начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

 

---

Том 3/N 11/2001

болезни вен нижних конечностей

---

Сравнительное исследование эффективности лечения венозных тромбозов эноксапарином и нефракционированным гепарином*

---

Geno Merli, MD; Theodore E. Spiro, MD; Carl-Gustav Olsson, MD, PhD; Ulrich Abildgaard, MD, PhD; Bruce L. Davidson, MD, MPH; Amiram Eldor, MD; Darlene Elias, MD; Andrew Grigg, MBBS; Dominique Musset, MD; George M. Rodgers, MD, PhD; Arthur A. Trowbridge, MD; Roger D. Yusen, MD; Krystyna Zawilska, MD.

---

   Венозные тромбозы и тромбоэмболии легочных артерий приводят к значительной заболеваемости и смертности как у госпитальных, так и у амбулаторных больных. По данным эпидемиологического исследования, проведенного в Массачусетсе, средняя частота новых случаев тромбоза глубоких вен в США составляет 48 на 100 000 в год, а легочной эмболии – 23 на 100 000 в год [1]. Аналогичное исследование, проведенное в Швеции, показало, что частота новых случаев тромбоза глубоких вен достигает 160 на 100 000 жителей в год [2].
   Обычным рекомендуемым начальным лечением тромбоза глубоких вен является введение нефракционированного гепарина в течение 5—10 дней. Такое лечение поддерживает активированное частичное тромбопластиновое время на уровне в 1,5 раза выше контрольного [3, 4]. Другое рекомендуемое начальное лечение состоит во введении подобранной по массе тела дозы низкомолекулярного гепарина в течение 5—10 дней с последующей терапией пероральными антикоагулянтами в течение не менее 3 мес [3—7]. В настоящее время как для профилактики, так и для лечения венозных тромбозов все чаще вместо нефракционированного гепарина применяют низкомолекулярные гепарины [3, 8]. Рандомизированные клинические исследования и метанализ показали, что низкомолекулярные гепарины равны [9—12] или превосходят по антитромботической эффективности [13—16] непрерывную инфузию нефракционированного гепарина при лечении тромбоза глубоких вен и обладают равной эффективностью при лечении тромбоэмболии легочной артерии [17, 18]. Однако многие из этих исследований были проведены на небольшом числе больных [9—13, 15, 16] с использованием, главным образом, флебографических, плетизмографических или сцинтиграфических конечных точек [9—11, 13, 16] и, иногда, с исключением больных, страдающих эмболией легочной артерии [11, 15]. В большинстве исследований при режиме дозирования низкомолекулярного гепарина 2 раза в сутки схему лечения подбирали в зависимости от массы тела больного без лабораторного контроля. В нескольких работах было показано, что введение подобранной по массе тела дозы низкомолекулярного гепарина 1 раз в день так же эффективно для лечения проксимального тромбоза глубоких вен, как и внутривенное введение подобранных доз нефракционированного гепарина [14, 19] или низкомолекулярного гепарина 2 раза в день [20].
Таблица 1. Рецидивы венозных тромбозов и тромбоэмболии легочной артерии и сопутствующие факторы риска у всех больных, получавших лечение, и у больных, подлежавших оценке

   Поскольку низкомолекулярные гепарины отличаются по своим физико-химическим и фармакологическим характеристикам, результаты исследований одного из них не могут быть применены к другим [21, 22]. Настоящее исследование было проведено с целью установить, является ли подкожное введение эноксапарина 1 или 2 раза в день таким же эффективным, как непрерывное внутривенное введение нефракционированного гепарина для лечения больных острыми венозными тромбозами.   

Описание исследования
   В рандомизированном, частично слепом международном, многоцентровом клиническом исследовании с параллельными группами сравнивали непрерывную инфузию нефракционированного гепарина (подобранную так, чтобы поддерживать активированное частичное тромбопластиновое время в определенном диапазоне) с двумя подобранными по массе тела дозами эноксапарина, вводимого подкожно 1 или 2 раза в день. Исследование проводилось в 74 клиниках в 16 странах, в том числе в Соединенных Штатах, нескольких европейских странах, Австралии и Израиле, и было утверждено всеми местными контрольными или этическими Комитетами. От каждого пациента были получено письменное информированное согласие.   

Характеристика пациентов
   Главными критериями включения были тромбоз глубоких вен нижних конечностей, подтвержденный флебографией или ультразвуковым исследованием, тромбоэмболия легочной артерии, подтвержденная высоковероятностным вентиляционно-перфузионным сканированием или положительным результатом ангиопульмонографии с подтвержденным тромбозом глубоких вен нижних конечностей. Критериями исключения служили: применение гепарина или варфарина более чем за 24 ч до включения больного в исследование, необходимость в тромболитической терапии, известный риск развития кровотечения, включая острое кровотечение, обострение язвенной болезни, ангиодисплазия в анамнезе или операция на глазах, позвоночнике или центральной нервной системе в течение последнего месяца, почечная недостаточность (концентрация креатинина в сыворотке более 180 мкмоль/л), острая печеночная недостаточность, аллергия к гепарину, продуктам переработки свиньи (как гепарин, так и эноксапарин получают из слизистой оболочки кишечника свиньи), йоду или контрастным средам, наличие в анамнезе тромбоцитопении, связанной с применением гепарина, или кожного некроза, связанного с использованием гепарина или варфарина, лечение другими исследуемыми терапевтическими препаратами в течение предшествующих 4 нед, вмешательство на нижней полой вене, установленная беременность или грудное вскармливание.   

Лечение
   В каждом центре подходящие пациенты в случайном порядке, последовательно были отнесены к одной из трех групп лечения. Больным, отнесенным к группе, получавшей эноксапарин, подкожно вводили дозу, подобранную по массе тела. Слепым методом исследовали две схемы: 1 мг/кг массы тела 2 раза в сутки и 1,5 мг/кг 1 раз в сутки. Эффективность и безопасность двухразовой схемы была показана в нескольких клинических исследованиях [16, 23, 24]. Введение 1 раз в день было выбрано на основе результатов исследований фармакокинетики, которые показали, что такая дозировка обладает приемлемым фармакокинетическим профилем у здоровых добровольцев и хорошо переносится больными с венозными тромбозами [25, 26]. В этих предшествующих исследованиях как у добровольцев, так и у больных терапевтический уровень анти-Ха-активности определяли в течение 18 ч, а измеримый уровень — до 24 ч. Для сохранения слепого подхода в отношении объема вводимых растворов и частоты введения ежедневно делали в общей сложности три инъекции препарата исследования или плацебо. В группе, открыто получавшей нефракционированный гепарин, больным делали внутривенно болюсные инъекции и инфузии, в зависимости от утвержденной номограммы, принятой в данном лечебном учреждении. В большинстве случаев введение проводили следующим образом: через 6 ч после первоначального болюсного введения определяли активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и дозу корректировали так, чтобы оно сохранялось на определенном уровне, который в большинстве центров составлял 55—80 с [4—7]. АЧТВ измеряли не реже чем 1 раз в день на протяжении всего лечения нефракционированным гепарином. Лечение эноксапарином и гепарином длилось не менее 5 дней, а лечение варфарином начинали не позднее чем через 72 ч после первоначального введения препарата исследования. Протромбиновое время измеряли ежедневно, и больного могли выписать из клиники, если международное нормализованное отношение (МНО) у него составляло от 2,0 до 3,0 в течение 2 дней подряд. Пероральное лечение антикоагулянтами продолжали не менее 3 мес.   

Оценка результатов
   Наблюдатели, знавшие о распределении больных по группам лечения, проводили их оценку ежедневно и ежемесячно на протяжении 3-месячного периода последующего наблюдения для выявления прогрессирования или рецидива тромбоза глубоких вен или эмболии легочной артерии, кровотечений, нежелательных явлений, изменений сопутствующей терапии, достаточности применения варфарина и соблюдения режима его применения.    

Анализ эффективности
   Главными клиническими конечными точками были рецидив тромбоза глубоких вен или эмболии легочной артерии в течение 3 мес после рандомизации. Больные с симптомами рецидива тромбоза проходили обследование для его подтверждения, включавшее флебографию, ультразвуковое исследование или и то, и другое. Больные, поступившие с признаками или симптомами тромбоэмболии легочной артерии, проходили перфузионное сканирование легких, легочную ангиографию или и то, и другое. Для признания рецидива тромбоза требовались наличие клинических симптомов и находок объективных исследований, увеличение имеющихся тромбов или появление новых, с подтверждением ангиографией или ультразвуковым исследованием, или результаты перфузионного сканирования, указывающие на высокую вероятность поражения.   

Анализ безопасности
   У больных оценивали клинически выраженные большие и малые кровотечения. Большие кровотечения определяли как сопровождающиеся по крайней мере одним из следующих явлений: снижение уровня гемоглобина не менее чем на 20 г/л, необходимость переливания не менее чем двух единиц крови, забрюшинное, внутричерепное или внутриглазное кровоизлияние, другие связанные с кровотечением серьезные нежелательные явления, необходимость хирургического или терапевтического вмешательства или смерть. Малыми считали все остальные кровотечения, которые проявлялись клинически, но не отвечали критериям больших кровотечений.   

Статистический анализ
   Главным критерием эффективности было развитие рецидива тромбоза вен или тромбоэмболии легочной артерии в течение 3 мес после рандомизации. Эквивалентность каждого вида лечения эноксапарином лечению нефракционированным гепарином оценивали по отдельности. Кроме того, после проведения анализа главных исходов исследования оценивали эквивалентность этих двух видов лечения эноксапарином. Объем выборки рассчитывали с использованием метода 95% доверительного интервала (ДИ) различий между видами лечения для оценки терапевтической эквивалентности [27] и ошибки I типа 5%. Для каждой группы лечения частота рецидивов венозных тромбозов и тромбоэмболий была принята за 10%, исходя из данных, приводимых для исходов лечения в современных клинических исследованиях [14, 15].   

Результаты
   В случайном порядке 900 больных были зачислены в группы лечения: 290 получали нефракционированный гепарин, 298 — эноксапарин 1 раз в день, 312 — эноксапарин 2 раза в день. Полностью завершили лечение 223 (77,2%) пациента, получавших нефракционированный гепарин, 264 (88,6%) — эноксапарин 1 раз в день и 275 (88,4%) — эноксапарин 2 раза в день. Никаких клинически значимых различий между тремя группами лечения по возрасту, полу, этнической принадлежности, росту, массе тела, факторам риска тромбоэмболической болезни вен или локализации тромбоза при поступлении не наблюдали. У большинства больных (80,8%) имелся проксимальный тромбоз глубоких вен нижних конечностей. Из них у 66 (7,7%) была вовлечена подвздошная вена. В общей сложности у 287 больных при поступлении имелась документированная тромбоэмболия легочной артерии и тромбоз глубоких вен нижних конечностей. Исходные характеристики в группе, подлежащей оценке, были такими же, как у всех получавших лечение больных. По всем заведомо известным факторам риска лечебные группы были одинаковыми.   

Рецидивы венозных тромбозов и тромбоэмболии легочной артерии
   Рецидивы венозного тромбоза были выявлены (табл. 1) в 4,1% случаев при лечении гепарином (у 12 из 290 больных), 4,4% — эноксапарином 1 раз в день (у 13 из 298 больных) и 2,9% — эноксапарином 2 раза в день (у 9 из 312 больных). 95% ДИ для абсолютной разницы между группами лечения по числу случаев ретромбозов составил от –3,04% до 3,49% для группы, получавшей эноксапарин 1 раз в день, по сравнению с группой, получавшей гепарин, и от –4,2% до 1,7% для группы, получавшей гепарин, по сравнению с группой, получавшей эноксапарин 2 раза в день. Оба вида лечения эноксапарином отвечали заранее установленным критериям эквивалентности по эффективности лечению нефракционированным гепарином. Результат сравнения между двумя группами, получавшими эноксапарин, также соответствовал установленным критериям эквивалентности эффективности лечения (ДИ для разницы между группами лечения от –1,5% до 4,5%).
   Среди больных, подлежавших оценке, рецидив тромбоэмболической болезни вен имелся у 10 (4,3%) из тех, кто получал нефракционированный гепарин, у 11 (4,5%) пациентов, получавших эноксапарин 1 раз в день, и 8 (3,1%) — эноксапарин 2 раза в день. 95% ДИ абсолютной разницы между группами лечения у больных, подлежащих оценке, составил от –3,45% до 3,84% для лечения эноксапарином 1 раз в день и от –4,49% до 2,18% для лечения эноксапарином 2 раза в день по сравнению с гепарином. Эти данные также соответствуют установленному протоколом определению эквивалентности лечения.
   Эксплоративный анализ подгрупп (одномерный и многомерный) показал, что рак (отношение шансов 3,7; ДИ от 1,27 до 11) и симптоматическая тромбоэмболия легочной артерии (отношение шансов 3,4; ДИ от 1,55 до 7,3) являются достоверными факторами риска рецидива, независимо от вида терапии. При рассмотрении отдельно больных, получавших эноксапарин, достоверным фактором риска оказалось также ожирение (отношение шансов 4,0; ДИ от 1,08 до 15). Кроме того, недостоверную тенденцию к рецидивам наблюдали у больных с ожирением, получавших эноксапарин 1 раз в день. Группы не различались по рецидивам венозных тромбозов среди больных, поступивших с тромбоэмболией легочной артерии.    

Данные по безопасности
   Группы лечения достоверно не различались по безопасности (табл. 2). Мы не обнаружили достоверных или клинически значимых различий между группами по частоте всех осложнений и больших кровотечений, а также по необходимости в переливании крови. Большие кровотечения были отмечены у 6 (2,1%) больных, получавших нефракционированный гепарин, у 5 (1,7%) — эноксапарин 1 раз в день (абсолютная разница -0,4 процентных пункта; ДИ от -2,6 до 1,8 процентных пункта) и у 4 (1,4%) — эноксапарин 2 раза в день (абсолютная разница -0,8 процентных пункта; ДИ от -2,9 до 1,3 процентных пункта).
   Общее число смертей во всех лечебных группах было близким: 9 (3,1%) в группе, получавшей гепарин, 11 (3,7%) — эноксапарин 1 раз в день (абсолютная разница -0,6 процентных пункта; ДИ от -2,3 до 3,5 процентных пункта), и 7 (2,2%) — получавшей эноксапарин 2 раза в день (абсолютная разница -0,9 процентных пункта; ДИ от -3,5 до 1,7 процентных пункта). Эти различия не были клинически значимыми. Получавшие эноксапарин 1 раз в день 2 больных, умерли в начальный период лечения: 1 — на 4-й день от летального забрюшинного кровотечения, и 1 — на 2-й день от осложнения хронической обструктивной болезни легких — легочной гипертензии — и сопутствующей тромбоэмболии легочной артерии. В других лечебных группах ни один больной не умер в начальный период лечения. Хотя ни один случай смерти не был вызван непосредственно тромбоэмболией легочной артерии, 2 смерти в группе, получавшей гепарин, 2 смерти в группе, получавшей эноксапарин 1 раз в день, и 2 смерти в группе, получавшей эноксапарин 2 раза в день, наступили на фоне этой патологии.
   Частота тромбоцитопении, которая определялась как количество тромбоцитов, равное или меньше 100 № 109 клеток/л, была одинаковой во всех трех группах лечения. В одной из этих групп произошел только один случай иммунной тромбоцитопении. Этот пациент получал эноксапарин 2 раза в день и получил нефракционированный гепарин за день до рандомизации.   

Обсуждение
   Наше исследование показало, что эноксапарин, вводимый подкожно 1 или 2 раза в день, обладает такой же эффективностью, как и нефракционированный гепарин, для предупреждения рецидивов венозных тромбозов и тромбоэмболии. Эквивалентность лечения, соответствующая определению протокола, достигалась при обеих схемах лечения эноксапарином у всех больных, получавших лечение, и больных, подлежавших оценке. Наше определение эквивалентности устанавливает верхний предел 10% для 95% ДИ наблюдаемой разницы между группами лечения. Этот предел был выбран на основе существующих регистрационных правил проведения клинических испытаний по эквивалентности видов лечения, для которых ожидаемый показатель успеха составляет более 90% [28, 29]. Учитывая число исследовательских участков в нашем исследовании, установление верхнего доверительного предела 5% или меньше представляется оправданным. Такие пределы использовались в аналогичных, недавно проведенных исследованиях [14, 18, 20, 30, 31]. Мы обнаружили, что показатели наблюдавшейся частоты рецидивов и абсолютной разницы между видами лечения, которые были меньше ожидаемых, способствовали доказательству эквивалентности в соответствии с определением, установленным протоколом. Хотя абсолютная разница между лечением эноксапарином 2 раза в день и нефракционированным гепарином составляла 1,25%, что соответствует снижению относительного риска на 30% в пользу эноксапарина, мы не можем сделать иных выводов, кроме выводов об эквивалентности в связи с дизайном и выборкой исследования.
   Мы использовали ежедневную дозу эноксапарина в пересчете на 1 кг массы тела, эквивалентную приблизительно 150 единицам анти-фактора Ха.
   Вероятность возникновения рецидива была выше в заранее установленных подгруппах больных раком и тромбоэмболией легочной артерии, независимо от группы лечения. Анализ подгрупп больных с ожирением и больных раком показал, что лечение эноксапарином 1 раз в день у них может с большей вероятностью сопровождаться рецидивами тромбоэмболии, чем лечение эноксапарином 2 раза в день, хотя эти результаты не были статистически достоверными. Число больных, отнесенных к группе лечения случайно, было в нашем исследовании слишком маленьким, чтобы сделать какие-то выводы об эффективности лечения в этой подгруппе. Поскольку в большинстве публикаций по клиническим испытаниям не приводятся результаты анализа подгрупп, мы не можем сравнивать наши данные с результатами других исследований.
   Анализ по 287 больным с подтвержденной при включении в исследование тромбоэмболией легочной артерии (32%), 130 из которых имели симптомы, показал, что эноксапарин может быть так же эффективен, как нефракционированный гепарин, для лечения этого осложнения венозного тромбоза. Эти результаты подтверждают данные предыдущих исследований, полученные с применением других низкомолекулярных гепаринов [17, 18, 32]. У 195 (23%) больных имелись симптомы, соответствующие легочной эмболии на момент рандомизации. Из них у 130 (14,4%) этот диагноз был подтвержден, в большинстве случаев с помощью высоковероятностного сканирования легких. Поскольку у большинства больных с аномальными, но не высоковероятными результатами сканирования не проводили ангиографию легких, то можно полагать, что более чем у 32% больных при поступлении имелась эмболия легких, в основном бессимптомная [33]. У больных с документированной симптоматической тромбоэмболией легочной артерии частота рецидивов была не выше, чем у больных без тромбоэмболии легочной артерии. Хотя в нашем исследовании оценка лечения эмболии легких не являлась главной задачей, полученные результаты согласуются с данными других исследований [17, 18].
   Все виды лечения хорошо переносились. Единственным заметным различием между видами лечения были кровоизлияния в месте инъекции при введении эноксапарина. Никаких тенденций по нежелательным явлениям, которые могли бы привести к отмене лечения, не наблюдалось. Частота тромбоцитопении была низкой и не отличалась от таковой в предыдущих исследованиях нефракционированного и низкомолекулярных гепаринов [34, 35]. Сообщалось, что лечение эноксапарином сопровождалось более низкой частотой этого нежелательного явления, чем лечение нефракционированным гепарином [36].
   В группе, получавшей нефракционированный гепарин, число случаев отмены лечения в связи с отклонениями от протокола было выше главным образом среди тех, кто получал терапию в течение менее 4 полных дней или у кого на 2-й день лечения не было достигнуто намеченное АЧТВ. Доля больных в группе, получавшей нефракционированный гепарин, у которых схема лечения на 2-й день рандомизированной терапии не была соблюдена (25%), не отличается от таковой, приводимой в других исследованиях [37—39]. Более низкий показатель соблюдения схемы лечения в группе, получавшей гепарин, отражает проблемы, изначально связанные с проведением такого типа терапии.
   Наше исследование имело несколько ограничений. В общей сложности 5254 больных прошли скрининг, и только 900 из них были включены в исследование. После исключения 1250 больных, у которых не оказалось венозного тромбоза, пригодными для включения оказались примерно 22% пациентов с этим заболеванием. Однако в двух аналогичных клинических испытаниях были в дальнейшем включены в исследование 29,5 и 22,4%. Как уже обсуждалось, установленная для определения эквивалентности граница 95% ДИ 10% для разницы между группами лечения была выше, чем действующие нормы.
   Подкожное введение эноксапарина 1 и 2 раза в день, применявшееся в данном исследовании, облегчает амбулаторное лечение тромбоза глубоких вен, имеет очевидные дополнительные возможности и, как показано, может применяться у больных с проксимальным тромбозом глубоких вен, которым не требуется госпитализация [30, 31]. В недавних клинических испытаниях, где сравнивали подкожное введение эноксапарина 2 раза в день (назначавшееся, главным образом, амбулаторным больным) и внутривенное введение нефракционированного гепарином (назначавшееся госпитализированным больным) для лечения острого проксимального тромбоза глубоких вен, было показано, что рецидивы тромбоза и большие кровотечения имеют низкую и одинаковую частоту в обеих группах [30].
   Мы показали, что подкожное введение эноксапарина в дозе 1 мг/кг 2 раза в день или в дозе 1,5 мг/кг 1 раз в день так же эффективно и безопасно, как внутривенные вливания нефракционированного гепарина, для лечения больных с острыми венозными тромбозами.

/media/consilium/01_11c/42.shtml :: Wednesday, 06-Feb-2002 21:25:17 MSK

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster