	начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

Том 3/N 11/2001

АНЕСТЕЗИОЛОГИЯ

От атракуриума к цисатракуриуму - все ближе к идеальному миорелаксанту

Е.С.Горобец

Российский онкологический научный центр РАМН

   Мышечные релаксанты – неотъемлемая и очень важная составляющая арсенала анестезиолога. Если в создании препаратов ультракороткого действия успехи фармакологов пока достаточно скромны и сукцинилхолин продолжает уверенно доминировать в широкой клинической практике, то в группе миорелаксантов средней продолжительности действия налицо большие достижения.
   Для того чтобы с клинических позиций оценить качество препарата, в данном случае блокатора нервно-мышечной проводимости, полезно задаться вопросом: какие свойства желательны и с какими мы не хотели бы иметь дело в процессе проведения анестезии?
   По-видимому, “идеальный” миорелаксант должен обладать следующими характеристиками:

вызывать быструю, стабильную и хорошо прогнозируемую нервно-мышечную блокаду;
быть хорошо управляемым, не обладать кумулятивным действием;
не влиять на основные витальные функции организма (гемодинамику, паренхиматозные органы, эндокринную систему), вегетативную нервную систему и т.д;
быть “органонезависимым”, прежде всего не зависеть от функции печени и почек;
не вызывать реакций непереносимости (через освобождение гистамина или иными путями);
не взаимодействовать (по крайней мере непрогнозируемым образом) с препаратами, обычно используемыми при общей и регионарной анестезии;
быть удобным в хранении и применении.

    Между тем в руководствах и справочниках по анестезиологии, в главах, посвященных нервно-мышечному блоку, всегда можно найти сведения о большем или меньшем влиянии тех или иных миорелаксантов на гемодинамику, зависимость их действия от функции печени и почек, освобождение гистамина и т.д. Принято считать, что каждой из двух основных химических групп мышечных релаксантов недеполяризующего действия (бензохинолинов и аминостероидных соединений) неотъемлемо присущи характерные черты, определяющие как их положительные, так и побочные свойства [1].
   Во многих случаях побочные эффекты современных миорелаксантов не имеют большого клинического значения прежде всего тогда, когда они используются в схеме анестезии у функционально сохранных пациентов. Однако в последние годы развитие анестезиологии, интенсивной терапии и хирургии привело к общей неуклонной тенденции расширять показания к хирургическому лечению многих заболеваний (особенно это заметно в онкологии) при одновременном сужении функциональных ограничений и противопоказаний. Буквально с каждым годом растет число сложных и травматичных операций. Все больше пациентов с ограниченными и даже предельно низкими функциональными резервами подвергаются хирургическим вмешательствам, нередко обширным и рискованным. В этих условиях появление в клинической практике новых совершенных препаратов с минимально выраженными побочными свойствами особенно ценно.
   Одним из последних достижений фармацевтической промышленности, безусловно, можно считать появление нового миорелаксанта цисатракуриума безилата (далее – цисатракуриума), обладающего уникальным сочетанием свойств.
   Цисатракуриум – это один из 10 стереоизомеров широко известного, в том числе в России, и хорошо зарекомендовавшего себя мышечного релаксанта атракуриума (атракуриума безилата).
   Появление атракуриума в начале 80-х годов было своего рода революционным событием. Впервые в арсенале анестезиологов оказался миорелаксант, инактивация которого в организме не связана с функцией печени и почек. Кроме того, для его фармакокинетики характерна крутая кривая распада молекулы, что означает практическое отсутствие кумулятивного эффекта и необходимости применения декураризации прозерином. К сожалению, оказалось, что атракуриум относится к так называемым либераторам гистамина со всеми вытекающими из этого последствиями. Освобождение гистамина под влиянием атракуриума возникает нечасто, тем не менее такая реакция возможна и непрогнозируема.
   Еще при разработке атракуриума его автор Stenlake установил, что четвертичные аммониевые соединения способны разрушаться в процессе так называемого хоффмановского распада – неферментативного физико-химического процесса, спонтанно протекающего при сочетании строго определенных величин температуры и рН. Идея создания миорелаксанта, инактивация которого происходила бы этим путем, при температуре тела и рН 7,40 без участия печени и почек, представлялась чрезвычайно заманчивой – достаточно хорошо известно, что введение традиционных мышечных релаксантов больным с почечной и печеночной недостаточностью приводит к длительному и неконтролируемому нервно-мышечному блоку.
   Бензилизохинолиновая структура обеспечивает метаболизм атракуриума, при котором большая часть препарата подвергается хоффмановскому распаду. Остальной препарат инактивируется посредством эфирного гидролиза с помощью неспецифических эстераз (что важно, без участия псевдохолинэстеразы и ацетилхолинэстеразы) и лишь не более 10% атракуриума удаляется неизмененным с мочой и желчью.
   Атракуриум оправдал надежды. Он зарекомендовал себя надежным, удобным в работе веществом и прочно занял место наряду с векурониумом в нише современных миорелаксантов средней продолжительности действия – самой обширной и востребованной. Полному удовлетворению анестезиологов атракуриумом главным образом мешало одно, но существенное “но” – его способность вызывать непрогнозируемые реакции освобождения гистамина, не поддающиеся эффективной профилактике антигистаминными средствами. В большинстве случаев эти реакции не вызывают серьезных расстройств, если не считать транзиторной артериальной гипотонии, тахикардии и генерализованной кожной эритемы. Однако атракуриум потенциально опасен по меньшей мере для трех категорий больных: тех, кто плохо переносит артериальную гипотензию и тахикардию (например, страдающих ишемической болезнью сердца), больных бронхиальной астмой и лиц, склонных к анафилактическим/анафилактоидным реакциям.
   С этим приходилось мириться, поскольку полагали, что освобождение гистамина – свойство, присущее большинству миорелаксантов и специфичное для всех производных бензилизохинолина [1–3]. Поиск привел к созданию нового мышечного релаксанта, сохраняющего достоинства атракуриума, более мощного, но при этом свободного от свойства провоцировать выделение гистамина организмом больного.
   Таким образом, анестезиологам был представлен мышечный релаксант цисатракуриум со следующими характеристиками:

средняя продолжительность действия;
выраженная стабильная, хорошо прогнозируемая и дозонезависимая миоплегия;
отсутствие кумуляции и быстрое спонтанное прекращение мышечной релаксации после начала восстановления мышечного тонуса;
возможность реверсии нервно-мышечной проводимости введением малых доз прозерина без эффекта рекураризации;
отсутствие прямого и косвенного влияния на сердечно-сосудистую систему, паренхиматозные органы, эндокринную систему и т.п.;
отсутствие влияния на вегетативную нервную систему;
отсутствие эффекта высвобождения гистамина, т.е. возможность использования у пациентов с неблагоприятным аллергологическим анамнезом, бронхиальной астмой при риске артериальной гипотензии;
органонезависимость, возможность применения без каких-либо ограничений при нарушении функции почек и печени, в том числе почечной и печеночной недостаточности;
отсутствие различий фармакокинетики у пожилых и молодых больных.

   К настоящему времени в мире накоплен значительный опыт клинического применения цисатракуриума у пациентов различных возрастных групп и функционального состояния организма при операциях самого широкого спектра по локализации, сложности и продолжительности. Обобщение этого опыта позволяет ответить на вопросы: а) соответствуют ли заявленные фирмой-производителем характеристики цисатракуриума данным, полученным при клинических наблюдениях и исследованиях? б) насколько реальные свойства цисатракуриума приближают его к “идеальному” мышечному релаксанту?
   Ответ на первый вопрос представляется утвердительным. Действительно, основные свойства цисатракуриума, описываемые его создателями, проявляются в клинической практике. Это подтверждают публикации в литературе и собственный опыт РОНЦ РАМН, составляющий более 1500 наркозов с применением цисатракуриума у онкологических больных.
   На надежность и стабильность мышечной релаксации указывают авторы всех известных нам опубликованных сообщений, какой бы области применения цисатракуриума и контингента больных ни касалось исследование.
    Разумеется, на продолжительность и выраженность релаксации влияет вид наркоза, однако не из-за каких-либо специфических свойств цисатракуриума, а в связи со способностью некоторых препаратов для наркоза, прежде всего ингаляционных анестетиков, вызывать эффект потенцирования, возможно путем свойственной фторсодержащим испаряющимся анестетикам центральной миорелаксации. Интересно отметить, что, по некоторым данным, этот эффект потенцирования менее выражен у цисатракуриума по сравнению с атракуриумом и векурониумом [4]. Возможно также косвенное воздействие на фармакодинамику препарата. Например, полагают, что вазодилатация, вызываемая фторсодержащими ингаляционными анестетиками, меняет объем распределения препарата, в данном случае цисатракуриума [5].
   Отсутствие кумуляции и быстрое спонтанное прекращение мышечной релаксации после начала восстановления мышечного тонуса – характерная черта как атракуриума, так и цисатракуриума. Продолжительность нервно-мышечного блока не зависит от дозы цисатракуриума [5], но скорость развития блока нарастает с ее увеличением [4]. Введение повторных доз препарата не приводит к удлинению эффекта каждой из них, как это бывает с кумулирующими миорелаксантами [4]. Получены статистически достоверные данные, согласно которым при 10% спонтанном восстановлении нервно-мышечной проводимости после блока, вызванного цисатракуриумом, ее самостоятельное восстановление до 75% (общепринятый клинически безопасный уровень) происходит в течение 13–16 мин [4,6,7]. Декураризация прозерином возможна и эффективна, однако в большинстве случаев мало целесообразна из-за быстрого спонтанного прекращения блока.
   Все авторы, изучавшие цисатракуриум, подчеркивают отсутствие каких-либо клинически значимых изменений артериального давления (АД) и частоты сердечных сокращений (ЧСС) в момент введения и в период действия цисатракуриума. Наиболее важно, что АД, ЧСС и показатели центральной гемодинамики оставались стабильными и у больных с серьезными заболеваниями сердца [8,9]. Нет информации и об отрицательном влиянии цисатракуриума на сократительную способность миокарда (в том числе у пациентов с заболеваниями сердца).
    Большинство миорелаксантов в большей или меньшей степени влияют на вегетативную нервную систему, что может проявляться вторичной активацией ее симпатического звена (например, тубокурарин) или м-холинергической блокадой (панкуроний). Современные мышечные релаксанты в меньшей степени проявляют подобные свойства. Цисатракуриум, по-видимому, полностью свободен от этого недостатка. Во всяком случае, в доступной литературе мы не встретили упоминаний о вегетативных реакциях, которые можно было бы связать с применением цисатракуриума. Наш опыт подтверждает отсутствие клинических проявлений подобных реакций.
   Важнейшей характеристикой цисатракуриума считается отсутствие способности провоцировать освобождение гистамина. Многочисленные клинические наблюдения подтверждают это свойство [4,8,9–11]. В нашей практике мы лишь однажды встретились с появлением кожной эритемы сразу после вводного наркоза с применением цисатракуриума, причем невозможно утверждать, что именно он спровоцировал освобождение гистамина. Причиной мог быть тиопентал-натрий или (менее вероятно) другой компонент вводной анестезии – мидазолам или фентанил.
   Мы располагаем опытом успешного применения цисатракуриума у нескольких десятков больных с отягощенным аллергологическим анамнезом, включая 8 пациентов, которые проходили специальное тестирование в НИИ иммунологии РАМН в связи с множественными аллергическими реакциями в анамнезе и необходимостью индивидуального подбора лекарств. Лишь у 1 больной в ряду препаратов, к которым in vitro тест торможения естественной миграции лейкоцитов (“подъязычный” тест) выявил патологическую сверхчувствительность, оказался и цисатракуриум. На наш взгляд, этот эпизод никоим образом не указывает на специфическую способность цисатракуриума провоцировать выброс гистамина.
   Не обнаружено какого-либо действия цисатракуриума на паренхиматозные органы, эндокринную систему. Напротив, к специфическим достоинствам цисатракуриума относится спонтанная внеорганная дезактивация [1,2,12]. Лучшим доказательством этому служит отсутствие различий в скорости спонтанного прекращения нервно-мышечного блока, вызванного цисатракуриумом, у соматически сохранных пациентов и больных с почечной или печеночной недостаточностью [13,14].
   Еще одна важная характеристика цисатракуриума – схожая фармакокинетика препарата у пациентов различных возрастных групп. Клинические результаты использования цисатракуриума у молодых, физически крепких пациентов и стариков практически не отличаются [11,15,16]. Исключение составляют данные о более медленном (на 1 мин) развитии блока у пожилых пациентов [15,16].
   Согласно информации компании-производителя и некоторым сведениям литературы [13,17] миоплегия, достаточная для интубации трахеи, развивается в течение 120 с при условии введения цисатракуриума в дозе 150 мкг/кг. Обычно нам удавалось интубировать наших пациентов [18] через 2 мин после введения цисатракуриума в указанной дозе. В большинстве случаев введение интубационной трубки сопровождалось кашлевой реакцией различной выраженности, изредка требовавшей введения дополнительной дозы препарата, либо быстрого углубления наркоза. По нашим наблюдениям, миоплегия при использовании цисатракуриума в указанной дозе, позволявшая беспрепятственно и без двигательных реакций вводить в дыхательные пути не только эндотрахеальную, но и трубку Карленса (Робертшоу), развивалась через 3, а то и 4 мин, что совпадает с наблюдениями ряда авторов [8,15].
   Быстрота развития миоплегии, позволяющей интубировать трахею – привлекательное качество мышечного релаксанта. Однако, по нашему мнению, решающие преимущества быстродействующий миорелаксант приобретает лишь в том случае, когда его действие еще и очень кратковременно, в пределах 5–7 мин (подобно сукцинилхолину). Тогда миорелаксант становится пригодным для случаев трудных интубаций трахеи, так как сохраняются относительно безопасные “пути к отступлению” в случае неудачи (прим. автора – “В последние годы все большую и заслуженную популярность при “полном желудке” и заведомо трудных анатомических условиях приобретают значительно менее рискованные методы интубации трахеи под местной анестезией, при сохраненных сознании и дыхании, как с помощью фибробронхоскопа, так и без него”).
   Свойство цисатракуриума спонтанно распадаться при температуре тела отразилось на его относительной термической нестабильности. Несмотря на то что можно встретить рекомендации о возможности хранения цисатракуриума при комнатной температуре в течение 21 сут [1], мы не советуем этого делать. Напротив, для сохранения активности препарата мы предпочитаем не оставлять его вне холодильника даже до следующего рабочего дня, что связано с определенными неудобствами.

Литература
1. Морган Дж.Э., Михаил М.С. Клиническая анестезиология: книга 1-я/ пер. с англ. М.-СПб.: БИНОМ-Невский диалект, 1998.
2. Эйткенхед А.Р., Смит Г. Руководство по анестезиологии. Том I: пер. с англ. М.: Медицина, 1999.
3. Belmont MR, Maehr RB, Wastila WB et al. Anaesth Clin N Am 1993, 11: 251-81.
4. Savarese J, Deriaz H, Mellinghoff H et al. Current Opinion in Anaesth 1996; 9 (Suppl 1): S17-22.
5. Schmith VD, Phillips L, Kisor DF et al. Current Opinion in Anaesth 1996;9 (Suppl 1): S 9-15.
6. Belmont MR, Lien CA, Quessy S et al. Anesthesiology 1995, 82: 1139-45.
7. Mellinghoff H, Pirpiri P, Buzello W. Anesth Analg 1994; 78 (Suppl); S283.
8. Бунятян А.А., Трекова Н.А., Флеров Е.В. и др. Вестник инт.тер. 1999; 3:75-6.
9. Savarese JJ, Viby-Mogensen J, Reich D et al. Current Opinion in Anaesth 1996;9 (Suppl 1): S 36-41.
10. Meretoja OA. Current Opinion in Anaesth 1996;9 (Suppl 1): S 27-31.
11. Wright MC, Ornstein E. Current Opinion in Anaesth 1996;9 (Suppl 1):S 32-6.
12. Kisor DF, Wargin WA, Schmith VD et al. Pharm Res 1994; 11 (Suppl 10): S335.
13. Boyd AH, Eastwood NB, Parker CJ. British J Anaesth 1995; 74: 400-4.
14. Hunter JM, De Wolf A. Current Opinion in Anaesth 1996;9 (Suppl 1): S 42-6.
15. Sorooshian SS, Stafford MA, Eastwood NB et al. Anesthesiology 1996; 84:1083-91.
16. Ornstein E, Lien CA, Matteo RS. Anesthesiology 1996; 84: 520-5.
17. Pavlin EG, Duvaldestin P, Belmont MR et al. Current Opinion in Anaesth 1996;9 (Suppl 1): S 23-6.
18. Кононенко Л.П., Буйденок Ю.В. Опыт применения нимбекса в онкохирургии. Тезисы докл. Всеросс. съезда анестезиологов и реаниматологов. СПб., 2000 с. 133.

/media/consilium/01_11c/9.shtml :: Wednesday, 06-Feb-2002 21:25:46 MSK

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster