	начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

Том 3/N 9/2001

КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Астма и свистящие хрипы, индуцированные вирусной инфекцией

И.В.Смоленов

Цель: определить роль вирусной инфекции в развитии бронхиальной астмы и появлении/увеличении числа свистящих хрипов у больных с уже существующей астмой, а также разработать рекомендации по медикаментозной терапии больных с вирусиндуцированной астмой/свистящими хрипами.

Обоснование. Респираторные вирусные инфекции могут оказывать большое влияние на развитие астмы и являются наиболее частой причиной появления свистящих хрипов и увеличения частоты симптомов астмы. В настоящее время отсутствуют четкие критерии диагностики вирусиндуцированной астмы, а также подходы к ведению этой группы больных.

Участники разработки/специальности:
проф. И.В.Смоленов - аллергология/клиническая фармакология.
Заболевания: бронхиальная астма; заболевания сопровождающиеся свистящими хрипами в легких.
Популяция больных: дети, подростки, взрослые.
Предназначены: для врачей пульмонологов, аллергологов, терапевтов и педиатров.
Срок годности: 2 года.
Поиск научных данных:
- UpToDate
-Cochrane Library 2001/1
- Clinical Evidence
- Medline
- MD-Consult
Временные границы поиска данных: 5 лет.
Методы оценки уровня доказательств: A, B, C, D.

Респираторные вирусные инфекции могут оказывать большое влияние на развитие астмы и являются наиболее частой причиной появления свистящих хрипов и увеличения частоты симптомов астмы (табл. 1). Влияние, которое вирусная инфекция оказывает на астму, зависит от возраста ребенка и, возможно, от типа вируса [1].
У детей до 2 лет респираторные инфекции, вызванные респираторно-синцитиальным вирусом (РСВ), являются наиболее частой причиной появления свистящих хрипов. И хотя у значительной части этих детей в дальнейшем во время вирусных инфекций не отмечается появления свистящих хрипов, РСВ в настоящее время рассматривается как потенциальный фактор, способствующий развитию астмы [2].

Дети, у которых появились персистирующие симптомы астмы, и дети, у которых развилась астма после перенесенной РСВ-инфекции, как правило, имеют факторы риска. К факторам риска относят наличие астмы у матери или повышение уровня сывороточного IgE. Насколько сама РСВ-инфекция может считаться фактором риска развития астмы, до конца не установлено [1, 3–10].
Риновирусы (вирусы, наиболее часто вызывающие простудные заболевания) являются основной причиной, приводящей к появлению/увеличению числа свистящих хрипов у больных с уже существующей астмой. При этом они не рассматриваются в качестве фактора, повышающего риск развития астмы.
Некоторые другие вирусные инфекции, перенесенные в раннем детском возрасте, могут уменьшать риск развития астмы. Так, заболевание корью в первые годы жизни снижает риск развития аллергии и астмы [11, 12]. Кроме того, дети, имеющие старших братьев и сестер, менее склонны к развитию астмы, возможно, из-за большей заболеваемости вирусными инфекциями в первые годы жизни [13–15].
Инфекции дыхательных путей невирусной этиологии также могут оказывать влияние на развитие астмы. Так в Японии было показано, что дети, имеющие положительную реакцию на туберкулин в результате вакцинации БЦЖ или перенесенного туберкулеза, имеют меньший риск развития аллергии и астмы [16].

Характеристики свистящих хрипов, индуцированных вирусной инфекцией, в зависимости от возраста ребенка
   Дети до 2 лет: основным заболеванием, приводящим к появлению свистящих хрипов в легких, является бронхиолит, для которого также характерно наличие тахипноэ и вздутия грудной клетки.
   РСВ является наиболее типичной причиной бронхиолитов в этой возрастной группе.
   Большое число эпидемиологических исследований посвящено выявлению факторов риска трансформации вирусных инфекций, сопровождающихся свистящими хрипами, в бронхиальную астму [7, 16, 19]. Выявленные предикторы для детей первых 2 лет жизни включают [18, 19]:
   - курение матери;
   - наличие у матери астмы;
   - повышение уровня IgE.
   Кроме того, у многих из этих детей отмечается снижение легочной функции, что также может предрасполагать к появлению свистящих хрипов в легких при респираторных вирусных инфекциях. В проспективном исследовании, включавшем 1246 детей, была установлена взаимосвязь исходных показателей легочной функции и частоты развития заболеваний, сопровождающихся свистящими хрипами, на 1-м году жизни [4]. Дети с низкими показателями проходимости дыхательных путей имели в 4 раза более высокий риск развития свистящих хрипов при вирусных инфекциях. Эти данные свидетельствуют о том, что размер легких является важным фактором появления свистящих хрипов при респираторно-синцитиальной инфекции. Мальчики обычно имеют легкие меньшего размера, чем девочки, что может объяснить более высокую частоту (примерно в 10 раз) развития у них свистящих хрипов при респираторных инфекциях [4].
   Частые респираторные инфекции, перенесенные ребенком на 1-м году жизни, могут защитить его от последующего развития бронхиальной астмы. Это не касается детей, у которых эпизоды свистящих хрипов на фоне вирусных инфекций возникают как в первые годы жизни, так и после 6 лет. У этих детей чаще встречаются факторы риска (повышение уровня общего IgE, наличие астмы у матери) и они имеют более высокий риск развития бронхиальной астмы.
   Старшие дети. У старших детей свистящие хрипы, связанные с вирусными инфекциями, отмечаются реже и имеют другое значение. Так, при исследовании причин и факторов риска развития свистящих хрипов у детей первых 2 лет жизни и более старших детей, поступающих в приемные отделения стационаров, было установлено (табл. 2) [19]:
   - РСВ является наиболее частым инфекционным агентом, выявляемым у детей первых 2 лет жизни, обычно не являющихся атопиками. Пассивное курение является главным фактором риска возникновения свистящих хрипов у детей моложе 2 лет;
   - у детей старше 2 лет преобладающим возбудителем являются риновирусы, а основным фактором риска появления свистящих хрипов при простудах – аллергические заболевания (повышение уровня IgE).
   Дети/взрослые с астмой. Вирусная инфекция является важной и, вероятно, наиболее частой причиной увеличения частоты симптомов у детей и взрослых с диагностированной астмой [1, 16–19]. В одном из исследований была изучена роль вирусной инфекции как причины обострении астмы у детей 9–11 лет [20]. Дети наблюдались в течение 13 мес, при этом каждый эпизод свистящих хрипов подтверждался документально, у больных брали образцы назального отделяемого для бактериологического и вирусологического (ПЦР) исследований. Установлено, что:
   - вирусы были обнаружены более чем при 80% всех эпизодов снижения пиковой скорости выдоха и появления свистящих хрипов;
   - увеличение симптомов астмы обычно отмечалось в течение 48 ч после появления симптомов простуды и могло сохраняться до 2 нед;
   - наиболее часто выделялись риновирусы, которые составили примерно 60% от всех случаев инфекций, сопровождавшихся свистящими хрипами.
   В исследовании, включавшем 138 взрослых пациентов с астмой, установлено, что простудные заболевания являлись причиной 80% (223/280) всех случаев появления свистящих хрипов в легких, заложенноси в груди, затруднения дыхания; в 89% случаев (223/250) вирусные инфекции приводили к увеличению симптомов астмы [21].

Таблица 1. Исходы респираторной вирусной инфекции

Возрастная группа	Вирус	Фактор риска	Клинический эффект
Дети моложе 2 лет	РСВ	Нет	Инфекции ВДП
	Вирус парагриппа	Снижение легочной функции	Бронхиолит
	Корь	Пассивное курение	Снижают риск сенсибилизации к аллергенам
	Другие вирусы	Вакцинальный статус

Старшие дети и взрослые	Риновирусы и др.	Экспозиция к вирусам	Инфекции ВДП
		Нет	Свистящие хрипы
		Астма

Таблица 2. Факторы риска развития свистящих хрипов на фоне вирсной инфекции

Фактор риска	Возраст детей, годы
	до 2	старше 2
Тип вируса	РСB	Риновирус
Наличие аллергии	Нет	Да
Пассивное курение	Да	Нет
Снижение легочной функции	Да	Нет

Таблица 3. Потенциальные механизмы вирусиндуцированной обструкции дыхательных путей и бронхиальной астмы

Увеличение бронхиальной гиперреактивности:

повышенная чувствительность
избыточный ответ на стимулы

Нарушение нервно-регуляторных механизмов

Парасимпатическая гиперактивность:
снижение М2-рецепторной функции
М2-независимые механизмы
Чувствительные С-волокна:
увеличение высвобождения нейропептидов
снижение уровня нейтральной эндопептидазы
Нарушенный NANC-ответ:
снижение продукции NO

Нарушение геометрии мелких бронхов
Утолщение стенки бронхов
Закрытие просвета:
слизистым секретом
клеточным детритом

Воспаление дыхательных путей
Неспецифические иммунные механизмы:
эпителиальные клетки
эндотелиальные клетки
макрофаги и моноциты
гранулоциты
Т-клеточная активация на вирусные инфекции:
антигеннезависимая
антигенспецифическая
взаимосвязь с существующим воспалением

Механизмы вирусиндуцированной астмы. В исследованиях, выполненных на лицах, экспериментально зараженных вирусной инфекцией, найдены доказательства того, что риновирусная инфекция усиливает выраженность аллергической реакции, увеличивает поступление эозинофилов, усиливает продукцию цитокинов, повышает парасимпатическую гиперчувствительность (табл. 3).
Воспаление дыхательных путей. В исследованиях, выполненных на лицах, экспериментально зараженных риновирусной инфекцией, оценивалась реакция на поступающий антиген. При анализе биоптатов установлено возрастание воспалительного ответа и увеличение привлечения эозинофилов.

В одном из исследований показано возрастание гистамининдуцированной гиперреактивности бронхов и выраженности немедленной фазы аллергической реакции [22]. Более важным представляется тот факт, что риновирусная инфекция приводит также к развитию поздней фазы аллергической реакции (рис. 1). Это свидетельствует о том, что риновирусы могут способствовать появлению событий, ассоциированных с воспалительным ответом на антиген, и играть важную роль в развитии поздней фазы аллергической реакции.
По данным другого сообщения, риновирусная инфекция увеличивала аллергические реакции в дыхательных путях, что подтверждалось увеличением привлечения эозинофилов в дыхательные пути после сегментальной антигенной стимуляции (рис. 2) [23].
Увеличение числа лимфоцитов в подслизистой оболочке и эпителиальных эозинофилов было показано при биопсии нижних дыхательных путей во время риновирусной инфекции, что сопровождалось возрастанием реакции на гистамин [24]. У больных астмой увеличение числа эозинофилов сохранялось и в период реконвалесценции.

Таким образом, проведенные исследования свидетельствуют о том, что риновирусная инфекция увеличивает воспалительный ответ нижних дыхательных путей на антиген и может усиливать существующее аллергическое воспаление.
Высвобождение цитокинов. Одним из возможных механизмов, объясняющих возрастание аллергического воспаления при вирусных инфекциях, является увеличение высвобождения провоспалительных цитокинов. В большом числе исследований обнаружено возрастание концентрации ряда цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-2, a- и g-интерферонов (ИФН)) в назальном аспирате, а также в активированных периферических клетках крови в период вирусной инфекции [25–29]. В этих работах обсуждается способность риновирусов как стимулировать продукцию цитокинов, так и изменять микроокружение нижних дыхательных путей или увеличивать объем клеток, образующих цитокины в ответ на воздействие различных стимулов. Конечным результатом этого воздействия является влияние на продукцию цитокинов и увеличение потенциала аллергического воспаления во время контакта с другими факторами, такими как аллергены.

Рис. 1. Риновирусная инфекция и поздняя фаза астматического ответа.
Сравнение показателей ОФВ1 после ингаляции амброзии у пациентов без (левая колонка) и с (правая колонка) поздней фазой аллергической реакции по отношению к исходному состоянию (верхняя панель) во время острой риновирусной инфекции (средняя панель) и после выздоровления (нижняя панель). Только у 1 из 10 пациентов развивалась поздняя фаза аллергической реакции исходно по сравнению с 8 из 10 на фоне вирусной инфекции.

Рис. 2. Уровни эозинофилов после провокации антигеном.
Уровень эозинофилов определялся через 48 ч после сегментальной провокации антигеном (на фоне экспериментальной риновирусной инфекции) у здоровых добровольцев (левая панель) и пациентов с аллергическим ринитом (правая панель). Привлечение эозинофилов после провокации антигеном было незначительным у здоровых лиц и существенно более высоким - у больных с аллергическим ринитом.

Рис. 3. Возможная роль холинергических нервов при астме.
Ацетилхолин высвобождается из преганглионарных холинергических волокон и воздействует на никотиновые рецепторы (N) парасимпатических ганглионарных нейронов. M1-мускариновые рецепторы в ганглии способствуют нейротрансмиссии. М2-мускариновые рецепторы по механизму обратной связи ингибируют рецепторы на постганглионарных нервных окончаниях; их стимуляция уменьшает высвобождение ацетилхолина. Стимуляция М3-мускариновых рецепторов гладкой мускулатуры бронхов приводит к бронхоконстрикции. Действие вирусов, которое может индуцировать астму, возможно, включает ингибирование М2-рецепторного связывания.

Влияние респираторных вирусов на воспаление дыхательных путей. Механизмы, с помощью которых риновирусы оказывают влияние на воспаление дыхательных путей, недостаточно исследованы. Однако в отличие от других респираторных вирусов риновирусы оказывают незначительное цитопатическое действие на эпителий дыхательных путей и другие ткани [30–32]. Как было сказано выше, имеются работы, в которых рассматривается способность риновирусов вызывать воспаление дыхательных путей за счет взаимодействия с эпителием дыхательных путей и стимуляции продукции цитокинов. Данное взаимодействие может приводить к изменению окружения дыхательных путей и способствовать дальнейшему прогрессированито воспаления.
Кроме того, риновирусы могут также проникать в нижние отделы дыхательных путей и стимулировать моноциты/макрофаги и лимфоциты [33]. Это взаимодействие может приводить к образованию провоспалительных и антивирусных медиаторов.

Эпителиальные клетки являются основными "хозяевами" вирусов (в том числе риновирусов). Респираторные вирусы, такие как вирус гриппа и РСВ, оказывают цитопатическое действие на эпителий, и это действие может приводить к изменению функции эпителия и дыхательной мускулатуры. Риновирусы, напротив, не способны разрушать эпителий. Однако риновирусы и другие респираторные вирусы могут активировать эпителиальные клетки и приводить к образованию широкого спектра хемокинов и цитокинов, включая Ил-6, ИЛ-8, ИЛ-11 и RANTES [34–39]. Многие их этих медиаторов способны влиять на привлечение клеток, их активацию и выраженность воспалительного ответа.

Гранулоциты. Во время острой фазы вирусной инфекции нейтрофилы являются основными клетками, поступающими в дыхательные пути. Этот ответ частично регулируется ИЛ-8 и ЛТВ4 [34, 40-44]. Считается доказанным, что привлекаемые клетки активируются, при этом уровень гранулоцитарных энзимов (в частности, миелопероксидазы) повышается параллельно с привлечением нейтрофилов. Точный механизм, с помощью которого происходит активация нейтрофилов, до конца не изучен.

Взаимосвязь эозинофилов и вирусной инфекции определена менее четко [45-48]. У детей со свистящими хрипами на фоне РСВ-инфекции было обнаружено увеличение уровня лейкотриена С4 в назальном секрете. Эта находка подтверждает факт привлечения эозинофилов в дыхательные пути и их активацию, что может быть напрямую связано с действием РСВ. Напротив, существует очень малое число свидетельств относительно того, что риновирусы способны активировать эозинофилы.

Макрофаги и моноциты – макрофаги являются преобладающими клетками дыхательных путей и вовлечены в ответ макроорганизма на действие респираторных вирусов [41, 42, 49, 50]. Назальный секрет, полученный во время инфекций верхних дыхательных путей, содержит ИЛ-1, ФНОa и ИЛ-8. Сходный набор цитокинов наблюдается, когда макрофаги инкубируются с респираторными вирусами in vitro [34, 51–53]. Эти цитокины могут быть важны в развитии острых симптомов, таких как лихорадка и миалгия. Кроме того, данные медиаторы могут стимулировать экспрессию молекул адгезии, в частности IСАМ-1, эпителиальными клетками [35]. Увеличение экспрессии молекул адгезии может приводить к двойному эффекту: 1) появлению дополнительного рецептора связывания с риновирусами и 2) появлению дополнительного лиганда для клеток воспаления. Конечным результатом этого является возрастание воспалительного ответа.

Лимфоциты. Респираторные вирусы могут провоцировать специфический и неспецифический ответ Т-клеток [54]. Естественные киллеры, CD4+-CD8+-Т-клетки принимают участие в противовирусной иммунной защите. Например, СD8+-клетки являются основным источником ФНОa, который дает важный пpoтивoвиpycный эффeкт, но может также стимулировать экспрессию ICAM-1 эпителиальными клетками.

Ответ вирусспецифических Т-клеток не определяется в дыхательных путях и в крови до 7–10-го дня после прививки. Время развития данного ответа ставит вопрос о роли вирус – специфических Т-клеток в развитии острых эпизодов свистящих хрипов. Напротив, это может свидетельствовать о том, что Т-клетки активированы антигеном или вируснезависимым путем посредством эффекта "наблюдателя". Например, инкубация моноцитов периферической крови с риновирусами приводит к повышению экспрессии маркера ранней активации CD69 примерно на 50% Т-клеток. Ассоциированный с этим ответ заключается в возрастании мРНК для ИФНg [55].

У мышей антигеннезависимая активация Т-клеток происходит во время системной вирусной инфекции, вызванной вирусом лимфоцитарного хориоменингита. Респираторные вирусы могут быть причиной неспецифического привлечения и активации Т-клеток, происходящей при начальных признаках вирусной инфекции. Время развития этого ответа наводит на мысль, что он может приводить к увеличению существующего воспаления и последующему обострению имеющейся астмы.

Парасимпатическая гиперреактивность – в исследованиях, выполненных на животных, были идентифицированы другие механизмы, которые объясняют изменения легочной функции во время респираторной вирусной инфекции. Было обнаружено, что респираторная вирусная инфекция ослабляет ингибиторную функцию М2-мускаринового рецептора, что приводит к развитию парасимптатической гиперчувствительности (рис. 3) [56, 57]. Этот эффект может сохраняться в течение нескольких недель после разрешения острой инфекции [57]. Назначение кортикостероидов приводит к устранению нарушений легочной функции, вызванных вирусной инфекцией [57].

Влияние респираторных вирусов на гиперреактивность дыхательных путей
Экспериментальные инфекции, вызванные риновирусами, приводят к повышению уровня бронхиальной гиперреактивности, возрастанию вероятности развития поздней фазы аллергической реакции и привлечения эозинофилов в дыхательные пути при контакте с аллергеном [58]. В одном из исследований было продемонстрировано развитие воспаления слизистой оболочки бронхов и появление эозинофилии слизистой после перенесенной вирусной инфекции, которое сохранялось после клинического выздоровления [59]. Уровень IgE возрастал у атопиков и был нормальным у остальных лиц [59]. Также установлено, что РСВ и вирус парагриппа могут стимулировать образование общего и вирусспецифических IgE у детей. Уровень вирус – специфических IgE коррелирует с вероятностью повторения эпизодов свистящих хрипов [62].
Лечение. Большинство врачей считают, что назначение или увеличение объема противоастматической терапии позволяет эффективно контролировать симптомы астмы на фоне респираторных инфекций. В контролируемых исследованиях, однако, данный факт не был достаточно хорошо подтвержден.

Эффективность назначения короткого курса ингаляционных кортикостероидов изучалась двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у детей дошкольного возраста с вирусиндуцированной астмой [63]. Активная терапия включала назначение 1600 мкг будесонида в сутки через спейсер или 3200 мкг будесонида через спейсер с лицевой маской для детей, которые не могли пользоваться обычным спейсером. Лечение начиналось при появлении первых симптомов респираторной вирусной инфекции и продолжалось в среднем 1 нед. Выраженность свистящих хрипов в дневное и ночное время уменьшилась в группе детей, получавших будесонид, однако различия были достаточно малы.

В другом исследовании оценивалась эффективность высокой дозы беклометазона дипропионата (750 мкг 3 раза в сутки в течение 5 дней) по сравнению с тербуталином у 24 детей дошкольного возраста (70 парных эпизодов острой астмы) [64]. Выраженность дневных и ночных симптомов астмы в течение 1-й недели терапии более существенно снизилась в группе детей, получавшей ингаляционный кортикостероид. Однако длительность сохранения симптомов и потребность в бронхолитической терапии при назначении ингаляционного беклометазона существенно не изменились.

В последующем двойном слепом исследовании, проведенном теми же исследователями [65], оценивался эффект будесонида, назначенного в дозе 400 мкг/сут детям с эпизодами свистящих хрипов, возникающими на фоне вирусной инфекции. Терапия будесонидом в течение 4 мес не предотвращала развитие эпизодов свистящих хрипов в большей степени, чем плацебо. Это может быть объяснено значительной выраженностью симптомов астмы или недостаточной дозой будесонида.

В четвертом исследовании оценивался эффект профилактического назначения системного преднизолона при развитии эпизодов астмы, сопровождающихся свистящими хрипами [66]. В это исследование включались дети с эпизодами свистящих хрипов на фоне вирусных инфекций. Во время первого периода исследования проводилась обычная терапиями и определялся типичный ответ больного на вирусную инфекцию. Во время второго периода одна группа пациентов продолжала получать обычную терапию при появлении свистящих хрипов в легких на фоне вирусных инфекции, другая – преднизолон (1 мг/кг в сутки) при появлении первых признаков респираторной инфекции, до появления свистящих хрипов в легких. Дети, получавшие преднизолон, в течение года значительно реже обращались за неотложной медицинской помощью и госпитализировались. Это наблюдение свидетельствует о том, что раннее назначение системных кортикостероидов может уменьшить тяжесть вирусиндуцированного обострения астмы.

Попытка применения противовирусных средств при риновирусной инфекции привлекает большое внимание. Однако поскольку существует большое число серотипов вирусов, проведение вакцинации представляется весьма затруднительным.

По мере изучения механизмов, с помощью которых риновирусы прикрепляются к клеткам хозяина, возникают новые подходы к лечению [67–71] Например, капсидсвязывающие агенты и растворимые ICAM-1 могут предотвратить связывание и "раздевание" вируса, что оказывает клинически значимый эффект по данным некоторых клинических исследований. Эффективность данных подходов в предотвращении симптомов астмы, индуцированных вирусной инфекцией, требует дальнейшего изучения.
Рекомендации. Медикаментозная терапия каждого пациента должна быть индивидуализирована. У некоторых детей, имеющих свистящие хрипы только при простудных заболеваниях, достаточно терапии b₂-агонистами. Однако если у больного отмечается более тяжелое течение заболевания, требующее регулярного лечения, необходимо увеличение объема противовоспалительной терапии. Использование и дозы ингаляционных или системных кортикостероидов определяются опытом пациента и тяжестью симптомов астмы при респираторной инфекции. Данные, приведенные в педиатрической литературе, свидетельствуют о том, что назначение/увеличение дозы ингаляционных кортикостероидов может быть недостаточным для контроля над симптомами астмы и некоторым больным потребуется назначение короткого курса системных кортикостероидов.

Дополнительно:
   Взаимосвязь свистящих хрипов в раннем детстве и развития астмы
   А. Свистящие хрипы в раннем детстве (первые 2 года жизни)
   1. Предрасполагающие факторы риска:
   - недоношенность;
   - низкие показатели легочной функции при рождении;
   - курение матери во время и после беременности;
   - частый контакт с вирусной инфекцией в детском дошкольном учреждении.
   2. Основные факторы риска острого приступа:
   - вирусная инфекция, особенно РСВ;
   - контакт с табачным дымом.
   Б. Развитие астмы
   1. Предрасполагающие факторы риска:
   - генетическая предрасположенность (наличие астмы и атопии у матери повышает вероятность развития астмы у ребенка в большей степени, чем наличие астмы и аллергии у отца);
   - атопический дерматит и/или пищевая аллергия;
   - увеличение экспозиции аэроаллергенов в первые годы жизни.
   2. Основные факторы риска острого приступа:
   - вирусная инфекция, особенно риновирусы (взаимосвязь риновирусной инфекции аллергического воспаления, ассоциированного с появлением свистящих хрипов в легких, становится значимой после 2 лет жизни);
   - контакт с аэроаллергенами (домашняя пыль, пыльца растений, грибы);
   - контакт с табачным дымом.

Литература
1. Stark JM, Busse WW. Respiratory virus infection and airway hyperreactivity in children. Pediatr Allergy Immunol 1991; 2: 95.
2. Sigurs N, Bjarnason R, Sigurbergsson F, Kоellman B. Respiratory syncytial virus bronchiolitis in infancy is an important risk factor for asthma and allergy at age 7. Am J Respir Cnt Care Med 2000; 161: 1501.
3. Martinez FD, Morgan WJ, Wright AL et al. Diminished lung function as a predisposing factor for wheezing respiratory illness in infants. N Engl J Med 1988; 319: 1112.
4. Martinez FD, Wright AL, Taussig LM et al. Asthma and wheezing the first six years of life. N EngI J Med 1995; 332: 133.
5. Shaheen SO. Changing patterns of childhood infection and the rise in allergic disease. Clin Exp Allergy 1995; 25: 1034.
6. Cypcar D, Busse WW. Role of viral infections in asthma. Immunol Allergy Clin North Am 1993; 13: 745.
7. Pattemore PK, Johnston SL, Bardin PG. Viruses as precipitants of asthma symptoms, I: Epidemiology. Clin Exp Allergy 1992; 22: 325.
8. Sigurs N, Bjarnason R, Sigurbergsson F et al. Asthma and immunogtobulin E antiBodies after respiratory syncytial virus bronchiolitis: A prospective cohort study with matched controls. Pediatrics 1995; 95: 500.
9. Cogswell JJ, Halliday DF, Alexander JR. Respiratory infections in the first year of life in children at risk of developing atopy. BMJ 1982; 284: 1011.
10. Welliver RC. RSV and chronic asthma. Lancet 1995; 346: 789.
11. Alm JS, Lilja G, Pershagen G, Scheynius A. Early BCG vaccination and development of atopy. Lancet 1997; 350: 400.
12. Johnston SL, Bardin PG, Pattemore PK. Viruses as precipitants of asthma symptoms. III. Khinoviruses: Molecular biology and prospects for future intervention. Clin Exp Allergy 1993; 23: 237.
13. von Mutius E, Martinez FD, Fritzsch C et al. Skin test reactivity and number of siblings. BMJ 1994; 308: 692.
14. Strachan DP. Hay fever, hygiene, and household size. BMJ 1989; 299: 1259.
15. Strachan DP, Harkins LS, Johnston IDA, Anderson HR. Childhood antecedents of allergic sensitization in young British adults. J Allergy Clin Immunol 1997; 99: 6.
16. Shirakawa T, Enomot T, Shimazu S-I, Hopkin JM. The inverse association between tuberculin responses and atopic disorder. Science 1997; 275: 77.
17. Bardin PG, Johnston SL, Pattemore PK. Viruses as precipitants of asthma symptoms. II. Physiology and mechanisms. Clin Exp Allergy 1992; 22: 809.
18. Sterk PJ. Virus-induced airway hyperresponsiveness in man. Eur Respir J 1993; 6: 894.
19. Duff AL, Pomeranz ES, Gelber LE et al. Risk factors for acute wheezing and infants and children: Viruses, passive smoke, and IgE antibodies to inhalant allergens. Pediatrics 1993; 92: 535.
20. Johnston SL, Pattemore PK, Sanderson G et al. Community study of role of viral infections in exacerbations of asthma in 9–11 year old children. BMJ 1995; 310: 1225.
21. Nicholson KG, Kent J, Ireland DC. Respiratory viruses and exacerbations of asthma in adults. BMJ 1993; 307: 982.
22. Lemanske RF, Dick EC, Swenson CA et al. Rhinovirus upper respiratory infection increases airway hyperreactivity and late asthmatic reactions. J Clin Invest 1989; 83: 1.
23. Calhoun WJ, Dick EC, Schwartz LB, Busse WW. A common cold virus, rhinovirus 16 potentiates airway inflammation after segmental antigen bronchoprovocation in allergic subjects. J Clin Invest 1994; 94: 2200.
24. Fraenkel DJ, Bardin PG, Sanderson G. et al. Lower airways inflammation during rhinovirus colds in normal and in asthmatic subjects. Am J Respir Cnt Care Med 1995; 151: 879.
25. Proud D, Nacleno RM, Gwaltney JM, Hendley JO. Kimns are generated in nasal secretions during natural rhinovirus colds. J Infect Dis 1990; 161: 120.
26. Hsia J, Goldstem AL, Simon GL et al. Peripheral blood mononuclear cell interleukin-2 and interferon-gamma production, cytotoxicity, and antigen-stimulated blastogenesis during experimental rhinovirus infection. J Infect Dis 1990; 162: 591.
27. Proud D, Gwaltney JM Jr, Hendley JO et al. Increased levels of interleukin-1 are detected in nasal secretions of volunteers during experimental rhinovirus colds. J Infect Dis 1994; 169: 1007.
28. Linden M, Greiff L, Andersson M.et al. Nasal cytokines in common cold and allergic rhmitis. Clin Exp Allergy 1995; 25: 166.
29. Levandowski RA, Howohov DW. Rhinovirus induces natural killer-like cytotoxic cells and interferon alpha in mononuclear leukocytes. J Med Virol 1991; 35: 116.
30. Douglas RG Jr, Alford BR, Couch RB. Atraumatic nasal biopsy for studies of respiratory virus infections in volunteers. Antimicrob Agents Chemother 1968; 8: 340.
32. Winther B, Farr B, Thoner RB. et al. Histopathologic examination and enumeration of polymorphonuclear leukocytes in the nasal mucosa during experimental rhinovirus colds. Acta Otolaryngol 1984; 413: 19.
32. Fraenkel DJ, Bardin PG, Sanderson G. et al. Immunohistochemical analysis of nasal biopsies during rhinovirus experimental colds. Am J Respir Cnt Care Med 1994; 150: 1130.
33. Gern JE, Galagan DM, Janour NN et al. Detection of rhinovirus RNA in lower airway cells during experimentally-induced infection. Am J Respir Cnt Care Med 1997; 155: 1159.
34. Becker S, Quay J, Soukup J. Cytokine (tumor necrosis factor, IL-6, and IL-8) production by respiratory syncytial virus-infected human alveolar macrophages. J Immunol 1991; 147: 4307.
35. Subauste MC, Jacoby DB, Richards SM, Proud D. Infection of a human respiratory epithelial cell line with rhinovirus: Induction of cytokine release and modulation of susceptibility to infection by cytokine exposure. J Clin Invest 1995; 96: 549.
36. Becker S, Koren HS, Henke DC. Interleukin-8 expression in normal nasal epithelium and its modulation by infection with respiratory syncytial virus and cytokines tumor necrosis factor, interleukin-1 and interleukin-6. Am J Respir Cell Mol Biol 1993; 8: 20.
37. Einarsson O, Panusak J, Zhu Z et al. Respiratory syncytial virus stimulation of interleukin-11 production by airway epithelial cells and lung fibroblasts. Am J Respir Crit Care Med 1994; 149: A47.
38. Noah TL, Becker S. Respiratory syncytial virus-induced cytokine production by a human bronchial epithelial cell line. Am J Physiol 1993; 265: 1–472.
39. Garafalo/R, Mei F, Espejo R et al. Respiratory syncytial virus infection ofnuman'respiratory epithelial cells up-regulates class I MHC expression through induction of IFN-beta and IL-1alpha. J Immunol 1996; 157: 2506.
40. Arnold R, Humbert В, Werchau H et al. Interleukin-8, interleukin- 6, and soluble tumour necrosis factor receptor type I release from a human pulmonary epithelial cell line (A549) exposed to respiratory syncytial virus. Immunology 1994; 82: 126.
41. Grunberg K, Timmer MC, Smits HH et al. Effect of experimental rhinovirus 16 colds on airway hyperresponsiveness to histamine and interleukin-8 in nasal lavage in asthmatic subjects in vivo. Clin Exp Allergy 1997; 27: 36.
42. Teran LM., Johnston SL, Schroderr J-M et al. Role of nasal interleulfln-8 in neutropnil recruitment and activation in children with virus-induced asthma. Am J Respir Cnt Care Med 1997; 155: 1362.
43. Zhou S, Stark JM, Leikauf GD. Leukotriene B4 formation: Human neutrophil-airway epithelial cell interactions. J Appl Physiol 1995; 78: 1396.
44. Fiedler MA, Wernke-Dollnes К, Stark JM. Respiratory syncytial virus increases IL-8 gene expression ana protein release in A549 cells. Am J Physiol 1995; 269: L865.
45. Garofalo R, Kimpen JLL, Welliver RC, Ogra PL. Eosinophil degranulation in the respiratory tract during naturally acquired respiratory syncytial virus infection. J Pediatr 1992; 120: 28.
46. Rakes GP, Arruda E, Ingram JM. et al. Assessment of viral pathogens and eosmophilic cationic protein in nasal washes form wheezing infants and children. Am J Respir Cnt Care Med 1995; 151: A362.
47. Seminario MC, Squillace D, Bardin PG et al. Increased levels of eosinophil major basic protein in nasal secretions in rhinovirus infection. J Allergy Clin Immunol 1995; 95: 259.
48. Volvovitz В, Welliver RC, De Castro G. et al. The release of leukotnenes in the respiratory tract during infection with respiratory syncytial virus: Role in obstructive airway disease. Pediatr Res 1988; 24: 504.
49. Proud D, Gwaltney JM Jr, Hendley JO et al. Increased levels of interleukin-1 are detected in nasal secretions of volunteers during experimental rhinovirus colds. J Infect Dis 1994; 169: 1007.
50. Noah TL, Henderson FW, Wortman IA et al. Nasal cytokine production in viral acute upper respiratory infection of childhood. J Infect 1995; 171: 584.
51. Gern JE, Dick EC, Lee WM et al. Rhinovirus enters but does not replicate inside monocytes and airway macrophages. J Immunol 1996; 156: 621.
52. Roberts NJ, Prill АН, Mann TN. Interleukin 1 and interleukin 1 inhibitor production by human macrophages exposed to influenza virus or respiratory syncytial virus. J Exp med 1986; 163: 511.
53. Johnston SL, Papi A, Monick MM, Hunninghake GW. Rhinoviruses induce interfeukin-8 mRNA and protein production in human monocytes. J Infect Dis 1997; 175: 323.
54. Gern JE, Busse WW. Role of Т cells in virus-induced asthma. In: Liggett SB, Meyers DA. (Eds). The Genetics of Asthma, Marcel Dekker, New York, 1996; 39.
55. Gern JE, Vrtis R, Kelly EAB. et al. Rhinovirus produces nonspecific activation of lymphocytes through a monocyte-dependent mechanism. J Immunol 1996; 157: 1605.
56. Fryer AD, Jacoby DB. Parainfluenza virus infection damages inhibitory M2 muscannic receptors on pulmonary parasympathetic nerves in the guinea pig. Br J Pharmacol 1991; 102: 267.
57. Sorkness R, Clough JJ, Castleman WL, Lemanske RF Jr. Virus-induced airway obstruction and parasympathetic hyperresponsiveness in adult rats. Am J Respir Crit Care Med 1994; 150: 28.
58. Folkertsz G, Busse WW, Nijkamp FP. et al. Virus-induced airway hyperresponsiveness and asthma. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 1708.
59. Skoner DP, Doyle WJ, Tannery EP. et al. Effect of rhinovirus 39 (RV-19) infection on immune and inflammatory parameters in allergic and non-allergic subjects. Clin Exp Allergy 1995; 25: 561.
60. Welliver RC, Wong DT, Sun M. et al. The development of respiratorysyncytial virus-specific IgE and the release of histamine in nasopharyngeal secretions after infection. N Engl J Med 1981; 305: 841
61. Welliver RC, Wong DT, Middleton E Jr. et al. Role of parainfluenza virus-speciric IgE in pathogenesis of croup and wheezing subsequent to infection. J Pediatr 1982; 101: 889.
62. Welliver RC, Kaul TN, Ogra PL. The appearance of cell-bound IgE in respiratory-tract epiffielium afte? respiratory-syncytial-virus infection. N EnglJ Med 1980; 303: 1198.
63. Connett G, Lenney W. Prevention of viral induced asthma attacks using inhaled budesomae. Arch Dis Child 1993; 68: 85.
64. Wilson NM, Silverman M. Treatment of acute, episodic asthma in preschool children using intermittent high dose inhaled steroids at home Arch Dis Child 1990; 65: 407.
65. Wilson N, Sloper K. Silverman M. Effect of continuous treatment with topical corticosteroid on episodic viral wheeze in preschool children. Arach Dis Child 1995; 72: 317.

/media/consilium/01_09c/9.shtml :: Sunday, 25-Nov-2001 13:55:21 MSK

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster