начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

 

---

Том 1/N 10/2001

АТЕРОСКЛЕРОЗ

---

Статины снижают смертность и улучшают течение атеросклеротических заболеваний

---

Д.М.Аронов

ГНИЦ профилактической медицины Минздрава РФ, Москва

---

1. Российский феномен конца XX века - демографический взрыв "наоборот"
   Под термином "демографический взрыв" социологи понимают необычайно высокий рост народонаселения за счет рождаемости. В нашей стране в конце прошлого века случился своего рода "демографический взрыв", но обратной направленности – у нас убыль населения превышает его естественный прирост. Вследствие этого население страны ежегодно сокращается на 700 000 человек.
   Причины такого серьезного демографического кризиса разнообразны и среди главных выступает небывало высокая смертность (как от всех, так и особенно от сердечно-сосудистых причин). Если эта ситуация будет продолжаться и дальше, то "...к 2016 г. в России будет насчитываться 134 млн жителей, что на 11,6 млн меньше, чем сейчас. Такая ситуация еще длительное время будет оказывать дестабилизирующее воздействие на экономику и социальную сферу" [из речи министра здравоохранения РФ Ю.Л.Шевченко на IV (XX) Всероссийском Пироговском съезде врачей, 2001 г.].
   При анализе смертности от всех причин в ряде Европейских стран за период 1970–1992 гг. установлено, что на фоне впечатляющего снижения смертности в ряде стран Европы, в России она неуклонно и угрожающе возрастает, особенно сильно среди мужчин. В 1992 г. из 100 000 мужчин в России от всех причин умирало 3150, в Финляндии, Португалии, Дании, Англии и Уэльсе – в пределах 1650–1500, а в Японии и Греции – 1300–1250 человек. Причиной подавляющей части смертности в нашей стране являются заболевания сердечно-сосудистой системы. На рис. 1 представлены сведения о динамике сердечно-сосудистой смертности в тех же странах за этот же промежуток времени. Россия занимает наиболее высокую точку – в 1992 г. смертность от сердечно-сосудистых заболеваний достигла самого высокого уровня – 1475 в год на 100 000 мужчин.
   Столь угрожающе высокая смертность не может не отразиться на ожидаемой средней продолжительности жизни населения; и действительно, у нас она самая короткая в Европе и одна из наиболее коротких в мире. В Японии средняя продолжительность жизни мужчин составляет 87 лет, в странах Евросоюза – 80 лет, а в России – 58,9 лет (данные на 2000 г.). Как видно, люди умирают у нас в трудоспособном возрасте, что, кроме всего прочего, не может не отражаться на эффективности производства в стране.   

Рис. 1. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у мужчин и женщин в возрасте 45–74 лет.
а – смертность у мужчин; b – смертность у женщин [Eur Heart J 1997; 18: 1231-48.]

2. Решение проблемы найдено - опыт экономически развитых стран
   Между тем, подобного рода кризис, хотя и не в такой тяжелой форме, в 60–70-е годы прошлого века имел место в большинстве экономически развитых стран, особенно в США (стране, к которой мы испытываем особо ревнивое чувство) и в Финляндии (бывшая часть Российской империи может служить в какой-то степени "контрольной группой" – вот что могло бы быть и с нами, если бы не было "вмешательства" в виде "строительства коммунизма"). В обеих этих странах за два десятилетия достигнут феноменальный успех – благодаря хорошо осуществленной государственной программе профилактики и лечения атеросклероза и его осложнений, в течение 20 лет смертность от ишемической болезни сердца (ИБС) и других сердечно-сосудистых причин в странах ежегодно снижалась на 2–3%. За 20 лет удалось снизить смертность более чем на 50%. В той же Финляндии кардиологическая смертность среди мужчин снизилась с 1520 в 1970 г. до 760 мужчин в год, т.е. сократилась в 2 раза (Группа статистики заболеваемости и смертности Европейского общества кардиологов, 1997). Примечательно, что снижение смертности от основных сердечно-сосудистых заболеваний в США (да и в Финляндии) шло параллельно снижению среднего уровня холестерина в крови у взрослого населения (20 лет и старше) с 220 мг/дл в 1960–1962 гг., до 205 мг/дл в 1988–1991 гг. Общая разница составила 15 мг/дл за 20 лет.   

3. Причина высокой смертности - гиперхолестеринемия; причина успехов в профилактике - эффективное снижение уровня холестерина в крови
   Эти 15% снижения уровня холестерина у среднего американца внесли существенный вклад в снижение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний на 50%. Иными словами, снижение среднего уровня холестерина крови у жителя страны на 1% приводило к снижению смертности от кардиальных причин на 3% и более. Эти сведения представлены во втором отчете Национальной Службы США по здоровью и питанию взрослого населения. Эксперты подсчитали также, что для удовлетворяющего США уровня смертности от основных сердечно-сосудистых заболеваний к 2000-му году необходимо добиться снижения уровня холестерина крови до 200 мг/дл. Для этого 7% взрослого населения США (12,7 млн человек) стали кандидатами для лечения липидкорригирующими лекарствами, 29% (52 млн человек) – для применения антиатеросклеротической диеты.
   На рис. 2 представлены кривые смертности от ИБС в США за 1973 и 1993 гг. Как видно, смертность существенно сократилась в возрастной группе 44–84 года, но возросла в возрастной группе старше 84 лет, т.е. люди стали умирать в более преклонном возрасте.
   Итак:
   - В нашей стране констатируется небывало высокая смертность и самая короткая в Европе и среди других экономически развитых стран средняя продолжительность жизни.
   - В США, Финляндии и других экономически развитых странах 2–3 десятилетия тому назад наблюдалась аналогичная ситуация, но вследствие осуществления в государственном масштабе профилактических мер против атеросклероза в этих странах ситуация коренным образом изменилась – смертность от сердечно-сосудистых причин сократилась в 2 раза и более, резко возросла средняя продолжительность жизни населения.
   - По-видимому, одним из действенных компонентов в программах профилактики атеросклероза в зарубежных странах явился контроль за уровнем холестеринемии, поскольку выявлена прямая тесная связь между снижением уровня холестеринемии и снижением смертности от сердечно-сосудистых заболеваний.
   Ситуация ясна, метод решения проблемы известен и апробирован, остается только умело использовать накопленный другими странами опыт.   

Рис. 4. Кумулятивные кривые, показывающие процент коронарной смерти и определенного нефатального ИМ (Shepherd и соавт., Engl Med J 1995; 333 (20): 1301-7).

4. Липидкорригирующие средства: лидер-статины
   Основная причина атеросклеротических заболеваний жизненно важных органов и их серьезных осложнений (внезапная смерть, острый инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, инсульт и т. д.) – гиперхолестеринемия, а точнее – специфические изменения липидного спектра крови, характеризующиеся высоким уровнем в крови проатерогенных липидов (ХС ЛПНП, триглицеридов, ремнантов хиломикронов) и их транспортных белков [апопротеина В, липопротеина (a)] и низким уровнем антиатерогенного холестерина ЛПВП и его транспортного белка апо-AI.
   Существуют медикаментозные (статины, фибраты, препараты никотиновой кислоты, севестранты желчных кислот), немедикаментозные (антиатеросклеротическая диета, физические тренировки, устранение факторов риска) и хирургические (операция шунтирования части тонкого кишечника, плазмаферез ЛПНП) методы дифференцированной коррекции всех имеющихся видов нарушения липидного спектра крови. Все перечисленные методы и средства прошли испытания по стандартам медицины, основанной на доказательствах, и признаны эффективными в снижении сердечно-сосудистой и общей смертности. Специальными исследованиями с применением повторных коронарографий установлена их способность тормозить прогрессирование коронарного атеросклероза и даже вызывать частичный регресс атеросклероза.
   Но следует сказать, что наиболее эффективными в этих направлениях среди всех методов и средств оказались ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, т.е. статины, ингибирующие синтез холестерина на уровне образования мевалоновой кислоты, являющейся предшественницей холестерина.
   Главными характеристиками действия статинов являются:

• Антиатерогенный эффект, подтвержденный в экспериментальных исследованиях с моделью холестеринового атеросклероза у грызунов и приматов и в клинических условиях с применением повторной количественной коронарной ангиографии, выполненных по стандартам медицины, основанной на доказательствах; из всех статинов, существующих на фармацевтическом рынке, это условие прошли симвастатин, правастатин, ловастатин и флувастатин.
• Достоверное снижение основных конечных точек (смерть, нефатальный инфаркт миокарда) в крупных многоцентровых, проспективных рандомизированных, плацебо-контролируемых исследованиях с включением в них нескольких тысяч больных, наблюдаемых 5 лет более. Такие исследования выполнены с правастатином, симвастатином и ловастатином. Результаты именно этих исследований, убедительно доказавших врачебному сообществу не только принципиальную возможность, но и высокую эффективность статинов в снижении как кардиоваскулярной, так и общей (от всех причин) смертности и их полную безопасность, явились крупнейшим достижением медицины XX века. Эти исследования дали надежду на возможность управлять атеросклеротическим процессом у человека и, таким образом, видоизменять течение атеросклеротических заболеваний жизненно важных органов.
• Статины обладают множеством плеотропных (дополнительных) свойств, не связанных с воздействием на уровень липидов (табл. 1). Большая их часть улучшает течение атеросклеротических заболеваний, ускоряет выход из нестабильного состояния, участвует в быстром (в течение месяцев) снижении смертности. Поэтому статины рекомендуются не зависимо от уровня липидемии всем больным с острым инфарктом миокарда, нестабильной стенокардией, инсультом. В основном эти свойства связаны с восстановлением нарушенной при атеросклерозе функции эндотелия. Плеотропные эффекты в той или иной мере присущи всем статинам и, в меньшей степени, другим липидкорригирующим средствам.

   Считаем крайне полезным и поучительным остановиться на деталях эпохальных исследований со статинами.
   Целью The Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S или Скандинавское исследование, 1994) явилось снижение общей и сердечно-сосудистой смертности у больных, перенесших инфаркт миокарда и/или страдающих стенокардией напряжения с высоким уровнем гиперхолестеринемии (5,5–8,0 ммоль/л или 215–310 мг/дл).
   Исследование проводили в 24 клинических центрах Скандинавии. Из 7027 больных, отобранных для предрандомизационной диетотерапии, отвечали критериям включения в исследование и были рандомизированы 4444 больных, разбитых на группы симвастатина и плацебо. Длительность наблюдения составила в среднем 5,4 года. Доза симвастатина титровалась в течение 6 мес. Максимально допустимая его доза была 40 мг. Ставилась цель снизить сывороточный уровень холестерина до 3,0–5,2 ммоль/л.
   Во всех случаях в конце исследования выясняли, выжил больной или умер. Нежелательные явления послужили причиной отмены плацебо у 129 больных, симвастатина – у 126, т.е. переносимость симвастатина была отличной.
   В течение исследования в основной группе уровни общего холестерина, холестерина ЛПНП и триглицеридов снизились на 25, 35 и 10% соответственно, а уровень холестерина ЛПВП увеличился на 8%. В контрольной группе перечисленные показатели возросли на 1, 1, 1 и 7% соответственно.
   За период наблюдения всего умерло 256 (12%) больных в контрольной группе и 182 (8%) – в основной (табл. 2). Снижение риска смерти при лечении симвастатином составило 30% (р=0,0003). Предполагаемая 6-летняя выживаемость (70 мес), рассчитанная по методу Каплана–Мейера, равнялась 87,7 и 91,3% в контрольной и основной группах соответственно (рис. 3).Относительный риск смерти от коронарной болезни сердца (КБС) при приеме симвастатина снизился на 42%. Смертность от несердечных причин достоверно не отличалась в двух группах. Цереброваскулярная смертность в двух группах была одинаковой, а разница числа случаев смерти от других сердечно-сосудистых заболеваний оказалась недостоверной (6 против 11).
   Конечными точками второго плана были основные осложнения КБС (табл. 3): смерть, нефатальный определенный или возможный инфаркт миокарда (ИМ), оставка сердца с последующей успешной реанимацией. По крайней мере одно или более осложнений наблюдали у 622 (28%) и 431 (19%) больных в контрольной и основной группах соответственно. Снижение риска развития основных осложнений при лечении симвастатином составило 34% (р<0,00001). Симвастатин снижал также частоту потребности в аортокоронарном шунтировании или ангиопластике коронарных артерий (на 37%; р<0,00001).
   Таким образом, исследование 4S оказалось наиболее эффективным из всех исследований, проводившихся с целью лечения и вторичной профилактики у больных КБС.
   Обобщив результаты 28 испытаний гипохолестеринемических средств, Law и соавт. пришли к выводу, что риск смерти от КБС и число случаев нефатального ИМ снижается на 7% на каждые 0,6 ммоль/л снижения сывороточного уровня общего холестерина в течение 2 лет лечения, на 22% в течение последующих 3–5 лет. В исследовании 4S уровень холестерина снизился с среднем на 1,8 ммоль/л (25%). При этом риск смерти от КБС и число случаев нефатального ИМ снизилось на 26% в течение первых 2 лет и на 46% в течение последующих. Таким образом, данные, полученные авторами исследования 4S, соответствуют расчетам Law и соавт.
   Другим крупным событием в кардиологии последних лет явились результаты The West of Scotland Coronary Prevention Study или так называемого Западно-шотландского исследования (1995).
   Принципиальное отличие этого исследования состояло в том, что оно было первым крупным исследованием, доказавшим, что с помощью статина (правастатина) можно предупредить риск развития КБС у практически здоровых людей, имеющих такой фактор риска, как умеренная гиперхолестеринемия. Соответственно с такой постановкой задачи в исследование включали практически здоровых лиц в возрасте 45–64 лет.
   Было отобрано 22 914 мужчин, у которых уровень холестерина был выше 252 мг/дл (6,5 ммоль/л). После антиатеросклеротической диеты были отобраны 6595 человек, у которых уровень ХС ЛПНП находился в пределах 17432 мг/дл (4,5–6,0 ммоль/л), не было серьезных изменений ЭКГ, и клинических признаков КБС. Эти лица получали в течение 5 лет правастатин или плацебо.
   "Конечными точками" исследования являлись смерть от КБС, нефатальные инфаркты миокарда, смерть от всех сердечно-сосудистых причин, смерть от несердечно-сосудистых причин и общая смертность.
   Под влиянием правастатина уровень холестерина крови снизился на 20%, ХС ЛПНП – на 26%, триглицеридов – на 12%, а уровень ХС ЛПВП возрос на 5%.
   Как видно из табл. 4, через 5 лет выявлено достоверное снижение риска коронарной смерти и нефатального инфаркта миокарда у больных основной группы (снижение риска на 31%, р<0,0001), снижение смертности от всех сердечно-сосудистых причин (-32%) и вообще от всех причин (-22%).
   Такое значительное снижение риска коронарных происшествий в основном было обусловлено значительно меньшим числом нефатальных инфарктов миокарда в основной группе.
   Собственно летальных случаев от КБС произошло 52 в контрольной и 38 в основной группах (1,7 и 1,2% соответственно). Определенных нефатальных инфарктов миокарда случилось 204 и 143 соответственно (6,5 и 4,6%; р<0,001), что означает снижение риска по этому признаку на 31%.
   Как видно на рис. 4, уже через 1 год начинается расхождение кумулятивных кривых для двух групп, указывающее на меньшее число определенно коронарных смертей в основной группе (р<0,001).
   Если сравнить результаты 4S и Западно-Шотландского исследования, то выясняется, что для предотвращения 1 случая смерти за 5 лет по Западно-Шотландскому протоколу требуется лечить в 3 раза больше людей, чем в 4S. Это объясняется разной степенью риска у включенных в это исследование людей. В Западно-Шотландском – это практически здоровые люди, в исследовании 4S – больные, перенесшие определенный инфаркт миокарда и страдающие стенокардией. Естественно, что в последней группе риск коронарных случаев намного выше, чем в предыдущей.
   Итак, по результатам Западно-Шотландского исследования можно сделать следующие выводы:
   1. Медикаментозная первичная профилактика атеросклеротических заболеваний, ведущих к ИМ, мозговому инсульту и смерти от них, вполне возможна.
   2. Правастатин доказал свою эффективность в выполнении вышеуказанных задач.
   3. Первые ощутимые результаты по предупреждению коронарной смерти и нефатального ИМ в группе леченных правастатином появляются уже через 6–12 мес; это намного раньше, чем выявление благоприятного эффекта при вторичной профилактике с помощью симвастатина, гемфиброзила, никотиновой кислоты и немедикаментозных методов.
   В 1996 г. были опубликованы результаты вторичной профилактики коронарных инцидентов (смерть, нефатальный ИМ, а также ряд менее строгих конечных точек) с помощью правастатина у лиц, перенесших ИМ с умеренной гиперхолестеринемией (The Cholesterol and Recurrent Events Trial или CARE; 1996).
   В исследование были включены 3583 мужчин и 576 женщин (всего 4159 больных, перенесших ИМ за 3–20 мес до включения в исследование, в возрасте до 75 лет). Главным критерием, отличающим CARE, было включение больных в исследование при уровне холестерина до 240 мг/дл.
   Исследование было рандомизированным, двойным слепым, проспективным (в течение 5 лет). В исследовании приняли участие 67 медицинских центров США и 13 – Канады.
   В основной группе больных, получавших 40 мг правастатина, оказалось 2078 больных, в контрольной группе, получавших плацебо, – 2081 больной.
   Главная конечная точка – смерть от КБС или нефатальный ИМ – случилась у 13,2% больных контрольной и у 10,2% больных основной группы (снижение риска у получавших правастатин было на 24%, р<0,003). Смерть собственно от КБС произошла в 5,7 и 4,6% случаев (разница недостоверна, р=0,1). Число нефатальных ИМ было явно меньше у лечившихся правастатином (снижение риска на 23%, р=0,02), число фатальных и нефатальных определенных инфарктов миокарда также достоверно было меньше у лиц основной группы (снижение риска на 25%, p<0,006). У больных основной группы достоверно ниже была потребность в АКШ (снижение риска на 26%, р=0,005) и баллонной ангиопластике коронарных артерий (снижение риска на 23%, p<0,03).
   Результаты лечения правастатином были примерно одинаковы у мужчин и женщин, у лиц старше и моложе 60 лет, у гипертоников и нормотоников, страдающих и не страдающих сахарным диабетом, курящих и некурящих, с низкой и нормальной фракцией выброса, прошедших шунтирование и ангиопластику и не проходивших их, с крупно- и мелкоочаговым ИМ, уровнем холестерина менее и более 209 мг/дл. У больных указанных подгрупп достоверно уменьшалось число основных конечных точек.
   Правастатин показал отличную способность снижать смертность и улучшать течение атеросклеротических заболеваний сердца в двух крупных рандомизированных, плацебо-контролируемых исследованиях по вторичной профилактике.
   Таким образом, правастатин эффективно снижает риск развития смерти и различных осложнений от КБС у лиц, перенесших инфаркт миокарда, обоих полов в возрасте до 75 лет. В целом можно сказать, что правастатин эффективен как для первичной, так и для вторичной профилактики атеросклероза и болезней, связанных с ним.
   В дополнение к материалам, представленным выше, следует также иметь представление о результатах еще одного исследования с применением правастатина для вторичной профилактики атеросклероза и его основных осложнений – исследования PLAC I и PLAC II (Furberg и соавт., 1995). В течение 5 лет 559 больных, рандомизированных в две равноценные группы, получали правастатин и плацебо. Основной целью этого исследования было проследить за динамикой атеросклеротического процесса в венечных и периферических артериях. Но в данном случае речь идет о конечных клинических точках. Оказалось, что у больных, получавших правастатин, обнаружено снижение риска коронарных происшествий на 55% (p=0,014), нефатального ИМ на 67% (р=0,006). Особенно высокой эффективность правастатина была у больных пожилого возраста (снижение риска смерти и нефатального ИМ на 79%, нефатального ИМ – на 86%). Эти сведения дополняют наши знания об эффективности правастатина во вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. Приятно отметить, что препарат оказался очень эффективным у лиц пожилого возраста (Ћ65 лет).
   Исследование LIPID (The Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease) является многоцентровым исследованием, выполняемым в 87 центрах Австралии и Новой Зеландии (1998). По своему характеру оно является двойным слепым, рандомизированным, плацебо-контролируемым. Его цель – изучить эффективность дозы правастатина 40 мг/день в сокращении смертности у лиц в возрасте до 75 лет, перенесших инфаркт миокарда или нестабильную стенокардию и имеющих гиперхолестеринемию в пределах 4,0–7,0 ммоль/л (155–270 мг/дл), т.е. при гиперхолестеринемии средней выраженности. Для включения в исследование был проведен скрининг 11 106 больных обоего пола. Рандомизацию прошли 9014 человек. Средний уровень общего холестерина составил 218 мг/дл. Основная и контрольная группы находились на антиатеросклеротической диете. Длительность наблюдения предполагалась в течение 5 лет (до 1998 г.), но уже в 1996 г. Комитет исследователей постановил прекратить исследование досрочно из-за явного преимущества по основным конечным точкам у лиц, получавших правастатин.
   По результатам этого исследования выявлено снижение риска общей смертности на 23%, коронарной смертности на 24%, фатальных и нефатальных ИМ - на 29%, потребности в АКШ – на 24%.
   Как видно, во всех исследованиях с правастатином, включающих более 22 000 больных, получены примерно одинаковые результаты по снижению общей и коронарной смертности, но у контингентов с нормальным, слегка повышенным и среднего уровня гиперхолестеринемии.
   И, наконец, в ряду крупных исследований, имеющих принципиальное значение, следует остановиться на исследовании The AFCAPS/TexCAPS PRIMARY PREVENTION TRIAL (1998). Исследование посвящено первичной профилактике КБС среди мужчин и женщин 45–73 лет с умеренно увеличенным содержанием холестерина в крови у лиц без клинических проявлений КБС. Всего под наблюдением находились 6605 человек, рандомизированных в 2 равноценные группы – лечения ловастатином (20–40 мг/день) и плацебо. Срок лечения и наблюдения – 5 лет. Под влиянием лечения ловастатином уровень общего холестерина крови снизился на 18,4%, ХС ЛПНП – на 25%, триглицеридов – на 15%, а также произошло увеличение концентрации в крови ХС ЛПВП – на 6%. За время лечения частота первого коронарного инцидента (внезапная смерть, ИМ, нестабильная стенокардия) в группе вмешательства снизилась на 36% (р<0,001), а также уменьшилась частота конечных точек второго ряда: потребность в АКШ – на 33%, случаи нестабильной стенокардии – на 34%, случаи фатального и нефатального ИМ – на 35%, все фатальные и нефатальные кардиоваскулярные инциденты – на 24% (все различия по сравнению с группой плацебо высокодостоверны).
   Клинические эффекты были более выражены у женщин (-54%), чем у мужчин (-34%), были достоверны у подгрупп пожилых (-29%), курящих (-59%), гипертоников (-43%) и диабетиков (-43%). У больных КБС лечение ловастатином достоверно уменьшает выраженность ишемии миокарда.
   С учетом того, что в исследовании MARS (США, 1993) ловастатин показал, что он вызывает регресс коронарного атеросклероза, можно утверждать, что он эффективен для проведения не только вторичной, но и первичной профилактики КБС у лиц среднего и пожилого возраста обоих полов, в том числе имеющих такие факторы риска, как курение, гипертонию, сахарный диабет.
   Следует кратко остановиться на результатах исследования FLARE (Fluvastatin Angioplasty Stenosis Study). Прошедшие баллонную ангиопластику 1054 больных были рандомизированы в две равноценные группы – получавших высокую дозу флувастатина (80 мг/день) и контрольную. Через 6 мес процент рестенозов в венечных артериях, подвергшихся баллонированию, в группах статистически не различался (28% в группе флувастатина, 31% – в контрольной). Вместе с тем была обнаружена достоверная разница в частоте всех случаев смерти и нефатального ИМ (1,4% – группа лечения, 4% – контрольная группа; р=0,025) (1997).
   В табл. 4 суммированы основные результаты рассмотренных исследований. Впечатляет общее число исследованных больных (29 870) и продолжительность наблюдения за больными (более 5 лет, за исключением FLARE). При первичной профилактике КБС смертность от КБС снизилась на 33%, общая смертность – на 30%. При вторичной профилактике произошло снижение общей смертности на 23–30%, коронарной смертности на 24–42%.
   Следует упомянуть, что результаты всех этих впечатляющих исследований были опубликованы в 1994–1998 гг. Истинно, конец XX века в медицине завершился крупнейшим успехом в борьбе с извечной болезнью человечества – атеросклерозом.

/media/consilium/01_10/456.shtml :: Wednesday, 12-Dec-2001 14:07:10 MSK

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster