начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

 

---

Том 3/N 11/2001

ГИНЕКОЛОГИЧЕСКАЯ ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

---

Климактерические расстройства и методы их коррекции

---

В.П.Сметник – докт.мед.наук, профессор

Отдел гинекологической эндокринологии Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН (дир. – акад. РАМН, проф. В.И. Кулаков)

---

Климактерий (климакс, климактерический период) — это переходный период в жизни женщины от репродуктивной фазы жизни к старости. В этот период возрастные изменения доминируют в репродуктивной системе и характеризуются постепенным снижением и "выключением" функции яичников.
   В климактерии выделяют следующие фазы: переход к менопаузе (пременопауза); менопауза; перименопауза; постменопауза.
   Временные параметры фаз климактерия в некоторой степени условные и индивидуальные, однако они отражают морфофункциональные изменения в различных звеньях репродуктивной системы. Установлены изменения в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системе, характерные для каждой фазы климактерия. Выделение этих фаз более важно для клинической практики. Их клиническая картина характеризуется снижением и прекращением способности к зачатию, изменением характера менструальных циклов и "выключением" их. Кроме того, возможно появление ранних симптомов эстрогендефицитного состояния, так называемого климактерического синдрома.
   Переход в состояние менопаузы (пременопауза) — это период от появления первых менопаузальных симптомов, который заканчивается с последней самостоятельной менструацией.
   Хронологически перименопауза как бы объединяет период перехода к менопаузе плюс два года после последней менструации. С клинической точки зрения выделение перименопаузы крайне важно, так как именно в этот период еще возможны колебания уровней эстрогенов в крови, что клинически может проявляться "предменструальноподобными" ощущениями (нагрубанием молочных желез, тяжестью внизу живота, в пояснице и др.) и/или приливами и другими симптомами климактерического синдрома.
   Менопауза — это последняя самостоятельная менструация, обусловленная функцией яичников. Дата менопаузы устанавливается ретроспективно, а именно после 12 мес отсутствия менструации. Менопаузу наступает в среднем около 50 лет.
   Ранняя менопауза — прекращение менструации в 40—44 года.
   Преждевременная менопауза — прекращение менструации в 37—39 лет.
   Постменопауза — начинается с менопаузы и заканчивается в 65—69 лет.

   Итак, в течение 30—35 лет репродуктивного периода жизни организм женщины функционирует в условиях циклического воздействия различных концентраций женских половых гормонов, которые оказывают воздействие на различные органы и ткани, участвуют в обменных процессах. При возрастном "выключении" функции яичников у 60—80% женщин в перименопаузе или в постменопаузе могут появляться различные клинические проявления эстроген-дефицитного состояния, так называемые климактерические расстройства. По характеру проявления и времени появления эти расстройства делятся на ранние, средневременные (спустя 2—3 года постменопаузы) и поздние обменные нарушения (спустя 5 лет и более постменопаузы).   

   Большая гамма климактерических расстройств в значительной степени объясняется генитальной и экстрагенитальной локализацией рецепторов к эстрогенам и прогестерону (табл. 1).

II. Урогенитальные расстройства (УГР)
   Выделение УГР как средневременных является условным. Установленное единое эмбриональное происхождение всех структур урогенитального тракта и наличие в них рецепторов к половым гормонам, и главное — к эстрогенам, а также роль эстрогенного дефицита в развитии урогенитальных расстройств позволяют рассматривать УГР в климактерии как проявление атрофических и дистрофических процессов в эстрогензависимых тканях и структурах нижней трети мочеполового тракта: мочевом пузыре, уретре, влагалище, связочном аппарате малого таза и мышцах тазового дна.
   Одновременное развитие атрофических процессов, связанных с прогрессирующим эстрогенным дефицитом в мышцах, слизистой оболочке, сосудистых сплетениях влагалища, мочевого пузыря и уретры, а также в мышцах и связочном аппарате малого таза, обусловливает столь частое сочетание симптомов атрофического вагинита и цистоуретрита у большинства больных.
   Эстрогенный дефицит в постменопаузе сопровождается снижением кровообращения во влагалище до уровня различной степени ишемии, вплоть до резко выраженной. Именно этим фактом можно объяснить развитие сухости влагалища и диспареунию. Диаметр артерий влагалища уменьшается, снижается количество мелких сосудов и истончаются их стенки, что вместе с атрофией эпителия является причиной изменения цвета влагалищной стенки и снижения транссудации, а также усугубления симптомов атрофического вагинита с возрастом. Сходные изменения отмечаются и в венах влагалища.
   Наиболее частыми клиническими симптомами атрофического вагинита являются: сухость, зуд и жжение во влагалище, диспареуния, рецидивирующие вагинальные выделения, контактные кровянистые выделения, опущение стенок влагалища.
   Достаточно распространенным является мнение об УГР как об основной причине снижения сексуальной активности женщин в постменопаузе. Сексуальная функция представляет собой комбинацию различных биологических, межличностных и социально-культурных факторов, от которых зависит определенная структура сексуального поведения, в котором сбалансированы сексуальные желания, активность и ответные реакции партнеров. Физиологические изменения, происходящие в постменопаузе, часто снижают сексуальную активность женщины из-за диспареунии (боли при половом сношении), недержания мочи, отсутствия сексуального желания и оргазма. Это может вести к развитию психологических расстройств, депрессии, конфликтам в семье и последующему ее распаду.
   Причинами этих изменений являются:
   — снижение кровоснабжения вульвы и влагалища;
   — атрофические изменения во влагалище и развитие диспареунии;
   — снижение или потеря тонуса уретры;
   — уменьшение влагалищного транссудата;
   — уменьшение или отсутствие секреции больших желез преддверия влагалища;
   — запоздалая реакция клитора;
   — недостаточная реакция молочных желез во время сексуальной стимуляции.
   Симптомы атрофического цистоуретрита с нарушением контроля мочеиспускания или без него встречаются практически с той же частотой, что и симптомы атрофического вагинита, и часто сочетаются с ними. К симптомам атрофического цистоуретрита относятся "сенсорные" или "раздражающие" симптомы, именуемые различными авторами по-разному: уретрит, тригонит, уретральный синдром или дизурия.   

III. Поздние обменные нарушения
   Постменопаузальный остеопороз
   Постменопаузальный остеопороз относится к гетерогенным заболеваниям, характеризующимся прогрессирующей потерей костной ткани, которое начинается после естественной или хирургической менопаузы и приводит к развитию переломов костей через 10—15 лет после "выключения" функции яичников.
   В структуре первичного остеопороза постменопаузальный остеопороз составляет 85%. В высокоразвитых странах постменопаузальный остеопороз поражает 25—40% женщин в постменопаузе.
   Остеопороз является причиной страданий и инвалидизации, снижения качества жизни, повышения частоты переломов костей, представляя важнейшую социально-экономическую проблему.
   Сложность ранней клинической диагностики постменопаузального остеопороза объясняется нередким (50%) бессимптомным или малосимптомным течением и нередко выявляется при обследовании по поводу переломов костей.
   Общими симптомами для всех больных с постменопаузальным остеопорозом является сутулость и снижение роста. За счет снижения высоты позвонков образуются выраженные кожные складки на боковой поверхности грудной клетки.
   Инструментальная диагностика остеопороза включает рентгенографию костей, одно- и двухфотонную денситометрию (абсорбциометрию), одно- или двухэнергетическую рентгеновскую абсорбциометрию (ДЭРА), количественую компьютерную томографию и ультразвуковое обследование.
   Рентгенологически поставить диагноз остеопении и начальных проявлений остеопороза нереально, так как потеря менее 25—30% костной массы на рентгенограммах не видна.   

Реакция сердечно-сосудистой системы
   Дефицит эстрогенов у женщин в постменопаузе и после овариоэктомии в молодом возрасте может сопровождаться появлением множественных факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. По мере исчезновения защитного влияния эстрогенов на сердечно-сосудистую систему в постменопаузе, а также в связи с возрастными изменениями прогрессивно возрастает частота сердечно-сосудистых заболеваний в постменопаузе. Поскольку женщины живут на 8—10 лет дольше, чем мужчины, то абсолютное число смертей от сердечно-сосудистых заболеваний у женщин больше, чем у мужчин.
   Женщины в постменопаузе в отличие от молодых женщин с функционирующими яичниками представляют группу повышенного риска развития ишемической болезни сердца (ИБС). В Европе причиной 30% смертей в 1999 г. явились сердечно-сосудистые заболевания. Россия лидирует в Европе по частоте смертности от сердечно-сосудистых заболеваний как среди мужчин, так и женщин.
   В менопаузе в увеличении риска сердечно-сосудистых заболеваний могут играть роль несколько групп факторов, которые условно можно разделить следующим образом:
   I группа — метаболические изменения:
   1) метаболизма липидов и липопротеидов;
   2) метаболизма инсулина и углеводов;
   3) гемостаза и фибринолиза.
   II группа — неметаболические изменения:
   1) дисфункция эндотелиальных клеток;
   2) изменение функции сердца и гемодинамики;
   3) прочие механизмы.
   Дефицит эстрогенов в постменопаузе может играть роль и в изменении обмена глюкозы и инсулина.
   Инсулин стимулирует аккумуляцию липидов, пролиферацию гладкомышечных волокон стенки артерий, повышает антифибринолитическую активность посредством стимуляции продукции ИАП-1. Нельзя не согласиться с точкой зрения R.Krauss (1996), что инсулинорезистентность в постменопаузе нередко может быть центром "запутанной паутины" факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. Поскольку в постменопаузе увеличивается частота развития диабета типа 2, инсулинорезистентность может вести к атерогенным изменениям в эндотелии сосудов, что ведет к гипертензии и изменению эластичности сосудов.
   Неметаболические изменения — изменения в эндотелиальных клетках, вызванные дефицитом эcтpoгeнoв, — зaключaютcя в повышении содержания эндотелина-1 и тромбоксана-А₂, а также в снижении синтеза оксида азота и уровня простациклина.   

Терапия климактерических расстройств
   Поскольку в климактерии большинство заболеваний возникает в результате дефицита половых гормонов, то логичным представляется использование заместительной гормональной терапии (ЗГТ). Цель ЗГТ — фармакологически заменить гормональную функцию яичников у женщин, испытывающих дефицит половых гормонов. Важно достичь таких оптимальных уровней гормонов в крови, которые бы реально улучшили общее состояние, обеспечили профилактику поздних обменных нарушений и не вызывали побочных эффектов.   

     В постменопаузе принято выделять кратковременные и долговременные показания для ЗГТ (схема 1).
   Длительная ЗГТ (более 5 лет) играет как лечебную, так и профилактическую роль.
   При ЗГТ используют препараты, содержащие эстрогены (монотерапия), комбинацию эстрогенов с прогестагенами в различных режимах (циклическом или непрерывном), комбинацию эстрогенов с андрогенами; монотерапию прогестагенами или андрогенами (используется редко).

Эстрогены, применяемые в ЗГТ
   "Натуральные" эстрогены — это препараты эстрогенов, которые по химической структуре идентичны эстрадиолу, синтезируемому в организме женщин. К ним относятся: Синтетический "натуральный" эстрадиол-17b, эстрадиол валерат (Е₂ — V), который подвергается биотрансформации в печени в эстрадиол, а также конъюгированные эстрогены.
   Конъюгированные эстрогены представляют собой так называемые натуральные эстрогены. Они не содержат эстрогенов человека, их получают из мочи жеребых кобыл. Поэтому более правильно употреблять термин “конъюгированные эквин-эстрогены” (КЭЭ).
   В России зарегистрированы несколько препаратов, содержащих эстрадиол-17b, эстрадиол-валерат, эстриол, конъюгированные эстрогены, дозы которых представлены в табл. 2.
   Препараты, содержащие эстриол, наименее биологически активные. Эстриол обладает выраженным кольпотропным эффектом, поэтому широко используется и местно (вагинально) при УГР.
   В течение последних 20—25 лет в Европе доминируют препараты для ЗГТ, содержащие эстрадиол-17b и эстрадиол-валерат. Препараты конъюгированных эстрогенов также применяются, но не так широко, как в США, где опыт использования конъюгированных эстрогенов составляет более 50 лет.
   При приеме внутрь эстрогены оказывают положительный клинический эффект при типичном климактерическом синдроме, урогенитальных расстройствах, используются для профилактики и лечения постменопаузального остеопороза, снижения частоты сердечно-сосудистых заболеваний и улучшения качества жизни.
   Они обладают положительным влиянием на некоторые показатели липидного спектра крови, что проявляется в снижении уровня общего холестерина (ХС), а также липопротеинов низкой плотности, в повышении содержания липопротеинов высокой плотности-2 (ЛПВП-2). Эстрогены положительно влияют на обмен в эндотелии сосудов (активация синтеза оксида азота и простациклина), что способствует снижению резистентности сосудов.
   Введение эстрогенов возможно различными путями (схема 2). В нашей стране более традиционной формой лекарств являются таблетки. Они удобны в применении, дешевле, чем парентеральные формы. Немаловажным является и длительный опыт применения таблеток врачами и больными.
   Показания для парентерального введения эстрогенов при ЗГТ (табл. 3):

     В отличие от оральных эстрогенов, повышающих синтез антиатерогенных фракций липидов (ХС-ЛПВП), трансдермальные эстрогены не изменяют или могут снижать их. Наиболее выраженный кардиопротективный эффект оказывает фракция ЛПВП-2. Следует отметить, что на фоне трансдермальных эстрогенов именно эта фракция остается неизмененной, несмотря на возможное снижение общих ХС-ЛПВП.
   Крайне важно учитывать состояние кожи при назначении пластырей, так как наряду с возможным появлением местных кожных реакций на фоне приема в последующем может оставаться пигментация. В среднем от 5 до 30% пациентов прекращают лечение, особенно при жарком, влажном климате.
   Монотерапию эстрогенами назначают после гистерэктомии. У женщин при интактной матке эстрогены обязательно сочетают с прогестагенами.   

Прогестагены, применяемые в ЗГТ
   Прогестагены предупреждают развитие гиперпластических процессов в эндометрии. Их добавляют к эстрогенам в циклическом или в непрерывном режиме (табл. 4).
   Термины "прогестагены", "прогестины", "гестагены" — синонимы и употребляются для всех стероидов, которые используются в клинической практике с целью замещения эндогенного прогестерона. Прогестагены делятся на 2 основные группы:
   I — прогестерон и прогестероноподобные соединения;
   II — производные 19-нортестостерона.
   I. Прогестерон и прогестероноподобные  соединения
   1. Натуральные: прогестерон.
   2. Синтетические: структурно относящиеся к прогестерону: дидрогестерон (дюфастон); производные прегнана: медроксипрогестерон ацетат (МПА), мегестрол ацетат, хлормадинон ацетат, медрогестрон и ципротерон ацетат.
   II. Производные 19-нортестостерона: норэтистерона ацетат, норгестрел, левоноргестрел.   

Режимы ЗГТ
   Существует три основных режима приема ЗГТ:
   I — монотерапия эстрогенами или прогестагенами;
   II — комбинированная терапия (эстрогены с прогестагенами) в циклическом режиме;
   III — комбинированная терапия (эстрогены с прогестагенами) в монофазном непрерывном режиме.
   I. Монотерапия

   Монотерапия эстрогенами рекомендуется женщинам с удаленной маткой. Эстрогены назначают прерывистыми курсами в течение 21—28 дней с недельными перерывами или в непрерывном режиме. В России имеется опыт использования препаратов, содержащих эстрадиол-валерат по 2 мг ("Прогинова"), 17b-эстрадиол по 0,75 и 1,50 мг ("Эстрожель"), по 2 мг ("Эстрофем") и конъюгированные эстрогены в дозе 0,625—1,2 мг. В последнее время широко используются эстрогены в виде пластырей, гелей и др.
   Матричный пластырь с эстрадиолом "Климара" выпускается двух размеров: 12,5 см², выделяющий 0,05 мг эстрадиола и 25 см², выделяющий 0,1 мг эстрадиола в день. Смена пластыря производится 1 раз в неделю, он хорошо фиксируется на коже, тонкий, гибкий, незаметный. У женщин с интактной маткой в пременопаузе пластырь "Климара" используется в течение 4 нед с добавлением в течение последних 10—12 дней гестагенов: МПА по 10 мг/день или дидрогестерона по 10 мг/день. В постменопаузе у женщин с интактной маткой пластырь используется в непрерывном режиме с добавлением также в непрерывном режиме МПА в дозе 2,5—5 мг/день или дюфастона по 5 мг/день. Создается как бы режим монофазной терапии во избежание менструальноподобной реакции.
   Эстрогенный препарат в виде геля выпускается в пакетиках с эстрадиол-валератом по 0,5 и 1,0 мг ("Дивигель"), тубах, флаконах с 17b-эстрадиолом ("Эстрожель"). Дивигель наносится ежедневно на кожу живота, бедер или ягодиц, равную по площади 1—2 ладоням пациентки. Эстрожель предпочтительнее наносить на область живота, поясничной области, рук. Мы использовали дивигель, содержащий 1,0 мг эстрадиола валерата в непрерывном режиме в течение 12 нед для женщин без матки. Женщинам с интактной маткой к гелю добавляли МПА по 10 мг/день в течение последних 12 дней каждого месяца.
   Конъюгированные эстрогены (премарин) представляют собой так называемые натуральные эстрогены. Они не содержат эстрогенов человека, их получают из мочи жеребых кобыл. В их состав входит около 10 компонентов, обладающих эстрогенным эффектом: эстрона сульфат, 17a-эстрадиола сульфат, 17b-эстрадиола сульфат, эквиллина сульфат, 17a-дигидроэквилина сульфат, 17b-дигидроэквилина сульфат, эквиленина сульфат, 17a-дигидроэквиленина сульфат и 17b-дигидроэквиленина сульфат. Основным компонентом является эстрона сульфат (50%), остальные — это гормоны и их метаболиты, например, эквилина сульфат (25%) и 17a-дигидроэквилина сульфат (15%).
   Для женщин в перименопаузе с интактной маткой показаны 2 или 3-фазные препараты, в состав которых входят эстрогены и прогестагены в циклическом режиме (табл. 5).
   В связи с тем, что в состав климена входит прогестаген ципротерон ацетат с антиандрогенным эффектом, он особенно показан женщинам с климактерическими расстройствами и симптомами гиперандрогении: жирная пористая кожа, гирсутизм и гипертрихоз, сниженный тембр голоса и др.
   Фемостон — 2-фазный препарат с микронизированным эстрадиолом 17b, гестагенный компонент представлен дидрогестероном. Наряду с положительным влиянием на симптомы климактерического синдрома, остеопороз и сердечно-сосудистую систему, особенностью фемостона является выраженное положительное влияние при метаболическом синдроме. Он способствует снижению уровней инсулина и инсулинорезистентности, снижению атерогенных фракций липидов и, особенно, липопротеина (а) и гомоцистеина.
   В постменопаузе (после 2 лет менопаузы) показаны препараты "Клиогест" и тиболон. После субтотальной гистерэктомии более показан дивитрен, в состав которого входит эстрадиол-валерат по 2 мг/сут в течение 84 дней, в последние 14 дней добавляется МПА 20 мг/сут.
   В последнее время для лечения всего комплекса климактерических расстройств и профилактики остеопороза применяется тиболон, который обладает тканеспецифическими свойствами. Это проявляется способностью ливиала оказывать эстрогенное влияние в тех органах и системах, которые испытывают дефицит эстрогенов, при отсутствии характерного для эстрогенов стимулирующего действия на матку и молочные железы. Ливиал разработан специально для женщин в постменопаузе, он редко вызывает кровотечения отмены.
   В эксперименте показано, что тиболон уменьшает скорость клеточной пролиферации и увеличивает апоптоз в нормальных и раковых клетках молочной железы. Тиболон обладает тканеспецифическим эффектом на эндометрий (атрофия), эффективно снижает число приливов, головокружение, депрессию, улучшает настроение. Полагают, что это связано с повышением синтеза эндорфинов в ЦНС.
   Следует отметить, что в последние 10 лет число противопоказаний уменьшается, а бывшие абсолютные противопоказания становятся относительными. Это связано с тем, что в течение определенного периода времени противопоказания к гормональным контрацептивным средствам автоматически переносились на ЗГТ. Основные различия этих двух групп препаратов состоят в типах эстрогенов и дозах и типах прогестагенов. В комбинированных оральных контрацептивах используется синтетический эстроген — этинил-эстрадиол, который не используется для ЗГТ. В ЗГТ чаще используются производные прогестерона, а в оральных контрацептивах — производные нортестостерона.
   Противопоказаниями для ЗГТ являются:

   К относительным противопоказаниям для ЗГТ относятся миома матки, эндометриоз, мигрень, венозный тромбоз и эмболия в анамнезе, семейная гипертриглицеридемия, желчно-каменная болезнь, эпилепсия, повышенный риск развития рака молочной железы (в анамнезе), рак яичников и шейки матки (в анамнезе).
   Среди относительных противопоказаний в настоящее время выделены заболевания, при которых может быть применена парентеральная ЗГТ. К ним относятся заболевания печени и поджелудочной железы, тромбоз глубоких вен и тромбоэмболические заболевания (в анамнезе), мигрени, врожденная гипертриглицеридемия.
   Полагают, что продолжительность ЗГТ должна составлять в среднем 5—7 лет, если говорить о реальной профилактике остеопороза, сердечно-сосудистых заболеваний и терапии УГР.
   Суммарный положительный эффект ЗГТ характеризуется:
•уменьшением типичных климактерических симптомов у 90—95% женщин;
•улучшением течения депрессии;
•улучшением течения УГР у 85% женщин;
•улучшением состояния волос, кожи и мышечного тонуса;
•снижением риска переломов шейки бедра на 50%, позвонков на 60—70%;
•снижением частоты инфаркта миокарда у 35—50% женщин;
•снижением частоты болезни Альцгеймера на 30—60%;
•снижением частоты рака толстой кишки на 30—40%.
Альтернатива ЗГТ
   При наличии противопоказаний и/или непереносимости ЗГТ возможно использование альтернативных методов лечения. К ним относятся селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (тамоксифен, ралоксифен), фитоэстрогены, фитогормоны, гомеопатические средства.
   В России широко используются препараты, в которых представлена цимицифуга (климадинон, климактоплан, ременс).
   Таким образом, фитогормоны и фитоэстрогены — это своеобразная надежда для больных и врача при наличии противопоказаний для ЗГТ. Они могут играть важную роль в профилактике и лечении многих заболеваний, развившихся в климактерии, особенно у женщин, больных раком молочной железы и гениталий. При остеопорозе кроме ЗГТ антирезорбтивным эффектом обладают препараты кальцитонин, бисфосфонаты и селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов.
   Важно отметить, что ЗГТ не всегда правильно воспринимается пациентками, в частности, в силу низкой приверженности к ней. Основными причинами этого являются недостаточная, а иногда и неверная информированность женщин, отрицательное отношение к возможному появлению кровянистых выделений; страх перед развитием рака матки и молочных желез.
   Улучшить приверженность к ЗГТ возможно в результате повышения знаний как врачей, так и женщин об оптимальной эффективности и продолжительности ЗГТ, при индивидуализации факторов риска при решении вопроса о необходимости проведения ЗГТ. Важным является совершенствование препаратов и систем для ЗГТ с учетом доз, типов гормонов, путей их введения, а также внедрения в практику селективных модуляторов эстрогенных рецепторов и фитоэстрогенов. Безусловно, важную роль играет стиль жизни, характер питания.
   Конечная цель ЗГТ — это сохранение здоровья женщин, реальная профилактика и лечение обменных нарушений и, главное, в конечном итоге, улучшение качества жизни.   

Патогенетическая терапия
   Заместительная гормонотерапия. Препараты половых гормонов или ЗГТ представляют первую линию терапевтического воздействия при постменопаузальном остеопорозе. Заместительная гормонотерапия является также и его профилактикой.
   С профилактической целью ЗГТ проводится в следующих случаях: у подростков с дисгенезией гонад, первичной или вторичной аменореей, при нервной анорексии; при преждевременной или ранней менопаузе; в постменопаузе с остеопенией (минеральная плотность костной ткани более чем 1 D); у женщин с личным или семейным анамнезом переломов; в перименопаузе у больных диабетом, при длительной глюкокортикоидной терапии, у принимающих тироксин; при низком массо-ростовом индексе (менее 20); после двусторонней овариэктомии, произведенной до менопаузы; у многорожавших и длительно (1,5—2 года) лактирующих женщин.
   Минимальные эффективные суточные дозы эстрогенов для профилактики и лечения остеопороза: эстрадиол-17b — 1—2 мг; конъюгированные эквин-эстрогены — 0,625 мг; эстрона сульфат — 0,625 мг; эстрадиол (трансдермальное введение) — 50—100 мкг.
   При наличии интактной матки обязательно добавляют прогестагены для профилактики развития гиперплазии эндометрия: микронизированный прогестерон — орально или вагинально по 100, 200 мг/сут; гидроксипрогестерон — по 5, 10 мг/сут; медроксипрогестерона ацетат — по 2,5; 5; 10 мг/сут.
   Выбор типа препарата зависит от наличия или отсутствия матки, удаленной во время операции, а также от фазы климактерия (перименопауза или постменопауза).
   При отсутствии матки назначают монотерапию эстрогенами прерывистыми курсами по 21—28 дней с недельными перерывами или в непрерывном режиме: эстрадиол-17b (1—2 мг); эстрадиол-валерат (1—2 мг); конъюгированные эстрогены (0,625 мг); конъюгированные эстрогены (0,625 мг); эстрадиол-17b в виде 3-дневного пластыря (50 мкг); эстрадиол-17b в виде 7-дневного пластыря (50- 100 мкг); эстрадиол-17b — накожный гель (1 г) — 1 г накожного геля со- держит 0,001 г эстрадиола.
   Эстрогены назначают per os (таблетки), трансдермально (пластыри, мази), вагинально (кремы, свечи), подкожно или внутримышечно (импланты, инъекции).
   При интактной матке в перименопаузе назначают комбинацию эстрогенов с прогестагенами в циклическом режиме (двух- или трехфазные) прерывистыми курсами. С этой целью используют препараты дивина, климен, климонорм, фемостон, цикло-прогинова и трисеквенс (трехфазный препарат).
   Женщинам в постменопаузе (через 2 года после последней менструации) гормональные препараты назначают в непрерывном режиме. В этом случае используют монофазные эстроген-гестагенные препараты (клиогест) и ливиал — производное 19-норстероидов.
   Эти препараты позволяют избежать нежелательной менструальноподобной реакции в постменопаузе.
   Механизм защитного влияния эстрогенов на костную ткань заключается в блокаде активации остеокластов, активации синтеза кальцитонина — блокатора остеокластов, снижении чувствительности костной ткани к резорбтивному влиянию метаболитов витамина D₃, активации процессов гидроксилирования витамина D₃ в почках, превращении его в активную форму.
   Кроме того, под влиянием эстрогенов усиливается всасывание кальция в кишечнике, снижается катаболический эффект тироксина за счет усиления синтеза тироксинсвязывающего глобулина, уменьшается синтез цитокинов интерлейкина (ИЛ)-1, -6; фактора некроза опухоли (ФНО)-a, инсулиноподобного фактора роста (ИПФР)-II, трансформирующего фактора роста (ТФР)-b.
   Прогестагены оказывают на костную ткань либо прямое (через специфические рецепторы на остеобластах), либо опосредованное (блокада рецепторов к глюкокортикоидам и снижение их ингибирующего эффекта на кость) влияние.
   In vitro показано, что прогестерон стимулирует пролиферацию остеобластов, повышая выделение ИПФР-II.
   Идеально назначать ЗГТ с профилактической целью в перименопаузе женщинам с высоким риском развития остеопороза или в первые годы сразу после менопаузы. Однако возможно назначение ЗГТ и в поздние годы постменопаузы, когда уже произошла потеря костной ткани, для профилактики дальнейшей ее потери. Полагают, что ЗГТ нужно начинать как можно раньше, еще в перименопаузе, и продолжаться она должна в течение 10—15 лет. Существует и такая точка зрения, что ЗГТ следует проводить до конца жизни, так как с ее отменой потеря костной ткани возобновляется.
   Существует также мнение, что после 65 лет возможно снизить дозу гормональных препаратов. Установлено, что и половинная доза гормональных препаратов надежно защищает кости.
   При наличии противопоказаний для ЗГТ и/или при отрицательном отношении к ней, а также при выраженном болевом синдроме, эффективной альтернативой является кальцитонин лосося. Доза кальцитонина лосося для интраназального применения, равная 200 МЕ/сут, считается оптимальной для лечения остеопороза. В связи с тем что остается неясным, имеет ли прерывистый режим лечения кальцитонином лосося какие-либо клинические преимущества перед его непрерывным применением, до получения результатов специальных исследований могут использоваться обе схемы лечения. Не вызывает сомнения необходимость назначения кальцитонина лосося при умеренных и тяжелых формах остеопороза с выраженным болевым синдромом.
   Бисфосфонаты являются активными аналогами пирофосфатов, которые относятся к ингибиторам резорбции костей. Их применяют для лечения остеопороза уже около 20 лет. Различают три поколения бисфосфонатов:
   I поколение — дидронел, кледронат, этидронат;
   II поколение — алендронат, памидронат, тилудронат;
   III поколение — ибандронат, ризендронат, золедронат.
   В настоящее время в Европе для лечения остеопороза широко используют этиодронат по схеме циклической терапии: 400 мг/сут ежедневно в течение 2 недель, затем 10-недельный перерыв, в течение которого назначают препараты кальция и витамина D. В последние годы интенсивно изучается эффективность алендроната, который в 100 раз активнее этидроната и клодроната.
   Препараты фтора, относящиеся к стимуляторам формирования кости, используют в Европе для лечения остеопороза более 30 лет. Применение медленно высвобождающейся, пролонгированной формы фторида натрия позволяет поддерживать необходимую терапевтическую концентрацию препарата, избегая ее резких колебаний. Согласно данным литературы, терапию фторидом натрия, учитывая его кумулятивный эффект, следует проводить курсами по 4–6 мес в год в течение нескольких лет, при необходимости сочетая его с препаратами женских половых гормонов и витамина D.
   Другие виды терапии
   Анаболические стероиды (андрогены). Показаны для пожилых людей с низкой массой тела и мышечной слабостью, при стероидном остеопорозе, а также для мужчин в комплексной терапии остеопороза.
   Паратгормон. При использовании малых доз гормона отмечено увеличение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) позвоночника; влияние на кортикальные костные структуры отсутствует. В комбинации с ЗГТ паратгормон может значительно увеличить МПКТ].
   Оссеин-гидроксиапатитный комплекс – производное из костей быков. Содержит как органические (коллаген и неколлагеновые пептиды), так и неорганические (гидроксиапатит) компоненты. Обладает как анаболическим (активация остеобластов), так и антикатаболическим (снижение активности остеокластов) эффектом. Лечебная доза составляет 2—4 капсулы 2 раза в день (капсула содержит 800 мг препарата).
   Иприфлавон – производное флавоноидов, синтезирующихся в папоротниках и цветущих растениях. Подавляет активность и дифференцировку остеокластов, стимулирует пролиферацию остеобластов и секрецию кальцитонина. Назначается в дозе 600 мг/сут.
   Препараты витамина D. Биологическое действие витамина D на процессы резорбции и формирования кости осуществляется путем стимуляции всасывания кальция и фосфора в кишечнике, активации процессов костного ремоделирования и увеличения кальция и фосфора в костном матриксе.
   Витамин D ингибирует повышенный уровень паратгормона, особенно при сенильном остеопорозе, остеомаляции, почечной остеодистрофии, а также усиливает нервно-мышечную проводимость. Активные метаболиты витамина D эффективны как при первичном, так и при вторичном остеопорозе. Возможна комбинация витамина D со всеми препаратами, применяемыми для лечения остеопороза.
   Длительная терапия активными метаболитами витамина D — альфа-кальцидолом и кальцитриолом — не дает значительного прироста массы кости (в среднем 2—3% в позвонках, до 2,5% — в периферических костях за 2 года). Однако существенно снижается частота новых переломов костей (почти на 70%), особенно после 2 лет лечения. Подбор дозы витамина D₃ проводится в течение первых двух недель под контролем уровня кальция в сыворотке крови, затем его определяют один раз в 2—3 мес. Прием витамина D показан пожизненно, так как он способствует и профилактике старческого остеопороза.

Симптоматическая терапия остеопороза
   Поскольку патогенетическая терапия дает ощутимые результаты только спустя 6 месяцев, а иногда и позже, обязательным является проведение симптоматической терапии, включающей соблюдение диеты, организацию стиля жизни (прежде всего – предупреждение падений), проведение лечебной физкультуры, массажа, ношение корсета, прием обезболивающих препаратов.
   Соли кальция применяются в комплексе с другими видами терапии. Желательно восполнять потребность кальция продуктами питания. Если восполнение кальция не достигается употреблением пищевых продуктов, используют кальциевые добавки. Большое значение имеет их биодоступность. Предпочтительнее использовать карбонат или цитрат кальция, в 1 г солей которых содержится соответственно 400 и 211 мг кальция.
   Активный метаболит витамина D кальцитриол способствует повышению всасывания кальция в кишечнике. При дефиците витамина D всасывается только 10% кальция. Установлено, что 600—800 ME витамина D и солей кальция уменьшает риск переломов проксимальных отделов бедренных костей. Абсорбция кальция увеличивается на фоне ЗГТ под влиянием ИПФР-I и паратиреоидного гормона.
   В ранней постменопаузе (длительность менее 4 лет) кальций неэффективен. В поздней менопаузе он может снизить потерю костной ткани на 25—30%.
   Для назначения кальция и витамина D необязательно определение МПКТ. На фоне лечения препаратами кальция риск переломов снижается не менее чем на 10%. У больных с дефицитом витамина D лечение препаратами кальция и витамином D снижает риск переломов костей скелета на 30%.
   Менее всего кальция содержится в его глюконате, распространенном в России. Карбонат кальция показан женщинам с нормальной и повышенной желудочной секрецией. Препараты, содержащие цитрат кальция, предпочтительней для лиц с гипо- и анацидными состояниями.

/media/consilium/01_11/546.shtml :: Sunday, 10-Feb-2002 13:51:30 MSK

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster