начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

 

---

Том 3/N 8/2001

ИНФЕКЦИИ ЛОР-ОРГАНОВ

---

Влияние антибиотикорезистентности на выбор антимикробных препаратов в оториноларингологии

---

Л.С.Страчунский, Е.И.Каманин, А.А.Тарасов

НИИ антимикробной химиотерапии Кафедра оториноларингологии Смоленской государственной медицинской академии

---

Список сокращений
БГСА – b-гемолитический стрептококк группы А
МПК - минимальная подавляющая концентрация
ОРВИ - острые респираторные вирусные инфекции
ОСО - острый средний отит

Введение
   Заболевания инфекционной природы занимают ведущее место в патологии ЛОР-органов. Острый и хронический синусит, отит, острый тонзиллит (ангина) являются наиболее распространенными нозологическими формами, с которыми встречаются не только отоларингологи, но и терапевты, и педиатры. Часто (но не всегда!) возбудителями этих заболеваний являются бактерии, поэтому важное место в терапии занимают антибактериальные препараты. Большинство пациентов с неосложненными инфекциями ЛОР-органов лечатся в амбулаторных условиях, без постоянного медицинского наблюдения, поэтому от правильного выбора антибиотика уже при первом обращении пациента к врачу во многом зависит результат терапии.
   Назначая лечение, врач должен ответить на следующие вопросы.
   I. Данные нарушения вызваны инфекцией или симптоматическим проявлением каких-то других состояний (аллергия, неинфекционное воспаление, заболевания других органов и систем и т. д.)?
   II. Какие микроорганизмы вызвали инфекцию: вирусы, бактерии, грибы? Если это вирусная инфекция, то нет необходимости в назначении антибиотиков, так как они не оказывают противовирусного действия и не предотвращают развитие бактериальных осложнений.
   III. Если это бактериальная инфекция, надо решить, нужен ли антибиотик в данном конкретном случае или можно ограничиться симптоматической терапией? Хорошо известно, что ряд бактериальных инфекций (например, легкие формы острого синусита или острого среднего отита у лиц с нормальным иммунитетом) не требуют назначения антибиотиков, так как частота выздоровления у пациентов, получавших антибиотики или плацебо, одинакова.
   IV. После решения о начале антибактериальной терапии необходимо выбрать конкретный препарат. Так как в амбулаторных условиях большинство антибиотиков назначаются эмпирически, то этот выбор, прежде всего, должен основываться на современных данных о наиболее частых возбудителях заболевания и их чувствительности к антибиотикам в регионе.
   V. Какова фармакодинамика и фармакокинетика препарата, в какой концентрации он проникает в очаг инфекции (небные миндалины, слизистая глотки, околоносовых пазух, барабанной полости)?
   VI. Какие наиболее вероятные нежелательные лекарственные реакции может вызвать антибиотик, нет ли среди них опасных для жизни? В амбулаторной практике не следует, например, применять ко-тримоксазол, так как он может вызвать такие тяжелые аллергические реакции, как синдромы Стивенса–Джонсона и Лайелла. Тем более, что по спектру активности он не уникален и легко может быть заменен, например, амоксициллином или амоксициллином/клавуланатом.
   VII. Насколько препарат удобен для приема? Для обеспечения комплаентности к терапии оптимальными являются пероральные препараты, которые применяются 1–2 раза в сутки и независимо от еды.
   VIII. И, наконец, надо учитывать фармакоэкономические показатели, которые подразумевают под собой не простую стоимость упаковки препарата, а также обязательный учет клинической и микробиологической эффективности терапии, ее влияния на качество жизни.   

Основные бактериальные возбудители инфекций ЛОР-органов и их резистентность к антибиотикам
   Среди бактерий наибольшее значение в развитии инфекционных заболеваний ЛОР-органов принадлежит b-гемолитическому стрептококку группы А (БГСА, Streptococcus pyogenes), Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, анаэробам. Все они относятся к резидентной микрофлоре слизистой полости носа и глотки. Колонизация этими микроорганизмами начинается сразу после рождения ребенка, длительность носительства отдельных штаммов колеблется от 1 месяца до 1 года [1]. Во время сезонов вирусных инфекций частота их носительства увеличивается. Взрослые, так же как и дети, являются носителями потенциально патогенных микроорганизмов, однако частота бактерионосительства у них меньше. Применение антибиотиков в низких дозах и в течение длительного времени повышает носительство антибиотикорезистентных штаммов возбудителей, особенно пневмококков [1].
   Резистентность БГСА
   Отличительной чертой БГСА является сохраняющаяся высокая чувствительность к пенициллинам и цефалоспоринам и растущий уровень резистентности к другим антибиотикам. Основной проблемой является резистентность БГСА к макролидам, которая в России составляет 12–17%, при этом распространение получил М-фенотип резистентности, характеризующийся устойчивостью к макролидам и чувствительностью к линкосамидам (линкомицину и клиндамицину). Резистентность к тетрациклинам и сульфаниламидам в России достигает 60% (рис. 1) [2].
   Резистентность S.pneumoniae
   В последние десятилетия вызывает тревогу нарастание резистентности S.pneumoniae к пенициллину и другим антибиотикам, которая в ряде стран мира достигла 30–40% [3, 4]. Для нашей страны характерен относительно низкий уровень резистентности пневмококков к аминопенициллинам, цефалоспоринам, новым фторхинолонам (левофлоксацин, моксифлоксацин), и в тоже время высокий – к тетрациклинам и ко-тримоксазолу (рис. 2).
   Резистентность H.influenzae
   Так же как и для пневмококка, характерно нарастание резистентности H.influenzae [3, 4]. Основным механизмом развития резистентности у этого микроорганизма является выработка b-лактамаз. В США около 40% штаммов гемофильной палочки являются b-лактамазаположительными. Доступные в настоящее время макролиды (исключая азитромицин и кларитромицин) обладают природной невысокой активностью против H.influenzae. В то же время отмечается высокая активность ингибиторзащищенных b-лактамов, самым известным из которых является амоксициллин/клавуланат.
   В России гемофильная палочка сохраняет чувствительность к большинству антибиотиков. Высокий уровень резистентности (около 16%) отмечен только к ко-тримоксазолу (рис. 3).   

Острый тонзиллит, фарингит
   Этиология
   Возбудителями острого тонзиллита и фарингита могут быть как вирусы, так и бактерии. Вирусная этиология больше характерна для острого фарингита (особенно у взрослых). Основными возбудителями являются аденовирусы, риновирусы, коронавирусы, вирусы гриппа, парагриппа и другие. Среди бактериальных возбудителей наибольшее значение имеет БГСА. Реже встречаются стрептококки групп С и G, Arcanobacterium haemolyticum, Neisseria gonorrhoeae, Corynebacterium diphtheriae, анаэробы и спирохеты (ангина Симановского–Венсана), микоплазмы и хламидии (табл. 1) [5]. По разным данным, БГСА выделяется в 30–40% случаев острого тонзиллита у детей и в 5–10% – у взрослых. Особую опасность представляют поздние осложнения стрептококкового тонзиллита – ревматическая лихорадка, острый гломерулонефрит. Наши результаты показывают сходный спектр возбудителей у детей с острыми тонзиллитами и фарингитами: БГСА был выделен в 40% случаев, стрептококки групп С, G – 12,5%, в 47,5% случаев бактериальный возбудитель установлен не был (рис. 4). Вероятно, что это были вирусы или внутриклеточные возбудители.
Таблица 3. Дозы и режимы введения пероральных антибиотиков при лечении острого бактериального синусита и острого среднего отита

Рис. 7. Алгоритм выбор антибиотика для лечения острого бактериального синусита, ОСО.

   Антибактериальная терапия
   Антибактериальная терапия при остром тонзиллите и фарингите показана только при наличии БГСА-инфекции. Ее целью является эрадикация возбудителя, что ведет к ликвидации симптомов заболевания, предупреждению осложнений и предотвращению распространения инфекции. Эрадикация БГСА отмечается при применении пенициллина, цефалоспоринов, макролидов и линкосамидов. При этом длительность терапии должна быть 10 дней, а сокращение курса антибиотикотерапии при клиническом улучшении является неоправданным. Исключением является азитромицин, который применяют в течение 5 дней. Путь введения препаратов в амбулаторных условиях должен быть пероральным. Для повышения комплаентности антибиотики желательно принимать не чаще 2 раз в сутки.
   Исходя из вышесказанного и учитывая данные по резистентности, препаратом выбора для лечения острого тонзиллита, вызванного БГСА, является феноксиметилпенициллин. Его достоинствами являются: узкий спектр активности, что уменьшает "экологическое давление" на нормальную микрофлору, низкая стоимость, хорошая переносимость (у пациентов без аллергии) и сохраняющаяся в течение всех лет применения эффективность. К недостаткам можно отнести отсутствие эрадикации у 10–15% пациентов, что может быть связано с действием b-лактамаз, вырабатываемых ко-патогенной микрофлорой, заселяющей носоглотку. В виду этого при предшествующей (в течение 1 мес) терапии антибиотиками или неэффективности феноксиметилпенициллина следует назначать амоксициллин/клавуланат.
   При аллергии к b-лактамам альтернативными препаратами являются макролиды. Предпочтение следует отдавать современным макролидам (мидекамицин, кларитромицин, рокситромицин), которые обладают улучшенной по сравнению с эритромицином фармакокинетикой, создают более высокие тканевые концентрации, имеют меньшую кратность приема, реже вызывают нежелательные реакции. Однако следует учитывать, что частота эрадикации БГСА при применении макролидов ниже, чем при использовании b-лактамов.
   Линкосамиды показаны при микробиологической неэффективности других антибиотиков или аллергии на b-лактамы. Нельзя применять при острых тонзиллитах, вызванных БГСА, тетрациклины, сульфаниламиды, ко-тримоксазол из-за высокой к ним резистентности и частой микробиологической неэффективности. Но самое существенное заключается в том, что они не обеспечивают эрадикацию S.pyogenes. Совершенно необоснованным является применение при стрептококковом тонзиллите фторхинолонов (ципрофлоксацин и др.).
   Дозы и режим дозирования препаратов, рекомендуемых для лечения острого тонзиллита и фарингита, представлены в табл. 2.

Острый синусит
   Этиология
   Острый синусит – одно из самых распространенных заболеваний ЛОР-органов и с одинаковой частотой встречается во всех возрастных группах.
   Наиболее частыми предшествующими состояниями являются острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ). При этом в подавляющем большинстве случаев в инфекционный процесс вовлекаются и околоносовые пазухи [6]. Около 50% ОРВИ вызываются риновирусом, реже – короновирусами, аденовирусами и энтеровирусами и др. [1, 3].
   Наиболее частыми бактериальными возбудителями острого синусита являются S.pneumoniae и H.influenzae, реже встречаются Moraxella catarrhalis, БГСА [3]. Другие стрептококки, анаэробы встречаются в небольшом числе случаев [1, 3].
   По нашим данным, при остром синусите в 44,9% случаев был выделен S.pneumoniae, в 17,3% – H.influenzae, в 10,2% – анаэробы, в 7,1% – ассоциации аэробов (S.pneumoniae и H.influenzae), другие бактерии – в 20,5% случаев (рис. 5).

Антибактериальная терапия
   Целями антибактериальной терапии острого синусита является эрадикация инфекции, восстановление стерильности околоносовых пазух, предупреждение развития осложнений и перехода заболевания в хроническую форму. Принципы терапии одинаковы у взрослых и детей. Так как ОРВИ – наиболее частое состояние, предшествующее этому заболеванию, то начинать антибактериальную терапию следует при присоединении бактериальной инфекции. Обычно это отмечается после 10-го дня от начала вирусной инфекции. Как и при других заболеваниях ЛОР-органов, терапия в амбулаторных условиях должна проводиться пероральными препаратами, хорошо проникающими в слизистую оболочку околоносовых пазух. При этом концентрации амоксициллина, амоксициллина/клавуланата должны быть не только выше минимальной подавляющей концентрации (МПК) для данного возбудителя, но и поддерживаться выше МПК в течение 40–50% интервала времени между приемами препарата. Длительность терапии составляет в среднем 10–14 дней.
   При выборе конкретного антибиотика необходимо также учитывать:
   - степень тяжести заболевания и скорость развития основных симптомов;
   - антибактериальную терапию в предшествующие 4–6 нед;
   - эффективность назначенной терапии в течение первых 3 сут.
   Термины легкое и среднетяжелое течение отражают, с одной стороны, степень дискомфорта пациента во время болезни, с другой – большую или меньшую вероятность неэффективности лечения. В то же время тяжесть заболевания не зависит от антибиотикорезистентности возбудителя.
   Основным фактором, связанным с возможной селекцией и носительством резистентных штаммов бактерий, является предшествующая антибактериальная терапия, особенно в низких дозах. Поэтому при назначении лечения врач должен учитывать возможность приема пациентом каких-либо антибиотиов в течение предшествующих 4–6 нед.
   При отсутствии улучшения в первые 72 ч от начала лечения можно с большой долей уверенности говорить, что назначенный антибиотик неэффективен. Поэтому желательно проводить осмотр пациента и корректировку терапии на 3–4-е сутки от начала лечения.
   Препаратами выбора для терапии острого синусита в большинстве случаев являются b-лактамы.
   При легкой степени тяжести у пациентов, не получавших антибиотики в предшествующие 4–6 нед, рекомендуются: амоксициллин или амоксициллин/клавуланат. При легком течении у пациентов, получавших антибиотики в предшествующие 4–6 нед, и при среднетяжелом течении начинать терапию следует с амоксициллин/клавуланата или цефуроксим аксетила.
   У пациентов со среднетяжелым течением, получавшим ранее антибиотики, рекомендуется начинать лечение с амоксициллин/клавуланата или "новых" фторхинолонов (левофлоксацин, моксифлоксацин), но при этом необходимо помнить, что фторхинолоны не применяются у детей (см. рис. 7) [1].
   Макролиды при инфекциях в оториноларингологии в целом, и при остром синусите в частности, в настоящее время рассматривают как антибиотики второго ряда и в основном используют при аллергии к b-лактамам. Из макролидов оправдано применение азитромицина и кларитромицина, хотя эрадикация пневмококка и гемофильной палочки при их использовании ниже, чем при приеме амоксициллина. Эритромицин не может быть рекомендован для терапии острого синусита, так как не обладает активностью против гемофильной палочки, и кроме того, вызывает большое количество нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта.
   Применение ко-тримоксазола при синусите, как и при других инфекциях верхних дыхательных путей, должно быть ограничено из-за высокой резистентности основных возбудителей и риска развития тяжелых нежелательных реакций.   

Острый средний отит
   Этиология
   Острый средний отит (ОСО) чаще встречается у детей первых 5 лет жизни. Как и острый синусит, он в большинстве случаев является осложнением острой вирусной инфекции. Основные бактериальные возбудители ОСО такие же, как и при остром синусите. По нашим данным, при ОСО у детей в 34,3% случаев был выделен S.pneumoniae, в 31,3% – H.influenzae, в 4,5% – ассоциации аэробов (S.pneumoniae и H.influenzae), в 1,5% – M.catarrhalis, другие бактерии – в 5,9% случаев, результат был отрицательным в 22,4% случаев (рис. 6).
   Антибактериальная терапия
   Исходя из этиологии ОСО, антибактериальная терапия во многом схожа с терапией острого синусита. Ее целями является эрадикация инфекции, восстановление стерильности барабанной полости, предупреждение развития осложнений и перехода заболевания в хроническую форму. Спорным является вопрос о том, стоит ли назначать антибиотик всем детям с ОСО, так как в 70-80% случаев отмечается спонтанное выздоровление. Согласно современным рекомендациям антибиотики обязательно назначают детям в возрасте до 2 лет, а также пациентам с нарушениями иммунитета. У детей старше 2 лет при доступности медицинской помощи и нетяжелом течении заболевания вопрос о приеме антибиотиков можно решить после 2-дневного наблюдения. При снижении температуры, уменьшении оталгии и интоксикации можно ограничиться только симптоматической терапией.
   Препаратами выбора при ОСО являются b-лактамы. Начинать терапию, учитывая имеющиеся отечественные данные по резистентности, можно с амоксициллина, который обладает высокой активностью против пневмококка и b-лактамазоотрицательной гемофильной палочки, хорошо проникает в жидкость среднего уха, редко вызывает нежелательные лекарственные реакции. При неэффективности терапии в первые 3 сут и при лечении пациентов, получавших антибиотики в предшествующие 4–6 нед, следует назначать ингибиторзащищенные аминопенициллины (амоксициллин/клавуланат), цефуроксим аксетил внутрь или цефтриаксон (внутримышечно, 3 дня) [7].
   Макролиды при ОСО относятся к препаратам второго ряда и применяются у пациентов с аллергией на b-лактамы. Так как линкосамиды (линкомицин, клиндамицин) неактивны против гемофильной палочки, то их назначение оправдано у пациентов с доказанной пневмококковой этиологией заболевания. Фторхинолоны применяются только у взрослых с аллергией к b-лактамам или при неэффективности предшествующего лечения. Из-за высокой резистентности возбудителей должно быть ограничено применение тетрациклинов и ко-тримоксазола.
   Дозы и режим дозирования препаратов, рекомендуемых для лечения острого синусита и ОСО, представлены в табл. 3.   

Хронический синусит, хронический средний отит
   При хронических синуситах и средних отитах спектр возбудителей, как правило, носит смешанный характер, чаще выделяют микробные ассоциации, большее значение имеют анаэробы (особенно при хронических синуситах) и грамотрицательная флора (Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Proteus spp, Enterobacter spp и др.). Из других возбудителей встречаются стафилококки, стрептококки, гемофильная палочка [8].
   Лечение хронического синусита и среднего отита должно быть комплексным, антибиотики здесь не играют ведущей роли и являются только частью терапии. Обязательным является пункция пазухи или взятие мазка из среднего уха с бактериологическим исследованием. Начинать лечение желательно с препаратов широкого спектра, способных преодолевать действие b-лактамаз и активных против анаэробов. Поэтому наиболее предпочтительными являются амоксициллин/клавуланат, “новые” фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин). Длительность антибактериальной терапии составляет в среднем 3–4 нед. При хроническом отите эффективным является местное применение фторхинолонов (ципрофлоксацин, офлоксацин, норфлоксацин).   

/media/consilium/01_08/352.shtml :: Wednesday, 10-Oct-2001 21:10:25 MSD

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster