран. Атеросклеротические изменения артерий человека представляют собой морфологическую основу для формирования таких заболеваний сердечно-сосудистой системы, как ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, инсульт. В последние десятилетия достигнуты впечатляющие успехи в создании лекарственных средств для лечения ССЗ. Однако медикаментозная терапия остается в основном симптоматической и не затрагивает клеточные механизмы развития атеросклеротических поражений сосудов. Создание фармакологических препаратов, предотвращающих развитие атеросклеротических поражений или вызывающих их реверсию, действующих при этом непосредственно на клеточные механизмы атерогенеза на уровне сосудистой стенки, до сих пор остается нерешенной задачей. Одним из наиболее перспективных методов, основанных на прямом воздействии на клетки сосудистой стенки, является фотодинамическая терапия (ФДТ).
   Фотодинамическая терапия – двухкомпонентный метод лечения, одним из компонентов которого является фотосенсибилизатор (ФС) – медикаментозный краситель, повышающий чувствительность биологических тканей к свету, другим – низкоинтенсивное лазерное излучение определенной длины волны. При взаимодействии ФС со светом определенной длины волны происходит химическая реакция, результатом которой является интенсивное образование активных форм кислорода. Это создает фототоксический эффект, приводящий к повреждению и гибели клеток, накопивших ФС. ФДТ была впервые описана в 70-х годах прошлого века и с тех пор активно применяется в медицинской практике, в основном для лечения онкологических заболеваний. При этом усиленное накопление ФС в опухолевых клетках за счет их более высокой метаболической активности, чем таковая окружающих здоровых клеток, обеспечивает преимущественную гибель опухолевых клеток. В свою очередь наличие погибших клеток и их фрагментов индуцирует процесс естественной тканевой репарации, заключающейся в элиминации разрушенного клеточного материала. При этом опосредуется естественный биологический механизм, включающий все последовательные фазы воспалительной реакции и приводящий к формированию соединительно-тканного рубца. Отдельные элементы воспалительной реакции могут быть вовлечены и в формирование атеросклеротических поражений, создавая тем самым необходимые предпосылки для предотвращения дальнейшего развития атеросклеротического процесса в сосудистой стенке.
   В настоящее время имеется достаточно данных, полученных в основном в исследованиях с использованием экспериментальных моделей на животных, по успешному применению ФДТ для предотвращения или уменьшения интимальной гиперплазии [1–13]. Рестенозы значительно уменьшают долю успешных вмешательств при оперативном лечении патологий артерий, сопровождающихся развитием интимальной гиперплазии. Процесс формирования рестеноза, приводящий как к клеточным, так и соединительно-тканным перестройкам в артериях, – это комплексный репаративный ответ на повреждение сосуда. Этот процесс сходен с таковым при атеросклерозе и включает следующие патогенетические механизмы заболевания: повреждение эндотелия; увеличенную тромбогенность, уменьшенный сдвиговый стресс; увеличенную клеточную миграцию, пролиферацию и синтез компонентов матрикса (т.е. интимальную гиперплазию); воспалительную реакцию; адаптивные изменения молекулярной структуры сосудистой стенки; констриктивное ремоделирование сосудистой стенки; уменьшение эластичности сосуда.
   Основная цель лечения при рестенозах – получить долговременное поддержание оптимального размера просвета сосуда путем модификации перечисленных выше факторов репаративного процесса с помощью ФДТ. Это включает элиминацию основных клеток, участвующих в развитии гиперплазии интимы при рестенозах, с помощью фотохимии. В настоящее время эффективное применение ФДТ в экспериментальных моделях атеросклероза и рестеноза в основном базируется на селективной элиминации гладкомышечных клеток (ГМК), и это понятно, поскольку гиперплазия интимы связана в первую очередь с пролиферацией ГМК и компонентов соединительно-тканного матрикса. При использовании ФДТ ряд модификаций в репаративном процессе в артериях может быть получен путем воздействия на клетки-мишени, компоненты внеклеточного матрикса или комбинированным воздействием на те и другие. Этот процесс сейчас активно изучается (в том числе и на экспериментальных моделях атеросклероза, где ключевыми мишенями являются липидное ядро и макрофаги [14]).
   ФС воздействует как непосредственно на клетки, находящиеся в интимальном утолщении [4, 11, 12], так и на компоненты соединительно-тканного матрикса (коллаген, эластин, протеогликаны) [5, 8, 10]. Показано, что ФДТ после баллонной денудации сосуда замедляет пролиферацию ГМК при одновременном увеличении скорости реэндотелизации поврежденных участков эндотелиального монослоя [15]. В экспериментах на крысах по применению внутрисосудистой ФДТ с целью подавления гиперплазии интимы и предупреждения развития рестеноза показано, что через 4 нед после ФДТ гиперплазия интимы оказалась существенно менее выраженной, чем после хирургической операции денудации подвздошной артерии без применения ФДТ. Таким образом, внутрисосудистая ФДТ рассматривается как перспективный метод предотвращения рестеноза после баллонной ангиопластики и других операций на сосудах [15]. Эти исследования являются основой для применения ФДТ для предотвращения развития постангиопластического рестеноза магистральных артерий человека [1, 3–5, 8–13, 15–21]. Уже сейчас есть примеры успешного применения ФДТ в клинической практике, например для предотвращения развития рестенозов при повторной ангиопластике бедренных артерий человека [19]. Эти обнадеживающие результаты означают определенный прорыв в применении ФДТ для лечения таких заболеваний. Первые клинические исследования по лечению пациентов со стенозами периферических артерий с помощью липофильного ФС (тексафрин) проводятся сейчас в клиниках США [14].
   К сожалению, данные по применению ФДТ для лечения и профилактики атеросклероза не столь многочисленны, как по ее применению при рестенозах. Это связано, по-видимому, с более сложным механизмом образования и более полиморфным клеточным составом атеросклеротических поражений по сравнению с таковым при рестенозах [7, 22–30]. Так, в работах K.W.Woodburn и соавт. в модельных опытах на кроликах с гиперхолестеринемией и рестенозом при использовании системного внутривенного и внутриартериального введения ФС было доказано селективное накопление ФС в атеросклеротических бляшках. ФДТ вызывала обратное развитие (реверсию) атеросклеротических бляшек, а также значительное подавление популяции макрофагов, участвующих в процессе развития окклюзии сосудов атеросклеротическими бляшками [27–29]. В исследовании М.Hayase и соавт. [3] также показано селективное накопление ФС в атеросклеротических поражениях бедренных артерий у кроликов. В этой же работе иммуноцитохимически продемонстрировано значительное уменьшение количества макрофагов и некоторое уменьшение размера атероматозного ядра без повреждения нормальной ткани сосуда после ФДТ. В экспериментах с атеросклерозом у кроликов установили, что при ФДТ с использованием импульсного лазера увеличение просвета торакоабдоминального отдела аорты животных было значительно большим, чем при применении непрерывного лазерного излучения. При этом имело место уменьшение гиперплазии интимы и средней оболочки сосудистой стенки без явлений воспаления. На основании данных сделано заключение, что вариант ФДТ с использованием импульсного лазера более эффективен для ликвидации атеросклеротических поражений [30].
   Таким образом, применение ФДТ при экспериментальном атеросклерозе и рестенозах у животных и первые обнадеживающие клинические данные создают определенные предпосылки для успешного применения ФДТ при лечении сосудистых патологий у человека. Однако при этом необходимо учитывать различия в морфогенезе атеросклеротических поражений у человека и животных [31–34]. В настоящее время изучение клеточной биологии сосудистой стенки является одним из основных направлений в исследовании формирования и развития атеросклеротических поражений магистральных артерий человека. Современные представления о клеточном составе как в непораженных, так и в атеросклеротически измененных участках сосудистой стенки основываются на гистологических [35–37] и электронно-микроскопических наблюдениях [38], а также на данных, полученных с использованием иммуноцитохимических методов [39–46]. С помощью моно- и поликлональных антител – маркеров различных типов клеток, находящихся во внутреннем (интимальном) слое артерий, непосредственно вовлеченном в атерогенез, были выявлены ГМК, моноциты, макрофаги, лимфоциты, тучные и перицитоподобные клетки. Морфогенез атеросклеротических поражений человека связан прежде всего со сложным взаимодействием различных типов клеток, как пришедших из кровеносного русла (моноциты-макрофаги, лимфоциты, тучные клетки и др.), так и представляющих собой конструктивный компонент сосудистой стенки (эндотелий, ГМК, фибробласты, перициты). Очевидно, что при использовании ФДТ объектом воздействия будут все перечисленные выше типы клеток. Оптимизация протокола ФДТ идет рука об руку с пониманием механизмов репарации очагов поражений сосудистой стенки. Предстоит выяснить, какие клетки являются эффекторными при развитии сосудистых заболеваний, а какие – регуляторными, модифицирующими или опосредующими? Модуляция чего или комбинация каких модуляций даст нам желаемый эффект? В атеросклеротических поражениях нельзя однозначно указать, какие клетки будут мишенями для ФД-воздействия, поскольку одни и те же клетки в зависимости от фазы атеросклеротического процесса могут выполнять разнонаправленные функции. Так, например, одной из субпопуляций макрофагов могут быть первичные скэвенджер-клетки, основная функция которых заключается в элиминации продуктов распада из поражения. Макрофаги могут участвовать в регуляции сосудистого тонуса посредством секреции простаноидов, NO или вазоконстрикторов. Наконец, макрофаги могут быть вовлечены в структурную реорганизацию бляшки путем выработки и секреции цитокинов, стимулирующих синтез ГМК компонентов матрикса или секреции металлопротеиназ и их специфических ингибиторов. ГМК, составляющие основу клеточной популяции сосуда, обеспечивают тонус и эластичность артериальной стенки. Однако накопление липидов в тех же ГМК в атеросклеротических поражениях может приводить к увеличению размеров последних и ослаблению так называемой покрышки бляшки, состоящей в основном из ГМК. С другой стороны, в отличие от опухолей при атеросклерозе или рестенозе не ставится задача полной элиминации какого-либо типа клеток, находящихся в очаге поражения. При этих патологиях достаточно воздействовать на процесс, например, путем увеличения фагоцитарной активности макрофагов или, напротив, снижения пролиферативной активности ГМК.
   Гетерогенность клеточной популяции сосудистой стенки обусловливает необходимость проведения специальных исследований, связанных с адаптацией имеющихся ФС, а также разработкой ФС нового поколения, специально предназначенных для применения при патологии сосудов.
   В настоящее время при разработке ФС не выявлено закономерностей между их структурой и тропностью к различным биологическим тканям и органам. Поэтому необходимо провести скрининг среди фталоцианиновых соединений и их аналогов с различными спектральными и гидрофильно-липофильными свойствами. Например, некоторые недавно синтезированные конъюгаты фталоцианинов с натуральными соединениями – аминокислотами, аминосахарами, таурином, диаминами и др. могут быть протестированы относительно их тропности к различным клеточным и соединительно-тканным структурам сосудистой стенки.
   Немаловажным фактором, определяющим успех ФДТ для лечения различных патологий, является также выбор адекватных для данной ткани или органа условий облучения. В отношении ФДТ заболеваний артерий в настоящее время ведется активный поиск оптимальных параметров взаимодействия ФС с клетками сосудистой стенки при минимуме побочных эффектов. В экспериментах in vivo интенсивное световое воздействие вело к увеличению гиперплазии интимы и необратимым изменениям клеточных и соединительно-тканных компонентов сосудистой стенки, в то время как низкая световая доза, напротив, приводила к предотвращению гиперплазии. J.Heckenkamp и соавт. [5] сообщали о зависимом от дозы эффекте при низких уровнях облучения. В работах ряда авторов указывается на необходимость учитывать фотообесцвечивание в оптимизации уровня светового воздействия и важность фракционирования световой дозы. При этом каждая из используемых длин волн красного, синего, зеленого или отфильтрованного белого света оказалась пригодной для применения с целью предупреждения развития гиперплазии интимы [47, 48]. Не было также обнаружено существенных различий при сравнении внешнего и внутреннего (эндоваскулярного) облучения [47]. Для достижения глубины воздействия при внешнем облучении необходимо смещение спектра поглощения в длинноволновую область излучения. Увеличение длины волны используемого света ведет к существенному увеличению глубины проникновения света в ткани и к предотвращению гиперплазии интимы, где повреждающее воздействие оказывает только световое облучение повышенной мощности. Кроме того, представляется возможным за счет резонансного взаимодействия с микроструктурой бляшки экспериментально подобрать параметры лазерного излучения, воздействующие на атеросклеротический субстрат, при которых исключена возможность ослабления и разрыва бляшки и повреждение стенки сосуда [49].
   При внутреннем (эндоваскулярном) облучении необходима низкая световая доза для предотвращения повреждения форменных элементов крови. Так, применение резонансного импульсно-периодического режима модулированного воздействия и внутриимпульсной модуляции мощности лазерного излучения позволяет при внутрисосудистом применении ФДТ значительно уменьшить мощность излучения, чтобы исключить повреждение форменных элементов крови [49, 50].   

Заключение
   Таким образом, анализ данных литературы по применению ФДТ при сосудистых патологиях позволяет сделать следующие выводы:
   • ФДТ во время и после ангиопластики подавляет процесс развития фиброзно-клеточной гиперплазии интимы артерий и тем самым предотвращает развитие рестеноза;
   • ФДТ может играть важную роль в предупреждении развития и лечении рестеноза после коронарного шунтирования и других реконструктивных операций на сосудах, а также после эндартерэктомии и трансплантации сердца;
   • имеются предварительные данные, позволяющие заключить, что ФДТ может быть использована для предупреждения и лечения атеросклеротических поражений сосудистой стенки;
   • данные по применению лазерного излучения при воздействии на развитие гиперплазии интимы при рестенозе показывают, что длина волны не имеет значения, значимой является мощность светового потока. Напротив, для предупреждения и лечения атеросклеротических изменений в сосудистой стенке изменение длины волны и амплитудно-частотные характеристики лазерного излучения имеют существенное значение.
   Важной особенностью новых методов лечения, таких как ионизирующая брахитерапия, криотерапия, термическая терапия, фотохимическая терапия и стентирование, является тот факт, что долговременные эффекты индуцируются путем сочетанного воздействия на комбинацию клеток, компонентов внеклеточного матрикса и внутренней/внешней среды, что ведет к непрерывным морфологическим и функциональным изменениям в очагах поражений. Это контрастирует с механизмом действия фармакологических препаратов, целью которого, как правило, является воздействие только на один из метаболических путей. Из-за комплексного взаимосвязанного механизма репаративного ответа трудно достичь долговременных эффектов при использовании одних только фармакологических средств, тогда как ФДТ может селективно воздействовать как на клетки, так и на компоненты внеклеточного матрикса, создавая тем самым базу для успешного лечения и профилактики сосудистых патологий.   

/media/cardio/06_01/52.shtml :: Wednesday, 04-Oct-2006 23:07:30 MSD

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster