С-реактивный белок и интерлейкин-6 при поражении органов-мишеней на ранних стадиях у больных гипертонической болезнью

В ряде крупных проспективных эпидемиологических исследований выявлена прогностическая значимость С-реактивного белка (СРБ) – показателя неспецифичного воспаления (НВ) – в отношении развития артериальной гипертонии (АГ) у лиц с нормальным артериальным давлением (АД) [1–3]. На основании результатов этих работ, а также других исследований, свидетельствующих о неблагоприятной прогностической роли повышенного уровня СРБ в отношении риска развития острого инфаркта миокарда, инсульта, СРБ был включен в критерии, по которым проводится стратификация риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) при АГ [4]. Клинических работ по изучению роли СРБ в течении АГ и поражении органов-мишеней значительно меньше, и их результаты противоречивы. В ряде из них, в том числе в наших исследованиях, получены данные, подтверждающие существование неспецифичного воспаления (subclinical inflammation) при АГ [5–7]. В настоящее времени нет единого мнения о роли НВ при АГ. Некоторые авторы предлагают рассматривать НВ как патогенетически единую многокомпонентную биологическую реакцию, которая формируется in vivo в ответ на нарушение "чистоты внутренней среды" многоклеточного организма и появления в ней эндогенных патогенов [8].
   Дискутируется вопрос о том, является ли НВ одной из причин развития сосудистой патологии при АГ или следствием патологических процессов, происходящих в сосудистой стенке и органах-мишенях. В связи с такой постановкой вопроса научный интерес представляет изучение НВ в сопоставлении с поражением органов-мишеней – аспект, который в литературе практически не обсуждался.
   Целью данного исследования было изучение взаимосвязи и наличия маркеров НВ (СРБ, интерлейкин-6 – ИЛ-6) с поражением органов-мишеней у больных АГ.

Материалы и методы
   Обследован 81 больной гипертонической болезнью (ГБ) (60 мужчин и 21 женщина) в возрасте от 30 до 65 лет (средний возраст – 45,1±1,3 года): 45 больных с мягкой (I степень; 159<систолическое АД Ј140 мм рт. ст.) и 36 с умеренной (II степень; 179ЈСАДЈ160 мм рт. ст.) формами АГ [9, 10].
   Критериями включения в исследование были АГ I–II степени умеренного и высокого риска, мужчины и женщины 30–65 лет, отсутствие предшествующей антигипертензивной терапии в течение 2 нед до начала исследования, острых воспалительных заболеваний и острых респираторных вирусных инфекций в течение 2 мес до начала исследования. Все больные прошли обследование в НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова ФГУ РКНПК Росмедтехнологий с целью верификации диагноза АГ по принятой двухэтапной схеме обследования [9]. В исследование не включали больных с вторичными формами АГ, с заболеваниями желудочно-кишечного тракта, дыхательной и нервной систем, ишемической болезнью сердца (ИБС), нарушениями ритма сердца, инфарктом миокарда и нарушением мозгового кровообращения в анамнезе. При концентрации СРБ>10 мг/л, согласно рекомендациям Американского общества по изучению СРБ, проводили ее повторное измерение через 2 нед. Если в этом случае обнаруживали повышенную концентрацию СРБ (СРБ>10 мг/л), уточняли наличие острой или обострение хронической инфекции [11].
   Концентрацию СРБ определяли высокочувствительным методом турбидиметрии на биохимическом автоанализаторе "HITACHI-912" ("Хоффман Ла Рош", Швейцария). Нормальным содержанием СРБ считали величину менее 3 мг/л [11]. ИЛ-6 определяли иммуносорбентным методом ELISA на анализаторе "TECAN", ("BioSource", Бельгия). С помощью метода Гаусса [12] вычисляли нормальную концентрацию ИЛ-6 (1,1–8,3 пг/мл). Содержание СРБ и ИЛ-6 у больных ГБ изучали в зависимости от признаков раннего ремоделирования миокарда левого желудочка (ЛЖ) и наличия гипертрофии ЛЖ (ГЛЖ). Микроальбуминурию (МАУ) определяли методом турбидиметрии на биохимическом автоанализаторе "HITACHI-912". Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) рассчитывали по формуле Кокрофта–Гаулта: (140–возраст)ґмасса тела/0,814ґкреатинин в крови. СКФ>120 мл/мин расценивали как гиперфильтрацию, уровень <80 мл/мин как снижение СКФ [13].
   Структурные изменения ЛЖ, по данным эхокардиографии (ЭхоКГ), на аппарате SONOS 7500, ("Philips") оценивали по стандартному протоколу у 52 больных АГ. Массу миокарда ЛЖ (ММЛЖ) рассчитывали по формуле R.B.Devereux. Индекс ММЛЖ (ИММЛЖ; в г/м²) рассчитывали как отношение ММЛЖ к площади поверхности тела: масса тела 0,425ґрост 0,725ґ71,84ґ10 000). Нормальные величины ИММЛЖ для мужчин составили <125 г/м², для женщин <110 г/м². Индекс относительной толщины МЛЖ (ИОТМЛЖ) рассчитывали по формуле ТМЖП+ТЗСЛЖ/КДР; нормальные значения принимали за Ј0,44 [14–6].
   Брахиоцефальные артерии исследовали методом дуплексного сканирования и цветного картирования потоков крови на приборе "ACUSON 128" (линейный датчик L-538 с частотой 5 и 7 МГц) у всех больных АГ. Вазомоторную функцию эндотелия оценивали при УЗИ плечевой артерии с использованием пробы с реактивной гиперемией у 35 больных АГ [17, 18].
   Статистическую обработку данных проводили с применением программ "Statistica 6", предусматривающих возможность непараметрического анализа. Для выяснения взаимосвязей между показателями использовали метод линейного корреляционного анализа по Спирмену, для оценки внутригрупповых и межгрупповых различий – непараметрические критерии Манна–Уитни. Достоверными считали различия при p<0,05. Учитывая большую вариабельность уровня СРБ, проводили его логарифмирование. Результаты представлены в виде M±SE.   

Результаты
   Из 81 больной АГ, вошедших в исследование, у 48 (55%) человек была выявлена I степень повышения АД и у 36 (45%) – II степень. Наличие сопутствующих факторов риска ССО, поражение органов-мишеней позволили классифицировать больных следующим образом: 55% больных с умеренным риском, 45% – с высоким риском развития фатальных ССО. В целом среднее САД составило 138,7±1,2 мм рт. ст., среднее суточное диастолическое АД (ДАД) – 84,9±1,2 мм рт. ст. Показатели суточного ритма АД в целом были в пределах нормы: степень ночного снижения САД составила 11,6±1,3%, ДАД – 14,3±0,9%. Концентрация СРБ (норма <3 мг/л) варьировала от 0,1 до 10⁹ мг/л. Повышенный уровень СРБ выявлен у 55%, повышенный уровень ИЛ-6 – у 30% больных ГБ.
   Изменение геометрии миокарда ЛЖ наблюдали у 13 (25%) из 52 больных, у которых повышенное содержание СРБ выявлено в 61% случаев, в то время как у больных с нормальной геометрией ЛЖ – в 54%. В целом по группе установлена положительная корреляционная взаимосвязь между ИОТМ ЛЖ и уровнем СРБ (r=0,28; p<0,05). Концентрация ИЛ-6 в крови больных с ранним ремоделированием миокарда ЛЖ была выше, чем у больных с нормальной геометрией миокарда ЛЖ, но из-за больших индивидуальных колебаний различие не достигло статистической значимости (табл. 1).
   ГЛЖ выявлена у 20 (38%) из 52 больных ГБ, из них в 55% (11/20) случаев наблюдалось повышенное содержание СРБ. В группе больных без ГЛЖ повышенная концентрация СРБ в крови наблюдалась у 18 (56%) больных АГ. Следует отметить, что средние концентрации СРБ были повышены как у больных с ГЛЖ, так и без ГЛЖ. Концентрация ИЛ-6 была выше у больных с ГЛЖ (табл. 2).
   Проведен анализ уровня СРБ в зависимости от наличия и выраженности атеросклеротического поражения сонных артерий (СА), которое у 35 (44%) из 81 обследованных носило характер гемодинамически незначимых стенозов. Больные ГБ были разделены на 2 подгруппы в зависимости от наличия атеросклеротических бляшек. Повышенное содержание СРБ обнаружено у 50% больных с атеросклерозом СА и у 57% больных без атеросклероза СА. Концентрация ИЛ-6 была выше у больных с атеросклеротическим поражением СА (табл. 3).
   Результаты анализа уровней СРБ и ИЛ-6, проведенного с учетом числа пораженных атеросклерозом СА, свидетельствуют о том, что у больных с поражением одной СА содержание СРБ было выше, но не достигло статистически достоверных различий. Уровень СРБ был повышенным у всех больных (табл. 3).
   При сопоставлении уровня СРБ, в зависимости от толщины комплекса интима+медиа (ТИМ) общей СА (ОСА), ее увеличение обнаружили у 13 (34%) из 38 больных ГБ. В целом по группе установлена положительная корреляционная взаимосвязь уровня СРБ с ТИМ ОСА (r=0,42; p<0,05; см. рисунок). У больных с повышенным уровнем СРБ ТИМ была достоверно больше, чем у больных, у которых уровень СРБ оставался в пределах физиологической нормы (0,70±0,02 и 0,63±0,06 мм соответственно; p<0,05).
   При проведении анализа концентрации СРБ и ИЛ-6, в зависимости от показателей вазомоторной функции эндотелия (ВФЭ), в целом по группе корреляционной связи СРБ и ИЛ-6 с этими показателями не обнаружили. Все больные ГБ были разделены на 3 подгруппы в зависимости от величины, зависимой от потока вазодилатации: 1) 0–4% (n=11) – нарушенная ВФЭ; 2) 4–8% (n=16) – пограничная ВФЭ; 3) >8% (n=11) – нормальная ВФЭ. При сопоставлении концентрации СРБ и ИЛ-6 в зависимости от величины, зависимой от потока вазодилатации, также достоверных различий не выявлено (табл. 4). Максимальное количество (75%) больных с повышенным уровнем СРБ (у 12 из 16 чел) было в подгруппе с пограничной ВФЭ. С нарушенной ВФЭ уровень СРБ был повышен у 45% (5 из 11) больных и у 54% (6 из 11) больных с нормальной ВФЭ.
   Сопоставление концентраций СРБ с диаметром плечевой артерии и кровотоком в ней при исследовании ВФЭ показало, что у больных с повышенной концентрацией СРБ исходный диаметр, ПЗВД, реактивная гиперемия и другие параметры были ниже, чем у больных с нормальной концентрацией СРБ (табл. 5).
   МАУ обнаружена у 15 (19%) из 79 больных. В этой группе отмечена тенденция к позитивной связи уровней СРБ с МАУ (r=0,51; p=0,06). Увеличение СКФ (гиперфильтрация) наблюдали у 24 (37%) из 65 больных. В группе больных с гиперфильтрацией обнаружили позитивную корреляционную связь уровня СРБ с уровнем ИЛ-6 (r=0,88; p<0,01) и СКФ (r=0,47; p<0,01). У больных с нормальной СКФ такой взаимосвязи СРБ и ИЛ-6 не было.   

Обсуждение
   Целью данной работы явилось изучение показателей НВ в сопоставлении с развитием органных поражений при ГБ, по-видимому, имеющие единые нейрогуморальные механизмы. Ранее мы показали, что у 55% больных АГ с умеренным и высоким риском в крови обнаруживаются повышенные концентрации СРБ и ИЛ-6, а также тесная связь этих показателей с уровнем АД, что согласуется с данными других авторов и свидетельствует о существовании НВ (low-grade inflammation) при ГБ [3, 5, 19]. Поражение органов-мишеней – закономерный этап течения неконтролируемой АГ, которое приводит к развитию ССО (инфаркт миокарда, инсульт, сердечная и почечная недостаточность). На экспериментальных моделях убедительно показано, что НВ связано с ренин-ангиотензиновой системой (РАС), симпатико-адреналовой системой (САС), эндотелиальной дисфункцией, которые также играют ключевую роль в АГ [20, 21].
   Существует несколько механизмов, объясняющих возможную взаимосвязь между НВ и поражением органов-мишеней. Чрезмерная активация РАС, в частности ангиотензина II (АТ II), вызывает неблагоприятные эффекты: вазоконстрикцию, активацию синтеза альдостерона, гипертрофию миокарда, пролиферацию гладкомышечных клеток (ГМК), активацию процессов перекисного окисления липидов и др. АТ II вызывает экспрессию провоспалительных молекул сосудистой стенки, что приводит к накоплению моноцитов в месте ее повреждения. В клетках эндотелия АТ II регулирует экспрессию молекул внутриклеточной адгезии (МВА) и Е-селектина, что способствует развитию дисфункции эндотелия. В ГМК АТ II стимулирует синтез МВА-1, MCP-1 и ИЛ-6 [20], вызывая неспецифичное воспаление в сосудистой стенке. Имеются данные о том, что АТ II непосредственно влияет на синтез другого первичного маркера НВ – a-фактора некроза опухоли [22]
   Раннее ремоделирование миокарда ЛЖ при АГ является фактором неблагоприятного прогноза. В литературе отмечена взаимосвязь маркеров НВ и ремоделирования миокарда ЛЖ, что объяснялось влиянием СРБ на активацию рецепторов АТ II, способствующую развитию дисфункции эндотелия [23]. В нашей работе также выявлена положительная взаимосвязь уровня СРБ с ИОТМ. У больных АГ с ГЛЖ выявлена достоверно более высокая концентрация ИЛ-6, чем у больных без ГЛЖ.
   Ультразвуковое дуплексное сканирование позволяет диагностировать наиболее ранние атеросклеротические поражения (утолщение стенки сосуда, гемодинамически незначимые атеросклеротические бляшки) в сосудах, доступных визуализации (брахиоцефальные, бедренные артерии). По данным ранее проведенных нами исследований, частота выявления атеросклеротических поражений брахиоцефальных артерий (в большинстве случаев гемодинамически незначимых) при мягкой АГ составляет 30%, а при умеренной АГ – 50% [24]. В настоящей работе не получено данных, свидетельствующих о связи между повышенным уровнем СРБ, ИЛ-6 и атеросклерозом СА у больных АГ. Повышенный уровень СРБ встречался как у больных с атеросклерозом СА, так и без него. В Фремингемском исследовании только у женщин установили взаимосвязь между повышенным уровнем СРБ и развитием атеросклероза СА при АГ [25]. Однако высказывается предположение о том, что СРБ является предиктором раннего развития атеросклероза СА [26, 27].
   При сопоставлении в нашем исследовании уровней СРБ с ТИМ выявлена достоверная позитивная взаимосвязь между ними, что согласуется с данными других авторов [25, 28–31]. Увеличение ТИМ, согласно отечественным и зарубежным рекомендациям по лечению и диагностике АГ, относят к показателям поражения органов-мишеней при АГ. ТИМ является маркером неблагоприятного прогноза. В настоящее время не представляется возможным определить преимущественное участие в увеличении комплекса ТИМ гипертензивных (отечность стенки, гипертрофия медии и др.) или атеросклеротических процессов, а также их сочетания. Взаимосвязь между уровнем СРБ и ТИМ можно объяснить влиянием медиаторов воспаления на усиление инфильтрации моноцитов в интиму [32] и образованием в ней пенистых клеток [23, 33, 34], что является ранним этапом формирования атеросклеротической бляшки.

   Дисфункция эндотелия (ДЭ) является одним из основных механизмов развития и стабилизации АГ [35]. При ДЭ снижается выработка NO, активируется синтез и секреция эндотелина-1, усиливается вазоконстрикторный тонус сосудов, а также активизируются процессы перекисного окисления липидов [36], что приводит к активации синтеза СРБ, которая усугубляет ДЭ [37–41]. В эксперименте установлено, что СРБ, адсорбируясь на эндотелии, оказывает прямое ингибирующее влияние на стенку сосуда и в конечном итоге приводит к уменьшению биодоступности NO [42, 43]. В отдельных клинических работах обнаружена прямая корреляционная зависимость между СРБ и ДЭ у больных с метаболическим синдромом [44] и ИБС [45]. Показана связь дисфункции эндотелия с СРБ у больных с эссенциальной АГ с легкой и умеренной почечной недостаточностью [46]. В данной работе мы оценивали только вазомоторную составляющую функции эндотелия, не касаясь биохимических маркеров функции эндотелия, и не обнаружили взаимосвязи маркеров НВ (СРБ и ИЛ-6) с показателями, характеризующими ВФЭ. Повышенный уровень СРБ встречался у больных как с нормальной, пограничной, так и с нарушенной ВФЭ. Однако наибольшая концентрация СРБ в крови обнаружена у больных с пограничной ВФЭ, что, по-видимому, можно объяснить участием процессов НВ на ранних стадиях формирования вазомоторной ДЭ. Необходимы дальнейшие исследования по изучению взаимосвязи между процессами НВ и ДЭ, в которых оценку функции эндотелия следует проводить с использованием не только ультразвуковых, но и биохимических показателей, более полно отражающих его функцию.
   МАУ считается ранним прогностически неблагоприятным признаком поражения почек у больных АГ [47]. Имеются данные о том, что МАУ является не только ранним маркером поражения почек [48], но и показателем, характеризующим НВ у больных ГБ [49–52]. Вместе с тем связь между этими показателями до конца не изучена. В эксперименте показано, что процессы НВ увеличивают проницаемость альбумина через базальную мембрану клубочка в ответ на повышение АД [53]. В крупном исследовании PREVEND у больных ГБ установлена позитивная связь уровней СРБ и МАУ, что может быть обусловлено дисфункцией эндотелия клубочков и/или нарушением процессов ауторегуляции внутриклубочкового давления [51]. Так, по данным R.Pedrinelli и соавт., у больных АГ с МАУ повышение уровня СРБ встречалось более чем в половине случаев и сочеталось с более высоким уровнем САД (согласно результатам 24-часового СМАД), чем у пациентов без МАУ [54]. Установлено, что повышенный уровень СРБ коррелирует с выраженностью МАУ у больных с метаболическим синдромом и АГ [53–55]. Вместе с тем имеется исследование, в котором не выявлено взаимосвязи МАУ с СРБ у мужчин с АГ [55]. В нашей работе установлена достоверная позитивная взаимосвязь повышенного уровня СРБ с МАУ, которую можно объяснить развитием ДЭ в результате оксидативного стресса моноцитов и полиморфонуклеарных клеток [56, 57], а также повышенной проницаемостью альбумина через базальную мембрану клубочка [53]. Аналогичную взаимосвязь СРБ и МАУ выявляли и другие авторы [49, 58, 59].
   Подводя итоги, следует отметить, что СРБ и ИЛ-6 – показатели НВ, играющие важную роль в поражении органов-мишеней на ранних стадиях АГ. В основе данной взаимосвязи, по-видимому, лежат единые нейрогуморальные механизмы развития НВ и поражения органов-мишеней.

Литература
1. Chae CU, Lee RT, Rifai N et al. Blood pressure and inflammation in apparently healthy men. Hypertension 2001; 38: 399–403.
2. Engstrom G, Janzon L, Berglund G et al. Blood pressure increase and incidence of hypertension in relation to inflammation- sensitive plasma proteins. Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology, 2002; 22: 2054–8.
3. Sesso HD, Buring JE, Blake GJ et al. C-reactive protein and the risk of developing hypertension. JAMA 2003; 290: 2945–51.
4. European Society of Hypertension European Society of Cardiology Guidelines Committee. European Society of Hypertension–European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertension 2003; 21: 1011–53.
5. Ощепкова Е.В, Дмитриев В.А, Титов В.Н. и др. Показатели неспецифичного воспаления у больных гипертонической болезнью. Тер. арх. 2007; 12.
6. Kim Chul Sung, Jung Yul Suh, Bum Soo Kim et al. High Sensitivity C-reactive protein an independent risk factor for essential hypertension. Am J Hypertension 2003; 16: 429–33.
7. Li H, Gong YC, Zhu DL. Essential hypertension is associated with subclinical inflammation. Am J Hypertens 2004; 22 (2): s323.
8. Титов В.Н., Осипов В.Г. Атеросклероз. Роль эндогенного воспаления, белков острой фазы и жирных кислот. М.: Фонд "Клиника XXI века", 2003; 156–73.
9. Чазова И.Е., Ощепкова Е.В., Чихладзе Н.М. Артериальная гипертония. Принципы диагностики и лечения (пособие для врачей). М., 2005; 35.
10. Национальные рекомендации по профилактике диагностике и лечению артериальной гипертонии. ВНОК, 2004; 2-й пересмотр.
11. Pearson TA, Mensah GA, Wayne Alexander R et al. Markers of inflammation and cardiovascular disease: application to clinical and public health practice: a statement for healthcare professionals from the centers for disease control and prevention and the American Heart Association. Circulation 2003; 107: 499–511.
12. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTIKA. М.: Медиа Сфера, 2002.
13. Cockcroft DW, Gault MN. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron 1976; 16: 31–41.
14. Ganau A, Devereux RB, Roman MJ et al. Patterns of left ventricular hypertrophy and geometric remodeling in essential hypertension. J Am Coll Cardiol 1992; 19 (7): 1559–60.
15. Devereux RB, Koren MJ, de Simone G et al. Left ventricular mass as a measure of preclinical hypertensive disease. Am J Hypertension 1992; 5 (6 Pt 2): 175S–181S.
16. Devereux RB. Left ventricular geometry, pathophysiology and prognosis. J Am Coll Cardiol 1995; 25 (4): 885–7.
17. Celermajer DS. Testing endoyhelial function using ultrasound. J Cardiovasc Pharm 1998; 32 (3): S29–S32.
18. Celermajer DS, Sorensen KE, Gooch VM et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. Lancet 1992; 340: 1111–5.
19. Grundy SM. Inflammation, hypertension and the metabolic syndrome. JAMA 2003; 22: 3000–2.
20. Braiser AR, Resinos A, Eledrisi MS. Vascular inflammation and the renin-angiotensin system. Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology 2002; 22: 1257–66.
21. Stenvinkel P. Endotelial dysfunction and inflammation- is there link? Nephrol Dial Transplant 2001; 16: 1968–71.
22. Braiser AR, Jamaluddin M, Han Y et al. Angiotensin II induces gene transcription through cell-type dependent effects on the nuclear factor-kB (NF-kB) transcription factor. Mol Cell Biochem 2001; 212: 155–69.
23. Tsioufis C, Stougiannos P, Kakkavas A et al. Relation of left ventricular concentric remodeling to levels of C-reactive protein and serum amyloid A in patients with essential hypertension. Am J Cardiology 2005; 96 (2): 252–6.
24. Ощепкова Е.В. Мягкая артериальная гипертония и патология магистральных артерий головы. Дис. ... докт. мед. наук. М., 1995.
25. Wang TJ, Byung-Ho Nam, Wilson PVF et al. Association of C-reactive protein with carotid atherosclerosis in men and women: the Framingham heart study. Arteriosclerosis, Thrombosis and vascular Biology 2002; 22: 1662–7.
26. Hashimoto H, Kitagawa K, Hougaku H et al. C-reactive protein is an independent predictor of the rate of Increase in early carotid atherosclerosis. Circulation 2001; 104: 63–7.
27. Schilinger M, Exner M, Mlekusch W et al. Inflammation and carotid artery- risk for atherosclerosis study (ICARAS). Circulation 2005; 111: 2203–9.
28. Magyar MT, Szikszai Z, Balla J et al. Early-onset carotid atherosclerosis is associated with increased intima-media thikness and elevated serum levels of inflammatory markers. Stroke 2003; 34: 58–63.
29. Makita S, Nakamura M, Hiramori K. The association of C-reactive protein levels with carotid Intima-media complex thickness and plaque formation in the general population. Stroke 2005; 36: 2138–42.
30. Muratori I, Corrado E, Di Chiara S et al. Relationship between endothelial dysfunction, intima media thickness hypertension and other cardiovascular risk factors in asymptomatic subjects. Am J Hypertension 2005; 18: 160A.
31. Watatnabe T, Yasunari K, Nakamura M et al. Carotid artery intima-media thickness and reactive oxygen species in hypertensive patients. J Hum Hypertension 2006; 20: 336–4.
32. Torzewski M, Rist C, Mortensen RF et al. C-reactive protein in the arterial intima. Role of C-reactive protein receptor-dependent monocyte recruitment in atherogenesis. Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology 2000; 20: 2094–9.
33. Blake GJ, Ridker PM. Novel Clinical markers of vascular wall inflammation. Cir Res 2001; 89: 763.
34. Pepys MB, Hirschfield GM. C-reactive protein: a critical update. J Clin Invest 2003; 11: 1805–12.
35. Moncada S, Palmer RM, Higgs EA et al. Nitric oxide: physiology, pathophysiology and pharmacology. Pharmacol Rev 1991; 43: 109–42.
36. Vaziri ND, Ding Y, Ni Z. Nitric oxide synthase expression in the course of lead-induced hypertension. Hypertension 1999; 34: 558–62.
37. Cottone S, Vadala L, Guarnery M et al. Relation of C-reactive protein to oxidative stress and to endothelial dysfunction in essential hypertension. J Hypertension 2005; 23 (2): s58.
38. Koffler S, Nickel T, Weis M. Role of cytokines in cardiovascular diseases: a focus on endothelial responses to inflammation. Clin Sci (Lond) 2005; 108 (3): 205–13.
39. Komats S, Panes J, Russel JM et al. Effect of chronic arterial hypertension on constitutive and induced intercellular adhesion molecule-1 expression in vivo. Hypertension 1997; 29: 683–9.
40. Larousse M, Bragulat E, Segarra M et al. Increased levels atherosclerosis markers in salt sensitive hypertension. Am J Hypertension 2006; 19 (1): 87–93.
41. Pasceri V, Willerson JT, Edward TH et al. Direct proinflammatory effect of C-reactive protein on human endothelial cells. Circulation 2000; 102: 2165–8.
42. Clapp BR, Hirschfield GM, Storry C et al. Inflammation and endothelial function: direct vascular effects of human C-reactive protein on nitric oxide bioavailailability. Circulation 2005; 111 (12): 1530–6.
43. Vallance P, Collier J, Bhagat K. Infection, inflammation, and infarction: does acute endothelial dysfunction provide a link? Lancet 1997; 349 (9062): 1391–2.
44. Messerli AW, Seshadri N, Gregory L et al. Relation of albumin/creatinin ratio to C-reactive protein and to the metabolic syndrome. Am J Cardiol 2003; 92 (5): 610–12.
45. Sinisalo J, Paronen J, Matilla KJ. Relation of inflammation to vascular function in patients with coronary heart disease. Atherosclerosis 2000; 149 (2): 403–11.
46. Perticone F, Maio R, Tripepi G et al. Inflammation mediates the link between endothelial dysfunction and mild to moderate renal insufficiency in essential hypertension. J Hypertension 2005; 23 (2): s178.
47. Brantsma AH, Bakker SJ, de Zeeuw D et al. Urinary albumin excretion as a predictor of the development of hypertension in the general population. J Am Soc Nephrol 2006; 17 (2): 331–5.
48. de Ferranti S, Rifai N. C-reactive protein and cardiovascular disease: a review of risk prediction and interventions. Clinica Chemica Acta 2002; 317: 1–15.
49. Nakamura M, Onoda T, Itai K et al. Association between serum C-reactive protein levels and microalbuminuria: a population based cross sectional studying northern Iwate, Jap Int Med 2004; 10: 919–25.
50. Pontremolli R, Nicolella R, Viazzi F et al. Microalbuminuria is an early marker of target organ damage in essential hypertension. Am J Hypertens 1998; 11: 430–8.
51. Stuveling EM, Hillege HL, Bakker Stephan JL et al. C-reactive protein and microalbuminuria differ in their associations with various domains of vascular disease. Atherosclerosis 2004; 172: 107–14.
52. Tsioufis C, Dimitriadis K, Chatzis D et al. Relation of microalbuminuria to adiponectin and augmented C-reactive protein levels in men with essential hypertension. Am J Cardiology 2005; 96: 946–51.
53. Stuveling EM, Bakker Stephan JL et al. C-reactive protein and microalbuminuria. Hypertension 2004; 43: 791–6.
54. Pedrrinelli R, Dell’Omo G, Di Bello V et al. Low-grade inflammation and microalbuminuria in hypertension. Arteriosclerosis, Thromb Vasc Biol 2004; 24: 2414–9.
55. Pedrinelli R, Penno G, Pucci L et al. Inflammatory microalbuminuria, metabolic abnormalities and cardiovascular risk in non-diabetic hypertensive men. J Hypertension 2004; 22 (2): s95.
56. Cottone S, Vadala A, Riccobene R et al. Relationship of microalbuminuria, endothelin-1 and growth factors in human essential hypertension. Am J Hypertension 1998; 11: 11A.
57. Giner V, Tormos C, Chaves FJ et al. Microalbuminuria and oxidative stress in essential hypertension. J Int Med 2004; 255: 588–94.
58. Koutsogiannis O, Karagiozakis V, Litsaas I. Association between C-reactive protein, fibrinogen and microalbuminuria in essential hypertension. J Hypertension 2003; 21 (4): s159.
59. Tsioufis C, Dimitriadis, Taxiarchou D et al. Diverse associations of microalbuminuria with C-reactive protein, interleukin-18 and soluble CD 40 ligand in male essential hypertensive subjects. Am J Hypertension 2006; 19: 462–6.