Синдром обструктивного апноэ во время сна и дисфункция эндотелия

Причины и механизмы возникновения и развития синдрома обструктивного апноэ во время сна (СОАС) изучены недостаточно.
   По данным разных авторов распространенность СОАС в общей популяции составляет около 1–4% [1–3]. Однако 80–90% случаев этого синдрома остается клинически недиагностированным [4]. Среди лиц 20–70 лет частота выявления СОАС составляет 5–10% у мужчин и 2–5% у женщин [5–7]. При наличии СОАС обнаруживается множественная сердечно-сосудистая патология: атеросклеротическое поражение артерий, артериальная гипертония (АГ), цереброваскулярные заболевания (инсульты, когнитивные расстройства), нарушения сердечного ритма, сердечная недостаточность и легочная гипертония [8–10].
   Ведущее значение в возникновении СОАС придается АГ. По данным эпидемиологического исследования, взаимосвязь АГ и СОАС не зависит от влияния других факторов, но связана с высоким риском развития инсульта и внезапной смерти [11]. При изучении результатов Wisconsin Sleep Cohort Study у 709 включенных в это исследование за 4 года наблюдения отмечена статистически достоверная связь между СОАС и АГ, которая была независима от таких сопутствующих факторов, как индекс массы тела (ИМТ), окружность талии и бедер, возраст, пол, употребление алкоголя, курение. Отношение шансов развития АГ в группе наблюдения с индексом апноэ/гипопноэ (ИАГ) 0,1–4,9 в час составило 1,42; с ИАГ 5,0–14,9 в час – 2,03 и с ИАГ 15 и более в час – 2,89. Полученные в исследовании данные позволили авторам рассматривать СОАС как фактор риска развития АГ и других сердечно-сосудистых заболеваний в общей популяции [12].
   Высокая распространенность нарушений дыхания во время сна у лиц с АГ, по данным разных авторов, составляет 22–48%, а частота выявления АГ у пациентов с апноэ во время сна достигает 50% [13].
   Распространенность СОАС относительно высокая и в других группах пациентов с сердечно-сосудистой патологией: у 20% больных с инфарктом миокарда, ишемической болезнью сердца (ИБС), инсультом, психоневрологическими нарушениями и у 13% больных с застойной сердечной недостаточностью, желудочковыми аритмиями [14–18].
   Впервые связь между СОАС и АГ упоминалась в 1972 г. [19]. В 1993 г была опубликована работа, в которой авторы поставили вопрос о существовании такой связи [20]. В многоцентровом исследовании Sleep Heart Health Study, по данным наблюдений, более чем за 6 тыс. пациентов среднего и пожилого возраста, обнаружена статистически значимая корреляция между нарушениями дыхания во сне и АГ, частично связанная с ИМТ. Статистическая достоверность сохранялась и при сравнении отношения шансов для АГ между группами пациентов с тяжелой степенью СОАС (ИАГ>30) и без нарушений дыхания во сне (ИАГ<1,5) оно составила 1,37, независимо от демографических и антропометрических переменных, включая ИМТ, окружность шеи, отношение величин окружностей талии и бедер, употребление алкоголя и курение [21]. Некоторые авторы считают, что СОАС можно рассматривать как возможную причину возникновения АГ [22, 23]. Обсуждается связь эффекта лечения СОАС с нормализацией показателей артериального давления (АД) у лиц с мягкой и умеренной АГ, что рассматривается как вклад СОАС в развитие АГ [24]. При ретроспективном анализе данных 180 клинических испытаний (с 1995 по 2002 г.) у пациентов с СОАС и АГ проводили оценку результатов долгосрочного применения СРАР (терапия постоянным положительным давлением в конце выдоха) на протяжении 12,1±2,4 мес, которая показала достоверное снижение как систолического, так и диастолического АД до значений, существенно снижающих сердечно-сосудистый риск [25].
   Этиологическую связь СОАС с АГ, ИБС и застойной сердечной недостаточностью (ЗСН) видят в повышении симпатической активности и десатурации [14, 26–28], нарушении зависимой от эндотелия вазодилатации [29–31]; увеличении периферического сосудистого сопротивления [32, 33], повышении отрицательного внутригрудного давления и понижении чувствительности хеморецепторов к углекислому газу (см. рисунок) [16].
   При анализе сердечно-сосудистых функций у больных с СОАС отмечаются выраженные гемодинамические нарушения: повышение частоты сердечных сокращений, сердечного выброса и АД во время сна. Существенный вклад в нарушения гемодинамики вносят отрицательное внутригрудное давление (ниже 75 мм рт. ст.), гипоксия и пробуждения, связанные с апноэ и гипопноэ.
   Подъем АД у пациентов с СОАС происходит в пределах 5–7 с после эпизода апноэ и совпадает с активацией коры головного мозга, пиком вентиляции и снижением насыщения артериальной крови кислородом. В исходе эпизода апноэ гипервентиляция индуцирует повышение венозного возврата и повышение периферической вазоконстрикции.
   У пациентов с СОАС при функциональных и лабораторных исследованиях выявлены системная и легочная гипертония [34, 35], увеличение нагрузки на левый желудочек [36], снижение фибринолитической активности крови [37] и нарушение вентиляции [38, 39].
   Изучая вклад СОАС в развитие дневной АГ, многие авторы отмечали повышение активности симпатической нервной системы (СНС) во время сна с последующим повышением концентрации норадреналина в плазме крови, наряду с пониженной чувствительностью барорецепторов сосудистой стенки к изменениям АД [16, 40–44]. Было отмечено, что у лиц с СОАС повышение активности СНС и снижение барорецепторной чувствительности связаны с хеморефлекторной активацией по причине гиперкапнии, гипоксии при апноэ и не зависят от влияния фактора ожирения [28].
   Однако не у всех пациентов с СОАС и гиперактивацией СНС в дневное время наблюдали высокий уровень АД в течение дня. В ряде исследований [45–47] показано, что несмотря на высокий уровень циркулирующих катехоламинов (норадреналина и адреналина) у многих пациентов с СОАС дневной АГ не наблюдается.
   В развитие АГ, по мнению некоторых исследователей, кроме дисфункции системы автономного контроля, могут быть также вовлечены зависимые от эндотелия системы регуляции сосудистого тонуса [48], в особенности дисфункция системы релаксации сосудистой стенки, регулируемой оксидом азота (NO), продуцируемым эндотелием.
   Представления об эндотелии как о статическом монослое клеток, являющимся полупроницаемым барьером между кровотоком и тканями, в настоящее время существенно изменились: эндотелий рассматривается как метаболически активная структура в поддержании гомеостаза между клеточной адгезией, миграцией, клеточной пролиферацией, тромбозом и фибринолизом [49–51] и как регулятор релаксации артериальных гладких мышц [52] (табл. 1, 2).
   Дисфункция эндотелия характеризуется нарушенной зависимой от него релаксацией сосудов (способностью расширяться и обеспечивать увеличение кровотока) и повышенной адгезивностью (способностью привлекать элементы крови) эндотелиальной выстилки сосуда [51]. Считается, что обе характеристики дисфункции эндотелия (нарушенная вазодилатация и повышенная адгезивность) во многом обусловлены уменьшенным действием (снижением биологической активности) основного вазодилататора, выделяемого клетками эндотелия – эндотелиального расслабляющего фактора (EDRF), т.е. NO [52]. Другими словами, нарушение функции эндотелия представляет собой ослабление вазомоторного ответа на вазоактивные стимулы и является независимым маркером риска развития сердечно-сосудистых осложнений.

Таблица 2. Вазоактивные вещества, выделяемые эндотелием (по C.Pepine, 1997)

   В связи с этим нельзя исключить, что общность патогенетических механизмов, наиболее значимым из которых многие исследователи считают эндотелиальную дисфункцию, лежит в основе тесной взаимосвязи АГ и СОАС.
   Данные о снижении циркуляции NO в периферической крови и повышении периферической сосудистой резистентности у пациентов с СОАС ограничены. Существуют сведения о повышении периферического сосудистого сопротивления (ПСС) у пациентов с СОАС: при плетизмографии было показано, что эпизоды апноэ и гипопноэ значимо коррелировали с повышением ПСС в условиях стандартного полисомнографического исследования [43]. Авторы пришли к выводу, что число эпизодов повышения ПСС, отмеченное в ночное время, может быть использовано в качестве показателя выраженности синдрома, как и ИАГ. Ухудшение функции вазодилатации в дневное время (по данным плетизмографии) значимо ассоциировалось с эпизодами нарушений дыхания во время сна [29, 32, 54]. Сообщалось об увеличении концентрации в крови в ночное время мощного вазоконстриктора эндотелина-1 у пациентов с СОАС, что значимо коррелировало с показателями среднего АД [55]. Известно и о значимом снижении концентрации NO в плазме крови у пациентов с АГ по сравнению с его концентрацией у здоровых лиц [56, 57].
   При анализе данных исследования Sleep Heart Health/Cardiovascular Health Study в возрастной группе старше 68 лет отмечены статистически достоверные корреляции между тяжестью СОАС (оцененной по ИАГ и индексу гипоксемии) и приростом (в %) диаметра плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией. Хотя данные корреляции ослаблялись после учета других факторов риска, статистическая достоверность сохранялась даже при учете ИМТ [58]. Было высказано предположение о том, что снижение зависимой от потока вазодилатации обусловлено не только дисфункцией эндотелия, но и повышением активности симпатической нервной системы [59]. При обследовании пациентов детского возраста с первичным храпом, т.е. менее чем с одним эпизодом апноэ/гипопноэ за 1 ч, по скорости пульсовой волны оценивали артериальную эластичность. По данным многофакторного регрессионного анализа, первичный храп был определен как единственно значимый фактор для повышения скорости пульсовой волны, а следовательно, и снижения сосудистой эластичности. Исследователи сочли, что сосудистая дисфункция связана со многими механизмами нарушений дыхания во время сна, включающихся в этой системе и приводящих от первичного храпа к СОАС [60].
   Снижение в плазме крови уровня NO у пациентов с СОАС устранялось с помощью применения CPAP [61, 62], причем вляние этой терапии, приводившей к снижению повышенного уровня АД, связывают с улучшением эндотелиальной функции [62]. При наблюдении за небольшой группой пациентов с СОАС без сопутствующих ССЗ были достоверно отмечены значимо более низкие значения зависимой от потока вазодилатации по сравнению с таковой в контрольной группе в ответ на введение ацетилхолина и практически сопоставимые значения при пробе с натрия нитропруссидом (экзогенный донор NO) и верапамилом [63]. У пациентов с СОАС выявлено и повышение концентрации в крови эндогенных вазоактивных субстанций, вызывающих вазоконстрикцию (эндотелина), т.е дисбаланс эндотелиального синтеза вазодилататоров и вазоконстрикторов. Повышение синтеза эндотелина, по-видимому, в ответ на гипоксемию вносит немаловажный вклад в длительную вазоконстрикцию. Приблизительно после 4 ч нарушения дыхания во время сна отмечено повышение как уровня эндотелина в крови, так и АД [55]. Применение CPAP-терапии значительно снижает уровни эндотелина и АД в течение нескольких часов.
   У пациентов с СОАС отмечено также повышение уровней и имунновоспалительных маркеров эндотелиальной функции – С-реактивного белка [64], сывороточного амилоида [65] и нейтрофилов [66], что патофизиологически может быть связано с нарушениями дыхания во сне и гипоксемией [66, 67]. Кроме того, есть данные, свидетельствующие о роли оксидативного стресса и повышения уровня растворимых молекул адгезии в развитии СОАС [68]. Воспалительные механизмы играют важную роль в возникновении и развитии ССЗ [69] и являются значимыми медиаторами в развитии эндотелиальной дисфункции (ЭД) у больных с СОАС.
   ЭД у пациентов с СОАС носит многофакторный характер. Гипоксия, гиперкапния с последующей активацией СНС и подъемами АД, сопровождающими обструктивное апноэ, могут служить мощными стимулами для выделения вазоактивных медиаторов, ухудшающих функцию эндотелия. Однако и у пациентов с изолированным СОАС (без сопутствующих ССЗ) также имеется нарушение эндотелиальной функции, сопоставимое с изменениями при АГ, гиперлипидемии, сахарном диабете, курении и ожирении [63]. Отмечалось и независимое от ожирения развитие ЭД у пациентов с СОАС [70]. В то время как коморбидные с СОАС состояния могут привести к ЭД, сам СОАС можно рассматривать как независимый ФР нарушения функции эндотелия и как следствие АГ. Существует возможность терапевтического воздействия на важный патогенетический механизм развития сердечно-сосудистых осложнений – ЭД путем коррекции нарушений дыхания во время сна с помощью СРАР. Однако эффективность этой терапии напрямую может быть связана с длительностью ее воздействия [71].
   Таким образом, можно говорить о неоднозначности существующих данных о многофакторности развития ЭД у пациентов с СОАС и АГ, что требует комплексной глубокой оценки имеющихся данных и проведения масштабных, хорошо спланированных исследований.   

Литература
1. Grote L, Schneider H. Schlafapnoe und kardiovaskulare Erkrankungen. Thieme Verlag, 1996.
2. Young T, Dempsey J, Skatrud J et al. The occurrence of sleep-disordered breathing among middle-aged adults. New Engl J Med 1993; 328 (17): 1230–5.
3. Skomro RP. and Kryger MH. Clinical presentations of obstructive sleep apnea syndrome. Prog Cardiovasc Dis 1999; 41 (5): 331–40.
4. Young T, Finn L, Palta M. Estimation of the clinically diagnosed proportion of sleep apnea syndrome in middle-aged men and women. Sleep 1997; 20 (9): 705–6.
5. Guilleminault C, Dement WC. Sleep apnea syndromes and related sleep disorders. Sleep disorders: Diagnosis and treatment. (Eds.). Wiley 1978.
6. Lavie P. Incidence of sleep apnea in a presumably healthy working population: A significant relationship with excessive daytime sleepness. Sleep 1983; 6: 312–8.
7. Peter JH, Fuchs E, Koehler U, et al. Studies in the prevalence of sleep apnea activity: Evaluation of ambulatory screening results. Eur J Respir Dis 1986; 146: 451–8.
8. Olson LJ, Somers VK. Modulation of Cardiovascular Risk Factors by Obstructive Sleep Apnea. Chest 2006; 129: 218–20.
9. Meyer JS, Ishikawa Y, Hata T et al. Cerebral blood flow in normal and abnormal sleep and dreaming. Brain Cogn 1987; 6: 266–94.
10. ICSD-Internatinal Classification of Sleep Disorders: Diagnostic and Coding Manual. American Sleep Disorders Association. Allen Press 1990.
11. Peppard PE, Young T, Palta M et al. Longitudinal study of moderate weight change and sleep disordered breathing. JAMA 2000; 282: 3015–21.
12. Peppard PE, Young T, Palta M et al. Prospective Study of the Association between Sleep-Disordered Breathing and Hypertension N Engl J Med 1999; 342: 1378–84.
13. Ringler J, Basner RC, Shannon R et al. Hypoxemia alone does not explain blood pressure elevations after obstructive apneas. J Appl Physiol 1990; 69 (6): 2143–8.
14. Brooks D, Kozar L, Render-Telzelra C et al. Obstructive sleep apnea as a cause of systemic hypertension. J Clin Investigat 1997; 99 (1): 106–9.
15. Hla KM, Bidwell T, Palta M et al., Sleep apnea and hypertension: a population based study. Ann Int Med 1994; 120: 382–8.
16. Hall MJ, Bradley TD. Cardiovascular disease and sleep apnea. Curr Opin Pulm Med 1995; 1 (6): 512–8.
17. Naughton M. Heart failure and obstructive apnea. Sleep Med Rev 1998; 2 (2): 93–103.
18. Schafer H, Koehler U, Ploch T. Sleep-related myocardial ischemia and sleep structure in patients with obstructive sleep apnea and coronary heart disease. Chest 1997; 111 (2): 387–9.
19. Coccagna G. Mantovani M, Brignani E. et al. Continuous recording of the pulmonary and systemic arterial pressure during sleep in syndromes of hypersomnia with periodic breathing. Bull Eur Physiopathol Res 1972; 8: 1159–72.
20. Carlson J, Davies R, Ehlenz K et al. Obstructive sleep apnea and blood pressure elevation. What is the relationship? Blood Pressure 1993; 2: 166–82.
21. Nieto FG, Young T. Association of sleep disorders breathing, sleep apnea and hypertension in a large community-based study. JAMA 2000; 283 (14): 1829–36.
22. Brooks EA. clinical study of the effects of sleep and rest on blood pressure. Arch Intern Med 1912; 97–102.
23. O`Donnell CP, Schwartz AR, Smith PI et al. Reflex modulation of renal sympathetic nerve activity in response to apnea. Am J Respir Critical Care Med 1996; 153 (4): 406.
24. Mayer J, Becker H, Brandenburg U et al. Blood pressure and sleep apnea: results of long-term nasal continuous positive airway pressure therapy Department of Medicine, Philipps-Universitat, Marburg, FRG 1999.
25. Dhillon S, Chung T, Fargher N et al. Sleep Apnea, Hypertension, and the Effects of Continuous Positive Airway Pressure. Am J Hypertens 2005; 18 (5): 594–600.
26. Narkiewicz K, Somers VK. The sympathetic nervous system and obstructive sleep apnea: implications for hypertension. J Hypertens 1997; 15 (12): 1613–9.
27. Silverberg DS, Oksenberg A. Essential hypertension and abnormal upper airway resistance during sleep. Sleep 1997; 20 (9): 794–806.
28. Narkiewicz K, van de Borne PJ, Montano N et al, Contribution of tonic chemoreflex activation to sympathetic activation and blood pressure in patients with obstructive sleep apnea. Circulation 1998; 97: 943–5.
29. Carlson JT, Rangemark C. Attenuated endothelium-dependent vascular relaxation in patients with sleep apnea. J Hypertens 1996; 14 (5): 577–84.
30. Hedner J. Vascular function in OSA. Sleep 1996; 19 (10): 213–7.
31. Saarelainen S, Seppala E. Circulating endothelin-1 in obstructive sleep apnea. Endothelium 1997; 5 (2): 115–8.
32. Remsburg S, Launois SH. Patients with obstructive sleep apnea have an abnormal peripheral vascular response to hypoxia. J Appl Physiol 1999; 87 (3): 1148.
33. Schnall RP, Shlitner A. Periodic, profound peripheral vasoconstriction-a new marker of obstructive sleep apnea. Sleep1999; 22 (7): 939–46.
34. Hawrylkiewicz I, Cieslicki J. Pulmonary circulation at rest and during exercise in patients with obstructive sleep apnea before and after one year of treatment with CPAP Pneumonol Alergol Pol 1996; 64 (9–10): 638–43.
35. Schafer H, Ehlenz K. Atrial natriuretic peptide levels and pulmonary artery pressure awake, at exercise and asleep in obstructive sleep apnea syndrome. J Sleep Res 1999; 8 (3): 205–10.
36. Levy PA, Guilleminault C. Changes in left ventricular ejection fraction during REM sleep and exercise in chronic obstructive pulmonary disease and sleep apnea syndrome. Eur Respir J 1991; 4 (3): 347–52.
37. Rangemark C, Hedner JA. Platelet function and fibrinolytic activity in hypertensive and normotensive sleep apnea patients. Sleep 1995; 18 (3): 188–94.
38. Bittencourt LR, Moura SM, Assessment of ventilatory neuromuscular drive in patients with obstructive sleep apnea. Braz J Med Biol Res1998; 31 (4): 505–13.
39. Greenberg HE, Scharf SM. Depressed ventilatory load compensation in sleep apnea. Reversal by nasal CPAP. Am Rev Respir Dis 1993; 148 (6): 1610–5.
40. Shepard JW. Hypertension, cardiac arrhythmias, myocardial infarction, and stroke in relation to obstructive sleep apnea. Clin Chest Med 1992; 13 (3): 437–58.
41. Morgan BJ. Acute and chronic cardiovascular responses to sleep disordered breathing. Sleep 1996; 19 (10): 206–9.
42. Zwillich CW. Obstructive sleep apnea causes transient and sustained systemic hypertension. Int J Clin Pract 1999; 53 (4): 301–5.
43. Fletcher EC. Effect of episodic hypoxia on sympathetic activity and blood pressure. Res Physiol 2000; 119 (2–3): 189–97.
44. Garcia-Rio F, Racionero MA, Sleep apnea and hypertension. Chest 2000; 117 (5): 1417–25.
45. Lapinski M, Przybylowski T. Diurnal blood pressure rhythm and urinary catecholamine excretion in obstructive sleep apnea and essential hypertension. J Hypertens 1993; 11 (5): 292–3.
46. Marrone O, Riccobono L. Catecholamines and blood pressure in obstructive sleep apnea syndrome. Chest 1993; 103: 722–7.
47. Hedner J, Darpo B. Reduction in sympathetic activity after long-term CPAP treatment in sleep apnea: cardiovascular implications. Eur Res J 1995; 8: 222–9.
48. Hedner J. Vascular function in OSA. Sleep 1996; 19 (10): 213–7.
49. Cooke JP. The endothelium: a new target for therapy. Vasc Med 2000; 5: 49–53.
50. Малая Л.Т. и др. Эндотелиальная дисфункция при патологии сердечно-сосудистой системы, 2000.
51. Иванова О.В., Соболева Г.Н., Карпов Ю.А. Эндотелиальная дисфункция – важный этап развития атеросклеротического поражения сосудов. Тер. арх. 1997; 6: 75–8.
52. Furchgott RF, Zawadzki JV. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of the arterial smoth muscle by acetylcholine. Nature 1980; 299: 373–6.
53. Schnall RP, Shlitner A. Periodic, profound peripheral vasoconstriction--a new marker of obstructive sleep apnea. Sleep 1999; 22 (7): 939–46.
54. Guilleminault C, Robinson A. Sleep-disordered breathing and hypertension: past lessons, future directions. Sleep 1997; 20 (9): 806–11.
55. Phillips BG, Narkiewicz K, Pesek CA, et al. Effects of obstructive sleep apnea on endothelin-1and blood pressure. J Hypertens1999; 17: 61–8.
56. Hishikawa K, Nakaki T. Role of L-arginine-nitric oxide pathway in hypertension. J Hypertens 1993; 11 (6): 639–45.
57. Kelly JJ, Tam SH. The nitric oxide system and cortisol-induced hypertension in humans. Clin Exp Pharmacol Physiol 1998; 25 (11): 945–6.
58. Nieto F, Herrington DM. Susan redline sleep apnea and markers of vascular endothelial function in a large community sample of older adults. Am J Res Crit Care Med 2004; 169: 354–60.
59. Imadojemu VA. Impaired vasodilator responses in obstructive sleep apnea are improved with continuous positive airway pressure therapy. Am J Res Crit Care Med 2002; 165 (7): 950–3.
60. Daniel K, Kwok Ka-Li, Herrington D et al. Endothelial Dysfunction and Sleep Apnea. Am J Res Crit Care Med 2004; 15.
61. Schulz R, Schmidt D, Blum A et al. Decreased plasma levelsof nitric oxide derivatives in obstructive sleep apnoe a:response to CPAP therapy. Thorax 2000; 55: 1046–51.
62. Ip MS, Lam B, Chan LY et al. Circulating nitric oxide issup pressed in obstructive sleep apnea and is reversed bynasal continuous positive eairway pressure. Am J Res Crit Care Med 2000; 162: 2166–71.
63. Masahiko K, Roberts-Thomson P, Bradley G et al. Impairment of endothelium-dependent vasodilation of resistance vessels in patients with obstructive sleep apnea. Circulation 2000; 102: 2607.
64. Shamsuzzaman AS, Winnicki M, Lanfranchi P et al. Elevated C-reactive protein in patients with obstructive sleep apnea. Circulation 2002; 105: 2462–4.
65. Svatikova A, Wolk R, Shamsuzzaman AS et al. Serum amyloid a in obstructive sleep apnea. Circulation 2003; 108: 1451–4.
66. Tamura DY, Moore EE, Partrick DA et al. Acute hypoxemia in humans enhances the neutrophil inflammatory response. Shock 2002; 17: 269–73.
67. Meier-Ewert HK, Ridker PM, Rifai N et al. Effect of sleep loss on C-reactive protein, an inflammatory marker of cardiovascular risk. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 678–83.
68. Dyugovskaya L, Lavie P, Lavie L. Increased adhesion molecules expression and production of reactive oxygen species in leukocytes of sleep apnea patients. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: 934–93.
69. Ridker PM. Clinical application of C-reactive protein for cardiovascular disease detection and prevention. Circulation 2003; 107: 363.
70. Wolk R, Abu SM, Virend K. Somers obesity, sleep apnea, and hypertension. Hypertension 2003; 42: 1067–74.
71. Ip MS, Tse HF, Lam B et al. Endothelial function in obstructive sleep apnea and response to treatment. Am J Respir Crit Care Med 2004; 169 (3): 348–53.