начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

 

---

Том 3/N 11/2001

ИНФЕКЦИИ В ХИРУРГИИ И ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ

---

Нозокомиальная грибковая инфекция в хирургии и интенсивной терапии: состояние проблемы

---

Б.Р.Гельфанд, В.А.Гологорский, Е.Б.Гельфанд, Г.В.Лысенко

Кафедра факультетской хирургии им. С.И.Спасокукоцкого с курсом анестезиологии-реаниматологии и курсом сердечно-сосудистой хирургии и хирургической флебологии (зав. - акад. РАН и РАМН B.C.Савельев) Российского государственного медицинского университета, ГКБ N0 1 им. Н.И.Пирогова, Москва

---

Введение
   В последние годы отмечается все более возрастающая роль грибов, и особенно Candida spp., как возбудителей нозокомиальной инфекции в хирургии и интенсивной терапии.
   В США частота нозокомиальных инфекций, вызванных Candida albicans, увеличилась с 2% в 1980 г. до 5% в 1986–1989 гг. [1]. B последующие годы этиологическая значимость грибов резко возросла, и в настоящее время Candida занимает 4-е место среди микроорганизмов, выделяемых у больных в отделениях интенсивной терапии (ОИТ). Наибольшее увеличение частоты грибковой нозокомиальной инфекции отмечается среди больных хирургического профиля [2]. Столь значительное усиление роли кандид как возбудителей нозокомиальных инфекционных осложнений среди хирургических больных связано со многими факторами. Значительную роль играет увеличение числа больных, поступающих для лечения в ОИТ. Расширился объем противоопухолевой химиотерапии и иммуносупрессивной терапии, проводимой при трансплантации различных органов, что существенно повышает риск развития кандидозной инфекции [3, 4]. Оптимизация корригирующей и поддерживающей интенсивной терапии и расширение объема хирургических вмешательств привело к увеличению продолжительности пребывания больных в ОИТ, что также является мощным фактором риска возникновения грибковой инфекции. Особое значение имеет использование антибактериальных препаратов широкого спектра действия, которые влияют на бактериальную колонизацию желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), тем самым способствуя размножению там грибковой флоры. Патологическая интестинальная колонизация Candida играет важную роль в патогенезе системной грибковой инфекции [5].
   В настоящее время благодаря выяснению основных факторов риска развития системного кандидоза у хирургических больных и доступности эффективных противогрибковых препаратов появилась возможность эффективной профилактики и лечения этого серьезного осложнения.   

Эпидемиология
   Исследования, проведенные в США, показали, что частота первичной кандидемии в университетских госпиталях увеличилась почти в 5 раз с 1980 по 1989 г. В больницах, имеющих менее 200 коек, выявление кандидемии увеличилось в 2,2 раза [6].
   У хирургических больных частота грибковых нозокомиальных инфекций увеличилась на 124%, что выше, чем у больных другого профиля. Среди больных с ожогами и травмами частота грибковой инфекции составила 16,1, у кардиохирургических больных – 10,1, в общей хирургии – 7,3 на 1000 больных. В структуре грибковой инфекции основное место занимают различные штаммы Candida – 78% [2]. По данным датских исследователей L.Heslet и соавт. (2001), не менее чем у 18% больных абдоминальная хирургическая инфекция имеет смешанную бактериально-грибковую этиологию. По мнению этих авторов, 58% больных в хирургических ОИТ нуждаются наряду с антибактериальным лечением в назначении антимикотических средств [7].
   В соответствии с результатами уникального исследования распространенности инфекций в ОИТ, проведенного в Европе в 1992 г. (EPIC) и охватившего 10 000 больных в 1417 ОИТ 14 стран, грибы занимают 4-е место среди наиболее частых возбудителей нозокомиальных инфекционных осложнений (табл. 1). Возможно, что такая высокая частота связана с диагностикой колонизации, а не инфекционного процесса. Однако более 50% больных, у которых была выделена грибковая флора, получали антифунгальные препараты, что, по мнению J.-E.Vincent и соавт. [8], подчеркивает клиническую значимость микробиологических признаков грибковой инфекции.
   По данным исследования, проведенного в 1992–1993 гг. в 112 ОИТ общего профиля в 97 госпиталях США, грибы, в основном Candida spp., занимают 4-е место среди возбудителей нозокомиальной ангиогенной инфекции и 1-е место при уроинфекции [9]. При этом частота выделения грибковой флоры составляет 12% при ангиогенной инфекции, 6% при нозокомиальной пневмонии, 34% при уроинфекции (27% – Candida spp.) и 12% при нозокомиальных инфекциях глаз, уха, носа и гортани.
Таблица. 3. Факторы риска кандидемии и диссеминированного кандидоза [16 с дополнениями]

Проведение длительной антибактериальной терапии
(комбинированной или антибиотиками широкого спектра)*
1. Выделение Candida spp. из более чем 2 анатомических зон (кроме крови)*
2. Проведение гемодиализа *
3. Многократные гемотрансфузии
4. Длительное пребывание в ОИТ
5. Катетеризация венозных сосудов
6. Длительная катетеризация мочевого пузыря
7. Длительная ИВЛ
8. Парентеральное питание, особенно применение жировых эмульсий
9. Иммуносупрессивные состояния
- сахарный диабет
- применение иммунодепрессантов
- химиотерапия опухолей
- длительное лечение кортикостероидами
- ВИЧ-инфекции
10. Операции на органах брюшной полости
11. Травмы и ожоги
- ожоги II-III степени
- тяжелая черепно-мозговая травма
- сочетанная травма
12. Тяжелые инфекции
- сепсис
- перитонит и интраабдоминальные абсцессы
* Независимый фактор риска, установленный при регрессионном анализе.

   Основные факторы, способствующие увеличению частоты грибковых инфекций в ОИТ, включают: расширение объема оперативных вмешательств, в том числе трансплантации органов, широкое использование внутрисосудистых устройств, применение антибиотиков широкого спектра действия, парентеральное питание и особенно применение жировых эмульсий, длительная противоопухолевая терапия, использование иммуносупрессоров и т.д.
   Системный кандидоз приводит к значительному увеличению летальности. В частности, летальность при инвазивном кандидозе с признаками грибкового эндофтальмита составляет 40–80% [8, 10]. Общая летальность при кандидемии колеблется от 25 до 60% [11]. Исследования, проведенные Wey SB. и соавт. в 1998 г., показали, что атрибутивная летальность при кандидемии достигает 38% [12]. Системный кандидоз существенно увеличивает продолжительность стационарного лечения на 8–30 сут [12]. По данным исследования EPIC, грибковая инфекция как таковая лишь в 6% приводит к летальному исходу. Смешанная бактериальная/грибковая инфекция более неблагопрятна в отношении летальности, однако точные сведения по этому поводу в литературе пока отсутствуют.   

Этиопатогенез инвазивной грибковой инфекции
   Возбудителями микозов у человека являются различные дрожжеподобные (Candida spp., Criptococcus spp.) и плесневые (Aspergillus spp., Penicillum spp, Mucor spp.) грибы [13]. У хирургических больных и пациентов в критическом состоянии основную этиологическую значимость имеют представители рода Candida – 85,6% (по данным исследования, проведенного NNIS). Грибы рода Aspergillus занимают незначительное место – 1,3%, в основном при системном микозе у больных со злокачественными заболеваниями крови, при трансплантации костного мозга, а также при хронических обструктивных заболеваниях легких [14]. Грибы Candida размножаются на любом биологическом субстрате и являются компонентом микробиологического колонизационного спектра ЖКТ, ротоглотки и кожи в норме. Десквамированный плоский эпителий кожи и слизистых оболочек, продукты кожных и слизистых желез являются хорошей питательной средой для жизнедеятельности грибов. В мембране клетки Candida образуется фосфолипаза, что способствует токсинообразованию, при этом кандидотоксины подавляют активность лизоцима, комплемента, снижают хемотаксис, миграцию и фагоцитарную способность лимфоцитов человека, угнетают защитное действие лимфоцитов, особенно Т-хелперов [13]. Избыточному размножению грибов в местах нормальной их колонизации, главным образом в ЖКТ, способствуют любые факторы, которые угнетают механизмы противоинфекционной защиты человека. Следует иметь в виду, что увеличение частоты и тяжести системных грибковых заболеваний и осложнений в последние годы связано с влиянием внегоспитальных факторов экологического и социального характера, что создает преморбидный фон, значительно увеличивающий риск развития системного микоза во время пребывания больного в стационаре [13].
   Способствуют патологической колонизации Candida albicans длительное пребывание в стационаре, и особенно в ОИТ, наличие эндокринных заболеваний, туберкулеза, антибактериальная терапия и т.д.
   В ряде исследований показано, что при нейтропении на фоне гемобластозов, а также при других заболеваниях повышение плотности интестинальной колонизации Candida предшествует возникновению у больных кандидемии [11, 15]. Транслокации Candida из ЖКТ способствуют многие факторы, лежащие в основе нарушения функции и структуры клеток слизистой оболочки пищеварительной трубки: нутритивные и метаболические расстройства, гипоперфузия в спланхническом бассейне, гипопродукция секреторного иммуноглобулина A [4, 16]. Интестиногенная транслокация грибов в определенной степени объясняет достаточно высокую частоту выделения Candida при инфицированном панкреонекрозе и других гнойно-септических осложнениях деструктивного панкреатита [17].
   Наряду с эндогенной транслокацией Candida возможен и экзогенный путь инфицирования грибами. Особенно это касается не Candida albicans, а других видов – C.parapsilosis, C.glabrata, C.crusei, C.lusetaniae. В частности, в ряде исследований установлено, что источником инфицирования Candida crusei, C.lusitanae, C.parapsilosis (не входящие в состав обычного колонизационного спектра в отличие от Candida albicans) могут быть руки персонала ОИТ [18]. Почти у 40% здорового персонала хирургических отделений интенсивной терапии с рук выделяют различные штаммы грибов Candida [18]. Парентеральное питание связано с риском инфицирования Candida parapsilosis. Имеются данные, что именно этот вид кандид обладает особым аффинитетом к глюкозосодержащим растворам и способностью к адгезии на пластиковом материале сосудистых катетеров [18].
   Определенную роль в развитии нозокомиальных осложнений могут играть и другие грибы. В частности, Aspergillus spp. могут быть причиной пневмонии, связанной с искусственной вентиляцией легкий (ИВЛ), у больных гемобластозами и другими новообразованиями, а также при длительной кортикостероидной терапии [19].
   В упрощенном виде патогенез инвазивного кандидоза представляется следующим [13]: адгезия грибов и их колонизация на поверхности кожи, слизистых оболочках а инвазия в поверхностные слои покровных тканей с поражением сосудистой стенки а гематогенное (и лимфогенное?) распространение микроорганизмов (генерализация инфекционного процесса).   

Клинические синдромы и определение кандидозной инфекции
   Клиническая характеристика кандидоза определяется глубиной поражения грибами, локализацией и распространенностью инфекционного процесса [13, 20]. По глубине поражения выделяют:
   1) поверхностный кандидоз – с поражением слизистой оболочки полости рта, глотки, пищевода, толстой кишки, влагалища;
   2) поверхностный инвазивный кандидоз – с распространением инфекции за пределы базальной мембраны, но без поражения паренхимы органов;
   3) глубокий кандидоз – поражение паренхимы внутренних органов и нервной системы. При системном, генерализованном кандидозе поражение может захватывать один или несколько органов и систем. Термином "гематогенный кандидоз" обозначают все случаи инфекции с выделением грибов из крови (кандидемия) [16].
   Кандидемия – это микробиологический феномен, означающий хотя бы однократное выделение грибов из гемокультуры.
   Для практики интенсивной терапии особое значение имеют диссеминированные клинические формы кандидоза с поражением различных органов: кандидозная пневмония [21], кандидозный менингит и энцефалит, кандидозный миокардит и эндокардит, интраабдоминальный кандидоз. Следует отметить, что в 62% случаев острого диссеминированного кандидоза у больных развивается острый кандидозный миокардит с электрокардиографическими признаками ишемии миокарда и суправентрикулярной тахикардией [20].
   Кандидозная пневмония редко носит первичный характер, как правило, инфицирование легких является результатом инвазивного диссеминированного кандидоза [11]. При этом отсутствуют какие-либо специфические клинико-рентгенологические признаки, и только трансбронхиальная биопсия и гистологическое исследование позволяют придти к окончательному диагнозу грибковой пневмонии [21]. Уместно подчеркнуть, что даже при отсутствии гистологических данных выделение грибов из трахеобронхиального дерева при наличии клинико-инструментальных признаков воспаления легких является основанием для предположительного диагноза кандидозной пневмонии и показанием для эмпирического фунгицидного лечения; особенно у больных, имеющих факторы риска развития инвазивного кандидоза [21, 22].
   У больных в ОИТ кандидозная инфекция может быть причиной периферического тромбофлебита, что связано с предшествующей колонизацией грибов на коже пациента и инфицированием внутрисосудистого катетера [18]. Такие формы диссеминированной грибковой инфекции, как хронический кандидоз с поражением печени и селезенки, описаны только у больных с длительной тяжелой нейтропенией и практически не встречаются в хирургической практике [18]. В табл. 2 представлены клинико-анатомические синдромы кандидозной инфекции.   

Диагностика системного кандидоза
   Своевременный диагноз системного кандидоза представляет значительные трудности, поскольку клиническая симптоматика неспецифична. Поэтому решающая роль в диагностике кандидоза принадлежит лабораторным методам исследования – микроскопическим, культуральным, газохроматофическим и молекулярным [4, 13].
   Выявление кандидемии считается наиболее значимым диагностическим маркером гематогенного кандидоза и служит абсолютным показанием к проведению противогрибковой терапии [4]. Следует иметь в виду, что системный кандидоз может не сопровождаться кандидемией. Наиболее важным признаком диссеминированного кандидоза является грибковый эндофтальмит (экссудативные изменения желто-белого цвета сосудистой оболочки глаза). Поэтому офтальмологическое обследование считается весьма значимым в комплексе диагностики и мониторинга больных, имеющих факторы риска диссеминированной кандидозной инфекции [16]. Однако кандидозный эндофтальмит не является начальным признаком генерализации грибковой инфекции, даже у больных с кандидемией поражение сетчатой оболочки выявляют лишь в 9–15% случаев [16]. Другие проявления диссеминированного кандидоза, в частности поражения кожи и артрит, отмечаются крайне редко у больных в ОИТ [3]. После операций, не затрагивающих почки, мочевой пузырь, а также в тех случаях, когда не было длительной катетеризации мочевого пузыря, кандидурия с выделением большого числа КОЕ является весьма подозрительным симптомом гематогенного поражения почек [4, 16].
   Клинико-лабораторные проявления инвазивного кандидоза следующие [4]:
   - гипертермия, сохраняющаяся, несмотря на применение антибактериальной терапии;
   - гистологические признаки грибковой инфекции (микроскопия биосубстрата: соскоб слизистой оболочки, кожи, раневое отделяемое, мокрота, биоптат; определение активновегетирующих клеток и псевдомицелия);
   - выделение грибов кандида из крови и других стерильных анатомических зон;
   - многофокусная колонизация Candida (в различных анатомических зонах) у больных, имеющих факторы риска;
   - выявление при томографическом или ультразвуковом обследовании образований, подозрительных в отношении грибкового поражения (легкие, печень, селезенка);
   - выявление грибкового эндофтальмита (экссудативное изменение сетчатки глаза желто-белого цвета);
   - положительные серологические реакции (например, антигеновый тест Ramco).
   Особые трудности возникают при диагностике кандидозной пневмонии, особенно у больных в ОИТ при проведении ИВЛ. T.Bauer и A.Torres (1999) [21] считают, что убедительный диагноз кандидозной пневмонии может быть сформулирован лишь на основании микроскопического исследования биоптата легких (у больных на фоне ИВЛ без нейтропении).
   Рентгенологические признаки кандидозного инфицирования легких неспецифичны и не позволяют заподозрить грибковую этиологию пневмонии. Более значимо компьютеротомографическое исследование. Типичным проявлением кандидозной пневмонии является миллиарное (Ј0,5 см) поражение легких, что связано с гематогенной диссеминацией Candida spp., играющей значимую роль в патогенезе кандидозной пневмонии [21].
   Следует еще раз подчеркнуть, что диагностика грибковой инфекции, особенно у хирургических больных в ОИТ, представляет сложную задачу и базируется на сочетании неспецифических клинических признаков и данных микробиологического, гистологического, рентгенологического и серологического обследований. Однако накопленный к настоящему времени клинический опыт и достаточно убедительные доказательства того факта, что кандидемия у хирургических больных, особенно находящихся в критическом состоянии, сопряжена с высокой летальностью и не позволяет относиться даже к однократному выделению кандид из крови как к доброкачественной, транзиторной колонизации. Гемокультура, а также выделение Candida из любой другой анатомической зоны, включая асцетическую жидкость, перитонеальный экссудат или ликвор, следует рассматривать как показание к проведению целеноправленной противогрибковой терапии. Необходимо иметь в виду, что в настоящее время серологические и биологические методы идентификации Candida находятся в процессе разработки, а их клиническая значимость пока точно не установлена [4]. Серологические методы включают определение антител к Candida spp. с помощью различных методов: агглютинации, иммуноэлектрофореза и иммуноделюции. К сожалению, интерпретация получаемых данных часто затруднительна, поскольку антитела обнаруживаются и у здоровых людей, и в случаях обычной колонизации. Более того, эти методы дают отрицательный результат при грибковой инфекции у больных с иммунодефицитными состояниями и в начальной стадии системного кандидоза. Большей информативностью обладают серологические методы определения антигенов Candida, однако они также обладают лишь умеренной чувствительностью в случаях системного кандидоза.
   Перспективным методом диагностики является хроматографическое определение метаболитов грибов – D-арабинитола в различных биологических жидкостях и тканях инфицированных больных [4, 23, 24]. Большинство патогенных Candida spp. (кроме C.crusei и C.glabrata) продуцируют значительное количество D-изомера арабинитола, и в сыворотке больных при инвазивном кандидозе определяется его повышенное содержание, а также повышение отношения D-арабинитол/креатинин [24]. В проспективных клинических исследованиях подтверждена значимость серийных определений D-арабинитола для диагностики кандидоза у онкологических больных с нейтропенией [24]. Имеются данные об успешном применении этого метода и у хирургических больных [23]. Разумеется, использование этого метода требует дорогостоящей хроматографической аппаратуры. Кроме того, инвазивный кандидоз во многих случаях протекает без кандидемии, что не может не отражаться на содержании D-арабинитола в крови и снижает диагностическую ценность метода [25]. Весьма информативным является метод молекулярной лабораторной диагностики – полимеразная цепная реакция (ПЦР), позволяющая определить специфические ДНК Candida albicans, а также других грибов, в частности Aspergillus spp. [4]. Чувствительность ПЦР достигает 100%, а специфичность – 98%. По данным H.Einsele и соавт. (1997) [26], положительная ПЦР позволяет в среднем на 4 дня раньше, чем при обычном обследовании, установить диагноз диссеминированного кандидоза или легочного аспергиллеза. Высокая чувствительность метода позволила K.Ikegami и соавт. (1999) [27] определить наличие ДНК грибов в крови более 50% больных в критическом состоянии, у которых не было фунгемии, а у многих и признаков системной воспалительной реакции. Однако, по мнению M.Ruhnke (1999), подтверждение диагностической роли молекулярных методов исследования нуждаются в дальнейших доказательных клинических исследованиях.
   В соответствии с требованиями протоколов оценки эффективности фунгицидных средств критериями диагноза кандидозной инфекции у хирургических больных являются следующие [28].

• Колонизация Candida – выделение Candida spp. из любого биологического материала (кроме гемокультуры) при отсутствии любых симптомов или признаков инфекционного процесса.
• Кандидемия – одна и более положительная гемокультура с выделением Candida spp.
• Кандидозная уроинфекция – выделение более 105 колоний Candida spp. в 1 мл мочи или данные микроскопического исследования биоптата тканей мочевыводящих органов.
• Интраабдоминальный кандидоз включает интраабдоминальные абсцессы или перитонит, вызванный Candida spp.
• Интраабдоминальный кандидозный абсцесс диагностируют в случае выделения из гнойно-воспалительного очага Candida spp.
• Кандидозный перитонит подтверждается выделением грибов Candida из перитонеального экссудата при лапаротомии или из дренажей брюшной полости.
• В случаях смешанного бактериального и кандидозного перитонита Candida spp. рассматривается как патоген только при одновременном выделении его из крови или при повторном выделении их при отсутствии улучшения состояния больного, несмотря на адекватное хирургическое или антибактериальное лечение.

Факторы риска развития системного кандидоза
   Учитывая трудности ранней диагностики генерализованной кандидозной инфекции, неспецифический характер ее клинических проявлений, особенно у хирургических больных, а также у пациентов ОИТ любого профиля, решающее значение приобретает определение факторов риска развития этого крайне неблагоприятного осложнения. Выделение групп больных с высоким риском возникновения системного кандидоза позволяет не только обеспечить более высокий и целенаправленный уровень клинико-лабораторного мониторинга, но и своевременно начать "упреждающую" фунгицидную терапию (профилактику). Кроме того, выделение факторов риска системного кандидоза позволяет рационально относиться к применению фунгицидных средств и устранить порочную практику их назначения каждому больному, получающему антибиотики (по принципу "горсть нистатина на ампулу пенициллина").
   Определению факторов риска системного кандидоза посвящены многочисленные и достаточно репрезентативные исследования с использованием достоверных методов статистического анализа [16, 19, 29–31]. Факторы риска представлены в табл. 3.
   Особое значение для возникновения патологической колонизации Candida spp. и развития системного кандидоза у больных в ОИТ и больных хирургического профиля имеет
   4 группы факторов:
   1) тяжесть основного заболевания;
   2) применение антибиотиков широкого спектра действия;
   3) факторы, связанные с многокомпонентным инвазивным мониторингом и методами интенсивного лечения;
   4) факторы, обусловленные характером хирургического заболевания и оперативного вмешательства.
   В ряде исследований установлено значение оценки тяжести состояния больных по шкале АРАСНЕ II как фактора риска развития системной кандидозной инфекции [11, 32].
   Однако здесь следует иметь в виду, что высокий индекс АРАСНЕ II, включающий оценку таких признаков системной воспалительной реакции, как температура, АД, параметры дыхания, может иметь не прогностическое, а скорее диагностическое значение, отражая изменения, связанные, в частности, с генерализацией грибковой инфекции. Роль антибактериальной терапии как фактора риска патологической колонизации Candida spp. и кандидозной инфекции подтверждена во всех исследованиях, касающихся эпидемиологии кандидемии. В частности, по данным Р.Franklin и соавт. (1992) [5], 94% больных с кандидемией получали предшествующую антибактериальную терапию. Получены данные, что наибольший риск избыточного размножения кандид с последующей генерализацией связан с применением цефалоспоринов (в частности, цефтриаксона), в меньшей степени это свойственно аминогликозидам и карбапенемам [33].
   Среди факторов риска кандидоза выделяют также длительную ИВЛ, катетеризацию сосудов, особенно многопросветными катетерами типа Hickman; длительную катетеризацию легочной артерии катетером Swan-Ganz, применение парентерального питания. Однако следует учитывать, что так называемые агрессивные методы мониторинга и лечения сами по себе не являются независимыми факторами риска развития системного кандидоза, а используются у весьма тяжелой категории больных, у которых причинами развития кандидоза являются другие более значимые этиопатогенетические факторы (кишечная недостаточность с повреждением барьерной функции энтероцитов, интестинальная патологическая колонизация грибами и т.д.).
   Для хирургической практики особое значение в качестве причины риска абдоминального кандидоза и кандидемии имеет ряд следующих факторов, роль которых подтверждается как нашим собственным опытом, так и опубликованными доказательными исследованиями [28]:
   - перфорации ЖКТ (особенно толстой кишки);
   - несостоятельность анастомозов пищеварительного тракта;
   - послеоперационный перитонит;
   - хирургические вмешательства по поводу острого панкреатита;
   - различные формы деструктивного панкреатита и инфицированного панкреонекроза;
   - состояние после спленэктомии.
   Необходимо подчеркнуть важное место Candida spp. в развитии инфекционных осложнений панкреонекроза. Высеваемость грибов в этих случаях достигает 21%, причем основным путем является транслокация из толстой кишки (G.Farkas и соавт., 1996). При панкреонекрозе интраабдоминальный кандидоз становится фактором необратимости патологического процесса, что подтверждает наш собственный клинический опыт и данные других исследователей.
   Так, A.Hoerauf и соавт. [34] установили, что при панкреонекрозе кандидозная инфекция в 4 раза повышает риск летального исхода (по сравнению с бактериальным инфицированием), а отсутствие антимикотического лечения значительно увеличивает отношение шансов летальности (OR=29,2).   

Профилактика и лечение диссеминированного кандидоза
   В настоящее время арсенал антимикотических средств, используемых для профилактики и лечения вполне достаточный, что позволяет свести до минимума вероятные побочные эффекты этих препаратов. Следует отметить, что полиеновые препараты для перорального применения – нистатин и леворин – не всасываются, поэтому могут применяться только для лечения и профилактики местных поверхностных микозов, в частности орофарингеального [35]. Подробное описание различных антимикотических средств выходит за рамки настоящего сообщения, тем более, что этот материал можно найти в недавно опубликованных отечественных работах [13, 36]. Наиболее широко в хирургии и интенсивной терапии используют 2 препарата – амфотерицин В и флуконазол.
   Амфотерицин В – полиеновое антимикотическое средство – более 30 лет используется в клинической практике. Обладает широким спектром действия в отношении различных штаммов Candida spp. за исключением Candida lusitaniae [3]. Амфотерицин входит в состав комбинированного режима интестинальной селективной деконтаминации, достаточно широко используемой в хирургии и интенсивной терапии, в том числе для предотвращения патологической колонизации и транслокации грибов [37].
   Амфотерицин В обладает высокой токсичностью, наиболее значимым его побочным действием является повреждение канальцевого аппарата почек. Отчасти нефротоксичность амфотерицина В может быть снижена с помощью предварительной инфузии 500 мл изотонического раствора хлорида натрия или пентоксифиллина. Учитывая опасность побочных эффектов, парентеральное введение амфотерицина В используют лишь в случаях инфекции грибами, нечувствительными к флуконазолу, в частности Candida crusei и glabrata, а также при аспергиллезе [4].
   Липосомальные формы амфотерицина B обладают меньшей нефротоксичностью, однако очень дороги. В связи с этим клинический опыт применения липосомального амфотерицина В весьма ограничен, что пока не позволяет доказательно оценить эффективность этих препаратов в хирургии и интенсивной терапии. Поэтому эти формы амфотерицина В пока не рекомендованы для применения у больных в критических состояниях [16].
   Флуконазол широко используют для профилактики и лечения кандидозной инфекции. Флуконазол высокоактивен в отношении Candida albicans, однако не действует на Candida crusei, многие штаммы C.glabrata. Флуконазол можно применять как парентерально, так и перорально (биодоступность препарата при пероральном введении достигает 95%), что позволяет использовать его для ступенчатой терапии.
   Ступенчатая терапия – в течение 7 дней внутривенно, а затем не менее 10 сут – перорально – необходима для успешного лечения системного кандидоза с признаками эндофтальмита [16]. Флуконазол хорошо проникает в различные биологические ткани, включая ликвор. Этот препарат не обладает нефротоксичностью, частота развития других побочных эффектов (включая гипокалиемию, головную боль, диарею, кожные высыпания) при использовании дифлюкана, значительно реже, чем при лечении амфотерицином.
   В широких доказательных исследованиях установлена высокая эффективность флуконазола в лечении системного кандидоза, без существенных различий по сравнению с амфотерицином В, однако со значительно меньшей частотой побочных эффектов [4, 16]. Показана также высокая эффективность флуконазола в лечении хронического диссеминированното кандидоза [16]. При кандидозной уроинфекции назначение флуконазола дает такие же результаты, как применение амфотерицина В, однако более безопасно.
   В литературе отсутствуют стандартные рекомендации дозирования флуконазола для профилактики и лечения инвазивного кандидоза. Рекомендуемая профилактическая доза флуконазола составляет 50–400 мг/сут в зависимости от степени риска генерализованной грибковой инфекции. В большинстве стран Европы при кандидемии флуконазол применяют в дозе 400 мг/сут в течение 10–14 дней. В Японии такую дозу назначают лишь в случаях нестабильности гемодинамики, обычная доза составляет 100–200 мг/сут. В США максимально допустимая доза не превышает 400 мг/сут. Международная группа экспертов под руководством J.-L.Vincent [16] рекомендует при кандидемии вводить флуконазол в течение 3 дней внутривенно в дозе 600–800 мг/сут, а затем при улучшении состояния больного – по 400 мг/сут перорально или внутривенно.
   Мы в своей практике, сталкиваясь в основном с генерализованным (кандидемия) или интраабдоминальным кандидозом у больных, оперированных на органах брюшной полости (в частности, по поводу панкреонекроза), используем следующую схему (для больных среднего возраста и со средней массой тела): в течение 7 дней флуконазол внутривенно в дозе 400 мг/сут, затем по 200 мг/сут (при возможности перорально) до исчезновения клинико-лабораторных признаков грибковой инфекции (элиминация грибов при микробиологическом исследовании крови, перитонеального экссудата и мочи).   

Показания к эмпирической противомикробной терапии
   Накопленные данные об этиопатогенезе грибковой инфекции у хирургических больных и больных в критическом состоянии, факторах риска развития генерализованного кандидоза с развитием нередко фатальных последствий этого осложнения и наличия активных и малотоксичных антимикотиков позволили сформулировать четкое положение – все случаи кандидемии требуют проведения противогрибковой терапии. При выделении Candida albicans, C.tropicalis, C.glabrata – препаратом выбора является флуконазол. При обнаружении Candida crusei, Aspergillus spp. или Candida spp., нечувствительных к азоловому классу препаратов, следует назначать амфотерицин В (с учетом высокого риска побочных токсических эффектов этого средства).
   Однако почти в 50% случаев генерализованной кандидозной инфекции фунгемию не удается установить, а специфическая клиническая симптоматика этого осложнения отсутствует (грибковый эндофтальмит – важный диагностический маркер – выявляется лишь у 10% больных) [20]. По данным многочисленных и доказательных клинических исследований, ранние клинико-лабораторные признаки можно выявить только в 30–40% генерализованного кандидоза [38], а поздняя диагностика и несвоевременное лечение приводят к необратимому развитию патологического процесса, тем более у больных, имеющих еще и основное тяжелое заболевание.
   Показаниями к эмпирической противогрибковой терапии являются (рекомендации Британского общества антимикробной химиотерапии, 1994) [22]:

• Кандидурия у больных с высокой степью риска.
• Однократное выделение Candida из крови.
• Выделение Candida из любой стерильной анатомической зоны (кроме мочи).
• Микроскопическая идентификация грибов из любого биологического материала.

  Поэтому в настоящее время сформулированы показания к так называемой "ранней предупреждающей терапии" (early presumptive therapy) при наличии факторов риска генерализованного кандидоза, т.е. профилактики грибковой инфекции.

Показания к профилактике генерализованного кандидоза
   Приемлемыми в качестве основы для практического применения являются рекомендации Рабочей группы Британского общества химиотерапии (1994) [22]. На основе этих рекомендаций создан алгоритм ведения больных с высоким риском патологической колонизации Candida spp. и развития генерализованного инвазивного кандидоза (Vincent и соавт., 1999) [22].
   Хотя доказательные и широкие исследования эфективности такого подхода к профилактике системного кандидоза в хирургии и интенсивной терапии пока не закончены, накопленные данные свидетельствуют о его клинической целесообразности. В частности, Р.Eggimann и соавт. (1999) в рандомизированном исследовании установили, что флуконазол эффективно предотвращает патологическую колонизацию и инвазивный интраабдоминальный кандидоз у хирургических больных с высоким риском [28]. Такие же результаты были получены при профилактике флуконазолом у больных при трансплантации печени и костного мозга [16].
   Таким образом, данные литературы и собственный клинический опыт позволяют сформулировать следующие показания для профилактического назначения противогрибковых препаратов у хирургических больных и больных другого профиля в критических состояниях:
   - перфорация кишечника;
   - несостоятельность анастомозов пищеварительного трактата;
   - вторичный распространенный перитонит;
   - хирургические вмешательства на поджелудочной железе;
   - панкреонекроз;
   - состояние после спленэктомии;
   - длительная (более 7 сут) ИВЛ;
   - длительное парентеральное питание;
   - полиорганная недостаточность (дисфункция более 2 систем/органов);
   - иммунодепрессивные состояния (в частности, длительная кортикостероидная терапия).
   Следует отметить, что в последние годы мы наиболее широко используем с этой целью флуконазол (50–150 мг/сут), включая этот препарат в схему селективной деконтаминации ЖКТ (вместо ранее используемого амфотерицина В).
   Что касается фармакоэкономических аспектов использования предупреждающей противогрибковой терапии, то до получения данных о стоимости/эффективноси этого подхода следует учитывать, что цена 50–150 мг флуконазола значительно меньше расходов на 10–14-дневное, и не всегда успешное, лечение генерализованного кандидоза.

/media/consilium/01_11c/23.shtml :: Wednesday, 06-Feb-2002 21:24:21 MSK

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster