начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

 

---

Том 3/N 9/2001

РЕВМАТИЧЕСКИЕ БОЛЕЗНИ

---

Современные направления фармакотерапии остеоартроза

---

Е.Л.Насонов

Институт ревматологии РАМН, Москва

---

Много лет остеоартроз (ОА) рассматривался как дегенеративное заболевание суставов, связанное с естественными процессами старения организма человека. Однако в последние годы это мнение подвергнуто серьезному пересмотру. Полагают, что в основе развития и прогрессирования ОА лежит множество сложно взаимодействующих между собой причин и механизмов, только частично связанных с возрастными (дегенеративными) изменениями компонентов суставов. К ним относятся генетическая предрасположенность, биомеханические (избыточная механическая нагрузка на суставы и др.) и метаболические нарушения, локальное воспаление и, вероятно, многие другие. Это находит свое отражение в гетерогенности заболевания как с точки зрения клинических проявлений поражений суставов, так и характера прогрессирования.
   Согласно современной дефиниции, ОА – "гетерогенная группа заболеваний суставов различной этиологии, но со сходными биологическими, морфологическими и клиническими признаками и исходом, приводящих к потере хряща и сопутствующему поражению других компонентов сустава (субхондральная кость, синовиальная оболочка, связки, капсула и периартикулярные мышцы)" [1–3]. За рубежом эту патологию обозначают не как "остеоартроз", а как "остеоартрит". Это подчеркивает важную роль воспалительного компонента в развитии и прогрессировании заболеваний. Действительно, у многих пациентов, страдающих ОА, на определенных этапах болезни выявляются признаки локального воспаления суставов (вторичный синовит), хотя и не такие выраженные, как при ревматоидном артрите (РА) и, что более важно, в хрящевой ткани отмечается увеличение экспрессии широкого спектра "провоспалительных" медиаторов, даже в отсутствии классических морфологических признаков воспаления [4, 5].
   ОА – самое частое заболевание суставов, клинические симптомы которого в целом наблюдаются более чем у 10–20% населения земного шара. Рентгенологические признаки ОА обнаруживаются значительно чаще, чем клинические, но частота и тех и других нарастает с возрастом (рис. 1). ОА коленного сустава (гонартроз) чаще страдают женщины, а тазобедренного сустава (коксартроз) – мужчины [6–8]. Хотя развитие ОА не влияет на жизненный прогноз, это заболевание является одной из основных причин преждевременной потери трудоспособности и инвалидности, уступая в этом отношении только ишемической болезни сердца, и самым частым показанием для эндопротезирования суставов.   

Рис. 2. Прогрессирующие изменения в суставе при ОА.

Рис. 3. Чаще всего при ОА в процесс вовлекаются нагрузочные суставы (коленные, тазобедренные), мелкие суставы кистей (дистальные и проксимальные межфаланговые суставы кистей, первый пястно-запястный сустав кисти) и позвоночник. Черным цветом показаны наиболее часто поражаемые суставы, серым - менее часто.

Факторы риска
   Причины или факторы риска, обусловливающие возможность развития ОА, условно подразделяются на 3 основные группы: 1) генетические: женский пол, дефекты гена коллагена типа II, врожденные заболевания костей и суставов; 2) приобретенные: пожилой возраст, избыточная масса тела, дефицит эстрогенов в постменопаузе у женщин (и, вероятно, дефицит витамина D), приобретенные заболевания костей и суставов, операции на суставах (например, менискэктомия); 3) факторы внешней среды: избыточная нагрузка на суставы, травмы и др. При этом факторы, ассоциирующиеся с поражением различных суставов (коксартроз, гонартроз или "генерализованный" ОА), могут существенно различаться, что также свидетельствует о том, что ОА не одно, а несколько заболеваний.   

Патогенез
   Основу ОА составляет поражение хрящевой ткани, важнейшая функция которой – адаптация сустава к механической нагрузке (сжатие при нагрузке и восстановление при ее снятии) и обеспечение движения в суставе без трения суставных поверхностей. Хрящ состоит из двух основных элементов: соединительно-тканного матрикса и хондроцитов. В свою очередь двумя наиболее важными компонентами хрящевого матрикса являются макромолекулы коллагена различных (главным образом II) типов и протеогликана, обеспечивающих уникальные адаптационные свойства хряща. 90% протеогликана хряща представляет собой аггрекан. Эта молекула состоит из белкового ядра, к которому прикреплены цепи хондроитин сульфата, кератан сульфата и гиалуроновой кислоты. Структура аггрекана обеспечивает очень высокую гидрофобность, что в сочетании с низкой вязкостью делает аггрекан идеальной молекулой для противодействия нагрузке на сустав.
   Хондроциты – клетки, регулирующие обмен (ремоделирование) хрящевой ткани, т.е. синтез (анаболизм) и деградацию (катаболизм) аггрекана и других компонентов хрящевого матрикса [6]. В норме эти процессы находятся в сбалансированном состоянии, однако при ОА наблюдается нарушение нормального обмена хрящевой ткани в сторону преобладания катаболических процессов над анаболическими [5]. Функциональная активность хондроцитов тонко регулируется разнообразными медиаторами, многие из которых синтезируются самими хондроцитами. Существенную роль в развитии катаболических процессов в хряще при ОА играют "провоспалительные" цитокины, особенно интерлейкин (ИЛ)-1, под действием которых хондроциты синтезируют протеолитические ферменты (так называемые матриксные протеиназы), вызывающие деградацию коллагена и протеогликана хряща. Характерной особенностью хондроцитов при ОА является гиперэкспрессия циклооксигеназы (ЦОГ)-2 (фермент, индуцирующий синтез простагландинов, принимающих участие в развитии воспаления) и индуцируемой формы синтетазы оксида азота (фермент, регулирующий образование оксида азота, оказывающего токсическое действие на хрящ и индуцирующего апоптоз хондроцитов) [9]. О важной роли воспаления в развитии ОА свидетельствуют многие факты: наличие гиперплазии и мононуклеарноклеточной инфильтрации синовиальной оболочки сустава, не отличимой от РА; увеличение экспрессии онкопротеинов и фактора транскрипции NF-kB, регулирующего синтез "провоспалительных" медиаторов; связь между стойким увеличением (хотя и очень умеренным) концентрации СРБ и прогрессированием ОА. Кроме того, благоприятный клинический эффект глюкокортикоидов (ГК) и некоторых других "антиартрозных" препаратов (диацерин и др.) связывают с их способностью подавлять синтез "провоспалительных" медиаторов. Существенное значение в прогрессировании деградации хряща при ОА придают нарушению синтеза или действия анаболических медиаторов – инсулиноподобного фактора роста-1 и трансформирующего фактора роста-b. Нередко в синовиальной жидкости и тканях у пациентов с ОА обнаруживаются кристаллы солей кальция, которые могут индуцировать воспаление в суставе и прогрессирование деградации хряща [10].    

Клиническая картина
   Следует особо подчеркнуть, что течение ОА характеризуется волнообразностью, т.е. короткие периоды обострения сменяются спонтанной ремиссией. Однако в подавляющем большинстве случаев болезнь неуклонно прогрессирует (рис. 2).
   Выделяют две основные формы ОА: первичный (идиопатический) и вторичный, возникающий на фоне различных заболеваний (табл. 1). Кроме того, при всех формах ОА выделяют "невоспалительный" и "воспалительный" варианты.
   Чаще всего при ОА в процесс вовлекаются нагрузочные суставы (коленные, тазобедренные), мелкие суставы кистей (дистальные и проксимальные межфаланговые суставы кистей, первый пястно-запястный сустав кисти) и позвоночник (рис. 3). Основные клинические симптомы ОА – боли и деформация суставов, приводящие к нарушению функции (табл. 2). Иногда боли в суставах усиливаются под влиянием метеорологических факторов, таких как низкая температура, высокие влажность и атмосферное давление и др., которые вызывают увеличение давления в полости сустава. Особенно характерно образование узелков в области дистальных (узелки Гебердена) и проксимальных (узелки Бушара) межфаланговых суставов (рис. 4). Выраженная припухлость и локальное повышение температуры над суставами нехарактерны, но могут возникать при развитии вторичного синовита. В отличие от воспалительных заболеваний суставов внесуставные проявления при ОА нехарактерны. Важно иметь в виду, что причины и механизмы болей при ОА разнообразны и четкая связь между выраженностью болей и тяжестью рентгенологических изменений сустава при ОА нередко отсутствует. Характерные рентгенологические изменения представлены на рис. 5.   

Лабораторные изменения
   При первичном (идиопатическом) ОА патологические изменения стандартных лабораторных показателей отсутствуют. В то же время у больных пожилого возраста, которые составляют большинство больных ОА, умеренное увеличение СОЭ и титров ревматоидного фактора может быть связано с возрастом и не является основанием для исключения диагноза ОА.    

Лечение
   Хотя в последние годы в лечении ОА наметился определенный прогресс, заболевание до сих пор остается сложной, нерешенной проблемой современной медицины и в основном симптоматическим [10–14]. В принципе, ведение пациентов, страдающих ОА, должно быть направлено на решение следующих задач:
   - уменьшение болей;
   - подавление воспаления;
   - снижение риска обострений и вовлечения в процесс новых суставов;
   - предотвращение деформации суставов;
   - улучшение качества жизни пациентов;
   - предотвращение инвалидности.
   Тактика ведения больных с ОА.
   - Подтверждение диагноза.
   - Назначение комплекса физических упражнений, способствующих:
   - улучшению функции суставов;
   - увеличению выносливости и силы мыщц;
   - снижению риска потери равновесия.
·Обучение пациентов:
-методам снижения массы тела;
-применению холодовых/тепловых процедур.
·Фармакотерапия:
-неопиоидные анальгетики;
-НПВП;
-локальная терапия;
-внутрисуставные инъекции;
-экспериментальная терапия.

   Поскольку тучность и нарушение мышечного тонуса – важные факторы риска развития и прогрессирования ОА, снижение избыточной массы тела и укрепление мышц являются важнейшими направлениями лечения. Для этого рекомендуются специальные диеты и комплексы физических упражнений (аэробные, двигательные, силовые). Установлено, что снижение массы тела уже само по себе ведет к уменьшению болей не только в крупных нагрузочных суставах, но и в мелких суставах кистей.
   Методы лекарственной профилактики ОА практически не разработаны. Учитывая роль дефицита эстрогенов, гиповитаминоза D в развитии ОА, не исключено, что заместительная терапия эстрогенами, витамином D, а также антиоксидантами (витамин С) позволит у некоторых пациентов снизить риск развития первичного ОА.
   Симптоматическое лечение ОА направлено на подавление боли. Для этого используется широкий комплекс нефармакологических и фармакологических методов, но ни один из них не является универсальным. При выборе метода лечения у конкретного больного следует учитывать ряд факторов, зависящих от свойств лекарственных препаратов и особенностей пациентов: возраст, выраженность симптомов, быстрота прогрессирования, наличие воспалительного компонента, характер сопутствующих заболеваний и их фармакотерапия (табл. 5).
   Определенным анальгетическом эффектом обладают физиотерапевтические методы, такие как холодовые (или тепловые) процедуры, чрескожная электростимуляция и другие, а также акупунктура.
   В настоящее время принята классификация "антиартрозных" препаратов [15], которые подразделяются на 3 группы: 1) симптоматические препараты быстрого действия; 2) симптоматические препараты медленного действия (Symptomatic slow acting drugs for osteoarthritis-SYSADOA); 3) препараты, модифицирующие структуру хряща. Однако предотвращение прогрессирования потери хряща ("модификация структуры хряща") при ОА до сих пор остается нерешенной проблемой.
   Для уменьшения болей в суставах используют простые анальгетики (парацетамол), НПВП, центральные анальгетики (трамадол), естественные компоненты хряща (хондроитин сульфат, гликозамин сульфат). У больных с умеренными непостоянными болями без признаков воспаления можно ограничиться периодическим приемом простых анальгетиков (парацетамол до 4 г/сут) [16, 17]. Его преимуществом перед НПВП является низкая токсичность для желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Однако у пациентов с выраженными постоянными болями, часто связанными не только с механическими факторами, но и с воспалением, простые анальгетики недостаточно эффективны, а препаратами выбора являются НПВП [18, 19]. Все современные НПВП в эквивалентных дозах обладают сходной анальгетической активностью [20]. Поэтому выбор того или иного препарата зависит от других факторов – безопасность, сочетаемость с другими препаратами, отсутствие негативного влияния на хрящ. У больных ОА нередко эффективны более низкие дозы НПВП, чем при воспалительных заболеваниях суставов. Их не следует принимать постоянно, а только в период усиления болей. Наиболее оптимальными НПВП при ОА являются препараты короткого действия, такие как ибупрофен (<1600 мг/сут) и кетопрофен (100–200 мг/сут), диклофенак (75–100 мг/сут). Для оценки эффективности терапии необходимо применять препарат в течение 2–4 нед, и лишь при неэффективности увеличивать дозу или переходить на другой препарат. Для быстрого купирования обострений целесообразен прием лорноксикама (8–16 мг/сут или калиевой соли диклофенака (100 мг/сут). Применение индометацина и пироксикама не рекомендуется, так как эти препараты могут вызывать тяжелые побочные эффекты (особенно у пожилых больных) и плохо взаимодействуют с другими лекарственными средствами (гипотензивными, мочегонными препаратами, бета-блокаторами и др.). Последнее особенно важно, если иметь в виду, что по некоторым оценкам не менее чем у трети больных ОА имеет место артериальная гипертония. Кроме того, прием индометацина может способствовать прогрессированию дегенеративного процесса в хряще. У больных пожилого возраста с факторами риска НПВП-гастропатии (язвенный анамнез, сопутствующие заболевания и др.) необходимо применять наиболее безопасные препараты. К ним относятся ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ)-2 – мелоксикам (7,5 мг/сут), нимесулид (200 мг/сут) и целекоксиб по 100–200 мг/сут [21]. Ингибиторы ЦОГ-2 в настоящее время рекомендованы Американской коллегией ревматологов в качестве препаратов "первой линии" для симптоматического лечения ОА крупных суставов [22]. Определенное вспомогательное значение имеет локальная терапия НПВП (мази, кремы, гели) [23, 24].
   Альтернативный подход к анальгетической терапии ОА связан с применением трамадола гидрохлорида – синтетического анальгетика центрального действия, не вызывающего физической и психической зависимости [25]. Рекомендуемые дозы трамадола при ОА составляют в первые дни 50 мг/сут с постепенным увеличением до 200–300 мг/сут. Переносимость трамадола (снижение частоты тошноты, рвоты, головокружения, часто являющихся причиной отмены препарата) можно существенно улучшить путем титрования дозы, увеличивая ее по 25 мг в течение 3 дней [26]. Трамадол хорошо сочетается с НПВП, позволяет снизить их дозу и тем самым уменьшить риск побочных эффектов. Его применение особенно оправдано при умеренных или выраженных болях и наличии противопоказаний для назначения оптимальных доз НПВП [25].
   Весьма перспективными препаратами для симптоматической (а возможно, и патогенетической) терапии ОА, особенно на ранних стадиях заболевания, являются естественные компоненты хрящевого матрикса – хондроитин сульфат и глюкозамин сульфат, которые применяются в виде пероральных лекарственных форм [27–30]. Установлено, что оба препарата абсорбируются в ЖКТ и накапливаются в полости сустава. Механизм их действия до конца не ясен. Имеются данные об их способности подавлять образование супероксидных радикалов и синтез оксида азота, что позволяет объяснить анальгетический эффект, довольно быстро развивающийся на фоне лечения этими препаратами. Другой механизм, который потенциально может лежать в основе их структурно-модифицирующего действия, связан с подавлением катаболических (цитокин-зависимое разрушение хряща, инактивация матриксных металлопротеиназ) и стимуляцией анаболических (синтез протегликана) процессов в хряще, а также с замедлением апоптоза хондроцитов.
   Лечение хондроитин сульфатом (1000–1500 мг/сут) приводит к достоверному уменьшению болей и улучшению функции суставов, позволяет снизить дозу НПВП, препарат практически не оказывает побочных действий [31, 32]. Анальгетический эффект сохраняется в течение нескольких месяцев после завершения лечения. Сходной эффективностью и переносимостью обладает глюкозамин сульфат, который назначают в дозе 1500 мг/сут [33]. Совсем недавно было проведено рандомизированное, двойное слепое контролируемое исследование, включавшее 212 больных с гонартрозом, в котором было показано, что длительное (в течение 3 лет) лечение глюкозамин сульфатом (1500 мг/сут) приводит, во-первых, к достоверному симптоматическому улучшению (по альгофункциональному индексу WOMAC), а во-вторых, к замедлению рентгенологического прогрессирования, судя по динамике ширины суставной щели, показанной данными стандартизованного рентгенологического исследования [34]. Следует подчеркнуть, что эти чрезвычайно многообещающие результаты, касающиеся структурно-модифицирующего эффекта хондроитин сульфата и глюкозамин сульфата, требуют дальнейшего подтверждения в длительных контролируемых исследованиях [27, 35]. Результаты, полученные при испытании этих хорошо стандартизованных препаратов, преждевременно экстраполировать на пищевые добавки, содержащие комбинацию хондроитин и глюкозамин сульфата, производимые различными компаниями. Это связано с тем, что содержание и молекулярная масса, от которой зависит степень абсорбции в ЖКТ, этих компонентов в пищевых добавках варьирует в очень широких пределах [36].
   У больных гонартрозом, особенно при наличии признаков воспаления, безусловно, показано внутрисуставное введение пролонгированных ГК, таких как триамцинолон, метилпреднизолон и особенно бетаметазон [37]. Число инъекций в течение года не должно превышать 3–4. При поражении тазобедренного сустава проведения этих процедур не рекомендуется. Побочные эффекты при внутрисуставном введении ГК развиваются крайне редко. Например, инфекционные осложнения регистрируются с частотой 1 на 20000–500000 инъекций, а негативное влияние ГК на хрящ не доказано. К сожалению, несмотря на патогенетическую обоснованность применения ГК при ОА и положительный клинический опыт большинства ревматологов, свидетельствующий о стойком и длительном уменьшении болей и улучшении функции суставов у многих пациентов после внутрисуставного введения ГК, по данным плацебо-контролируемых исследований, выраженность (по сравнению с плацебо) и длительность анальгетического эффекта не столь значительная и в среднем не превышает 8 нед. Более того, на основании данных клинического и инструментального обследования не возможно предсказать эффективность внутрисуставного введения ГК у конкретного пациента.
   Для лечения гонартроза можно использовать внутрисуставное введение производных гиалуроновой кислоты [38]. К ним относятся Hyalgan (гиалуроновая кислота без перекрестных связей с молекулярной массой 0,25–2,0.106 дальтон) и Sinvisk (химически модифицированная гиалуроновая кислота с перекрестными связями с молекулярной массой 23.106 дальтон). Оба препарата эффективно уменьшают боли в коленном суставе, позволяют отсрочить оперативное лечение, хорошо переносятся больными. Очень редко при их введении наблюдается обострение болей в суставах по типу острых "псевдоподагрических" атак.
   Полагают, что у больных с "воспалительным" пауциартикулярным или полиартикулярным ОА, рефрактерных к НПВП, внутрисуставному введению ГК и артроскопической ирригации (лаваж) суставов, целесообразно применение небольших доз колхицина (0,6 мг 2 раза в день), особенно при подозрении на отложение кристаллов пирофосфата кальция. У некоторых больных с "воспалительным" ОА или частым обострением синовита целесообразно длительное лечение антималярийными препаратами (гидроксихлорохин 200 мг/сут).
   Хирургическое лечение (остеотомия, артродез, артроскопические операции, эндопротезирование суставов) проводится больным с тяжелым инвалидизирующим поражением коленных и особенно тазобедренных суставов. Согласно рекомендациям Национального института здравоохранения (США), показания для эндопротезирования тазобедренного сустава включают "рентгенологические признаки поражения суставов и умеренные/сильные стойкие боли или инвалидность, или и то и другое, не поддающееся лечению нехирургическими методами". У большинства пациентов эндопротезирование суставов является высокоэффективным вмешательством как с медицинской, так и с экономической точки зрения, превосходящим в этом отношении большинство методов лечения, применяемых не только в ревматологии, но и в медицине в целом. Послеоперационная смертность после эндопротезирования очень низкая (около 1%), осложнения (инфекция, тромбоэмболия) развиваются не более чем у 5% пациентов.    

/media/consilium/01_09/408.shtml :: Sunday, 11-Nov-2001 11:51:17 MSK

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster