	начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

Том 3/N 12/2001

ХРОНИЧЕСКАЯ ОБСТРУКТИВНАЯ БОЛЕЗНЬ ЛЕГКИХ

Инфекция и хроническая обструктивная болезнь легких

Л.И.Дворецкий

Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова

Список сокращений
БА – бронхиальная астма
ИВЛ – искусственная вентиляция легких
ОФВ₁ – объем форсированного выдоха за 1 с
ХОБ – хроническаий обструктивный бронхит
ХОБЛ – хроническая обструктивная болезнь легких
ЭЛ – эмфизема легких
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) объединяет группу некоторых хронических заболеваний органов дыхания, включающих хронический обструктивный бронхит (ХОБ), эмфизему легких (ЭЛ) и бронхиальную астму (БА) тяжелого течения. В США и Великобритании в понятие ХОБЛ включаются также облитерирующий бронхиолит, бронхоэктатическая болезнь и муковисцидоз. Основным признаком, объединяющим различные заболевания в группу ХОБЛ, является прогрессирующая необратимая бронхиальная обструкция с нарастающими явлениями хронической дыхательной недостаточности [1].
Для эпидемиологических оценок ХОБЛ имеется ряд трудностей. В США ХОБЛ зарегистрирована у 14 млн человек, причем среди лиц старше 55 лет ХОБЛ диагностируется у 10%. В России, по данным официальной статистики, число больных ХОБЛ составляет около 1 млн, однако при более тщательном подсчете с учетом определения сущности заболевания и его критериев число больных ХОБЛ приближается к таковому в США и достигает 11 млн больных [2].
Основными факторами развития ХОБЛ являются курение, воздействие поллютантов (диоксид серы, диоксид азота), профессиональные вредности (кадмий, кремний), некоторые генетические факторы (дефицит альфа-1-антитрипсина). Среди возможных инфекционных факторов риска ХОБЛ указывается лишь на аденовирусную инфекцию. Однако дальнейшее течение заболевания, частота и выраженность обострений, темпы прогрессирования ХОБЛ во многом определяются воздействием инфекции.

Роль инфекции в обострениях ХОБЛ
   При всем многообразии причин обострений ХОБЛ существенную роль приобретает инфекционный фактор, удельный вес которого, по данным разных авторов, составляет до 50–60% от всех других причин обострения заболевания [2]. В связи с этим обоснованно выделять так называемые инфекционные обострения ХОБЛ, требующие соответствующего терапевтического подхода. Инфекционное обострение ХОБЛ может быть определено как эпизод респираторной декомпенсации, не связанной с объективно документированными другими причинами и прежде всего с пневмонией.
   К данным, подтверждающим роль инфекции при обострениях, относятся обнаружение большого количества бактерий и нейтрофилов в мокроте больных, иммунологический ответ в виде повышения титров антител в крови на эти микроорганизмы, повышение содержания воспалительных медиаторов в гнойной мокроте. Однако связь между бактериальной инфекцией и наличием симптоматики не всегда может быть однозначной с учетом высокой частоты спонтанных ремиссий, которые наблюдаются в тех случаях, когда процесс ограничивается только бронхиальной слизистой.
   Основными бактериальными патогенами у больных с обострением ХОБЛ являются H. influenzae, M. catarrhalis, S. pneumoniae.
   Заслуживает внимания и представляет интерес исследование спектра микроорганизмов у больных с обострением ХОБЛ в различные временные периоды. Так, при исследовании 1560 больных в 1983–1989 гг. и 7697 пациентов в 1990–1996 гг. было отмечено значительное уменьшение удельного веса пневмококка и преобладание грамотрицательной флоры за последний период, причем у трети больных с обострением ХОБЛ в бронхиальном секрете выделялась H. influenzae [3]. Более информативными следует считать микробиологические исследования биоптатов, полученных с помощью защищенной щипковой биопсии, позволяющей избежать контаминации материала ротоглоточной флорой. Эти исследования показали, что флора, полученная из нижних отделов респираторного тракта во время обострения ХОБЛ такая же, как и в мокроте, однако количество микроорганизмов было значительно выше в биоптатах, чем в мокроте, и “бактериальная нагрузка” в нижних отделах респираторного тракта соответствовала таковой у больных вентиляционными пневмониями [4].

Рис. 1. Основные патогенетические механизмы воздействия инфекции при ХОБЛ.

Рис. 2. Алгоритм ведения больного ХОБЛ.

   Традиционно считалось, что H. parainfluenzae не вызывает поражения респираторного тракта у лиц без иммунологической недостаточности. Этот микроорганизм является составной частью нормальной микрофлоры ротоглотки, в связи с чем потенциальное значение его как патогена до настоящего времени игнорировалось. Однако выделение большого количества H. parainfluenzae у больных с клинической симптоматикой, лейкоцитозом и наличием в мокроте различных цитокинов позволяет говорить о патогенной роли данного микроорганизма.
   Другим патогеном при обострениях ХОБЛ является Moraxella catarrhalis, который выделяется значительно чаще в зимнее время года. Частота наличия этого микроорганизма у больных с обострением ХОБЛ составляет, по данным различных авторов, от 3,3 до 28,6%
   Традиционное представление о ведущей роли пневмококка в инфекционных обострениях ХОБЛ в настоящее время несколько поколеблено. По данным метанализа 9256 случаев обострения ХОБЛ, наиболее частым возбудителем являлась H. influenzae, в то время как частота выделения S. pneumoniae и M. catarrhalis не превышала 10 и 20% соответственно [3]. Причины подобного изменения спектра микроорганизмов при обострениях ХОБЛ неясны. Среди других микроорганизмов, выявляемых у больных главным образом с тяжелыми обострениями ХОБЛ, указывается на St. aureus и грамотрицательные микроорганизмы (Enterobactericae, P. аeruginosa).
    Полученные в последнее время данные не только верифицируют бронхолегочную инфекцию, подтверждая ее роль при обострениях ХОБЛ, но и свидетельствуют о взаимосвязи тяжести обострения заболевания и характера выделенной микробной флоры. Так, среди больных с обострением ХОБ с показателями объема форсированного выдоха за 1 с (ОФВ₁) более 50% от должных основным этиологическим фактором инфекционного обострения (почти 1/2) оказались S. pneumoniae и S. aureus (46,7%). По мере ухудшения бронхиальной проходимости (ОФВ₁ от 35 до 50% от должного) удельный вес S. pneumoniae и S. aureus составлял 26,7%, а при ОФВ₁ ниже 35% от должного он уменьшался до 23,1%. Частота выделения из мокроты H.influenzae и M. catarrhalis была приблизительно одинаковой среди больных с различной выраженностью бронхиальной обструкции (23,3, 33,3 и 13,5% соответственно). В то же время с увеличением тяжести обострения, по данным ОФВ₁, возрастала этиологическая роль грамотрицательных микроорганизмов (Enterobactericae, P. aeruginosa) – 30,5, 40 и 63,5% соответственно [5].
   Приведенные данные могут иметь важное значение в выборе эмпирической антибактериальной терапии больных с различной степенью тяжести обострения ХОБЛ.
   В другом исследовании [6] также было показано преобладание P. aeruginosa и H. influenzae у больных с обострением ХОБ, у которых ОФВ₁ был ниже 50% от должного. Авторы предлагают рассматривать снижение ОФВ₁ менее 50% в качестве прогностического показателя и фактора высокого риска инфекции P. aeruginosa и H. influenzae. Частота выделения из бронхиального секрета Pseudomonas spp. возрастает до 27% у больных с тяжелыми обострениями ХОБЛ, находящихся на искусственной вентиляции легких (ИВЛ) [7]. В подобных ситуациях, аналогичных таковым у больных с “вентиляционными” пневмониями, высокая вероятность псевдомонадной инфекции позволяет обосновать выбор соответствующего антибактериального препарата для купирования бронхолегочной инфекции.
   Роль других микроорганизмов в развитии инфекционного обострения ХОБЛ, в частности атипичных возбудителей (Mycoplasma pneumoniae, Chlamidia pneumoniae), не столь значительная, однако некоторые исследователи [8] выявили Chlamidiae pneumoniae у 22% больных с обострением ХОБЛ, причем в большинстве случаев данный возбудитель был расценен как единственная причина инфекции и только у 2 больных наряду с ним выделялись традиционные патогенные для больных ХОБЛ микроорганизмы (S. pneumoniae, M. catarrhalis).
   Особое место в возникновении инфекционных обострений ХОБЛ занимает вирусная инфекция. Если данные о частоте вирусных инфекций при обострениях ХОБЛ значительно не различаются между собой, то характер вирусов, выделенных у больных различными исследователями неоднозначен. Так, по данным одного из исследований [9], вирусные инфекции выявлялись в качестве причин обострения ХОБ в 30% случаев, причем у большинства обнаруживались риновирусы и значительно реже вирусы гриппа А и В. В то же время в другом исследовании вирусная инфекция явилась причиной обострения ХБ у 28% больных, а основным вирусом были вирусы гриппа группы А [10].
   Вирусная инфекция у больных ХОБЛ может приобретать патогенетическое значение в развитии бактериальных инфекций. Имеются данные о том, что вирусы оказывают повреждающее действие на различные звенья системы местной защиты легких, в частности на мукоцилиарный клиренс, клеточное звено (макрофаги, лимфоциты, нейтрофилы) и гуморальное звено (иммуноглобулины, лизоцим, лактоферрин). Возникающие дефекты в системе местной защиты способствуют колонизации бактерий на слизистой, что является одним из факторов развития бронхолегочной бактериальной инфекции. Так, у больных с документированной инфекцией вирусом гриппа А спустя 7 дней в мокроте обнаруживалась H. influenzae, персистирующая в течение 30 дней. Наличие H. influenzae в мокроте было отмечено также у больных на фоне других вирусных инфекций (аденовирусы, риновирусы, вирусы простого герпеса), хотя такая тенденция была не столь выражена [11]. Кроме того, при инфекции вирусом герпеса наблюдается более выраженная колонизация бронхиального секрета S. pneumoniae. Таким образом, имеющиеся данные позволяют считать, что вирусная инфекция может предрасполагать к развитию бактериальной бронхолегочной инфекции у больных ХОБЛ.
   Микробная колонизация слизистой бронхиального дерева вызывает, с одной стороны, воспалительную реакцию с высвобождением целого ряда воспалительных медиаторов, притоком нейтрофилов и секрецией ими эластазы и токсических кислородных радикалов, которые в свою очередь стимулируют продукцию слизи и повреждение эпителиальных клеток. При наличии поврежденной слизистой происходит адгезия микроорганизмов к новым относительно интактным участкам слизистой бронхиального дерева, что способствует распространению и прогрессированию процесса. Некоторые микроорганизмы, в частности H. influenzae, являющаяся наиболее типичным патогеном, выделяемым у больных ХОБЛ, продуцирует различные субстанции, оказывающие повреждающее действие на некоторые звенья местной защиты легких. К таким эффектам относятся:

снижение мукоцилиарного клиренса;
повышенная продукция слизи;
локальное разрушение иммуноглобулинов;
угнетение фагоцитарной активности нейтрофилов и альвеолярных макрофагов;
повреждение трахеобронхиального эпителия;
синтез гистамина и других провоспалительных медиаторов.

Все перечисленные эффекты повышают микробную колонизацию респираторных слизистых, что в сочетании с мукоцилиарной недостаточностью, угнетением клеточного и гуморального звена местной защиты легких благоприятствует развитию инфекционно-воспалительного процесса. Таким образом, инфекционные агенты, в частности H. influenzae, сами по себе способны формировать и поддерживать порочный круг хронической легочной патологии (vicious circle hypothesis).
Основные патогенетические механизмы воздействия инфекции при ХОБЛ представлены на рис 1.

Диагностика инфекционного обострения ХОБЛ
Распознавание инфекционного обострения ХОБЛ складывается, с одной стороны, из диагностики самого обострения, а с другой – определения роли инфекции в развитии обострения и верификации инфекционного агента.
Критерии диагностики включают:

клинические признаки (выраженность кашля, одышки, количество и характер мокроты, декомпенсация сопутствующей патологии и т.д.);

функциональные тесты (показатели бронхиальной проходимости на основании данных ОФВ₁);

лабораторные признаки (количество лейкоцитов, формула крови, СОЭ);

цитологическое исследование мокроты;

бактериологическое исследование мокроты.

Исследования мокроты при обострениях ХОБЛ, включая бактериоскопию мазков, окрашенных по Граму, и микробиологическое исследование, нередко дают противоречивые и неоднозначные результаты. Это часто обусловлено трудностями получения мокроты и неоднозначной оценкой этиологической роли выделенных из нее возбудителей. Тем не менее при соблюдении всех технических правил сбора мокроты результаты исследования могут дать существенную помощь в выборе адекватного антибактериального препарата, особенно при отсутствии эффекта лечения обострения ХОБЛ.
Критериями правильности сбора материала и принадлежности его к мокроте являются наличие менее 10 эпителиальных клеток и более 25 нейтрофильных лейкоцитов в поле зрения. Наличие в мазках макрофагов, содержащихся только в легочной ткани, также подтверждает принадлежность материала к мокроте. Окраска мокроты по Граму позволяет идентифицировать большинство основных микроорганизмов, играющих этиологическую роль при обострениях ХОБЛ. Необходимо однако иметь в виду, что данные бактериоскопии мазков мокроты и результаты микробиологического исследования ее часто не коррелируют между собой. Культуральное исследование мокроты имеет низкую чувствительность, и патогены выделяются лишь у 30–40% больных. Кроме того, эти исследования не могут считаться достаточно специфичными, так как многие выделенные микроорганизмы отражают лишь колонизацию слизистой и не всегда являются этиологическими факторами обострения. Более информативным является микробиологическое исследование материала, полученного с помощью специальной защищенной щипковой биопсии слизистой бронхиального дерева. Трудности интерпретации результатов исследования мокроты усугубляются также плохим качеством приготовления препаратов, задержкой в приготовлении препарата после сбора мокроты, предшествующей антибактериальной терапией.

Лечение. Место антибактериальной терапии
   Тактика ведения больных ХОБЛ имеет существенные различия в зависимости от фазы заболевания, т.е. от наличия или отсутствия признаков обострения. Эта особенность подчеркивается в Глобальной инициативе по обструктивной болезни легких (GOLD) – документе, подготовленном экспертами ВОЗ по проблеме ХОБЛ и озвученном на конгрессе Европейского респираторного общества в 2000 г.
   Если в лечении больных ХОБЛ вне обострения акцент делается на поддерживающей терапии (ингаляционные бронхолитики по потребности или постоянно, муколитики при явлениях мукостаза), реаблитационных мероприятиях (ЛФК, выработка рационального паттерна дыхания, отказ от курения), профилактике обострений (вакцинация), то купирование обострений ХОБЛ требует более активной терапии с введением бронхолитиков через небулайзер, назначения максимальных доз глюкокортикоидов внутрь или внутривенно, оксигенотерапии, вплоть до неинвазивной или инвазивной ИВЛ. С учетом возрастания значения инфекционных факторов при обострениях ХОБЛ верификация и своевременное купирование бронхолегочной инфекции с помощью антибактериальной терапии приобретает особую актуальность.
    Основные рекомендации по ведению больных ХОБЛ даются в GOLD с позиций доказательной медицины с указанием уровня доказательности, что пока отсутствует в Федеральной программе по ХОБЛ [1]. При этом выделяется 4 уровня доказательности.
   Уровень А – наивысшая категория доказательности, основанной на результатах контролированных рандомизированных исследований с большим числом наблюдений.
   Уровень В – более низкий уровень доказательности, основанной на данных контролируемых рандомизированных исследований, но с меньшим числом наблюдений.
   Уровень С – еще более низкий уровень доказательности (нерандомизированные исследования).
   Уровень D – самый низкий уровень доказательности, отражающей мнение экспертов, базирующееся на клиническом опыте.
   Если оценивать роль инфекции в обострениях ХОБЛ и пользу антибактериальной терапии при инфекционных обострениях с позиций доказательной медицины, то в GOLD эти положения изложены в следующей редакции:

причины многих обострений ХОБЛ остаются нераспознанными. Инфекция при этом, вероятно, играет важную роль (уровень доказательности “В”);
лечение антибиотиками обострений ХОБЛ бывает успешным при наличии клинических признаков инфекции воздухоносных путей: увеличение количества и изменение цвета мокроты и/или лихорадка (уровень доказательности “В”).

  Таким образом, этиологическая роль инфекционного фактора в развитии обострений ХОБЛ и польза антибактериальной терапии при верифицированной инфекционной природе обострения имеет достаточно высокий уровень доказательности, базирующейся на контролированных рандомизированных исследованиях, хотя и с недостаточным количеством наблюдений. Более высокий уровень доказательности (уровень “А”) имеет лишь положение об эффективности ингаляционных бронхолитиков, теофиллинов и системных глюкокортикоидов при обострениях ХОБЛ. Поэтому с позиций доказательной медицины антибактериальная терапия инфекционных обострений ХОБЛ является обоснованной и клинически оправданной.
   Метанализ рандомизированных исследований эффективности антибиотиков при обострениях ХОБЛ показал незначительный, но статистически достоверный эффект на фоне антибактериальной терапии [12]. Эти исследователи отобрали 239 публикаций за 1955–1994 гг., из которых лишь 9 исследований соответствовали критериям включения в проводимый анализ. Были отмечены достоверно лучшие показатели пиковой скорости выдоха у больных, получавших антибиотики.
   Основная цель антибактериальной терапии при обострениях ХОБЛ заключается в эрадикации возбудителя (возбудителей), этиологически ассоциированного с обострением заболевания. Эта позиция является существенной как в понимании роли персистирующей бронхолегочной инфекции в развитии обострений ХОБЛ, так и в тактике рациональной антибактериальной терапии.
   Имеющиеся данные позволяют считать, что при недостаточно активной (адекватной) антибактериальной терапии, когда результаты оцениваются только на основании клинической эффективности без учета степени эрадикации микроорганизмов, частота обострений ХОБЛ выше, а сроки между обострениями сокращаются. В рандомизированном двойном слепом исследовании [13] клиническая ремиссия была отмечено у 89 (90%) из 99 больных, получавших ципрофлоксацин по сравнению с 75 (82%) из 91 больного, леченного кларитромицином. Медиана свободного от инфекции периода составляла для больных, получавших ципрофлоксацин и кларитромицин, 142 и 51 день соответственно (р = 0,15). Величина бактериологической эрадикации была больше в группе ципрофлоксацина (91 и 77% соответственно). Аналогичные данные получены при сравнительном исследовании цефуроксим аксетила и ципрофлоксацина [14]. Клиническая ремиссия наблюдалась у 93 и 90% больных (р < 0,1), а медиана свободного от инфекции периода составляла 178 и 146 дней соответственно. Бактериологическая эрадикация была выше у больных, получавших ципрофлоксацин (96 и 82% соответственно).
   Роль инфекции в обострениях ХОБЛ показана в другом большом рандомизированном плацебо-контролированном исследовании [15], в котором также указано на ценность использования критериев N. Anthonisen и соавт., позволяющих предсказать эффективность антибактериальной терапии у различных больных с обострением ХОБЛ. Согласно этим критериям [16], больные с обострением ХОБЛ могут быть разделены на несколько групп, позволяющих предсказать ответ на антибактериальную терапию.
   У больных с наличием по меньшей мере двух признаков (усиление одышки, увеличение объема и гнойности мокроты) назначение антибиотиков широкого спектра действия (амоксициллин, триметоприм/сульфаметоксазол, доксициклин) может улучшать исход обострения, снижает частоту неэффективности лечения и способствует более быстрому восстановлению функциональных показателей по сравнению с плацебо. Кроме того, длительность обострения уменьшается на 2 дня по сравнению с плацебо. При наличии всех трех указанных симптомов (1-й тип обострения) преимущество назначения антибиотиков было наиболее отчетливым по сравнению с плацебо, в то время как по сравнению с больными с наличием одного симптома (3-й тип обострения) различие отсутствовало.

Выбор антибактериального препарата при обострении ХОБЛ
   Имеет ли клиническое значение выбор антибиотика для лечения инфекционного обострения ХОБЛ? По мнению некоторых исследователей [16], практически все используемые антибиотики обладают одинаковой эффективностью, поэтому выбор антибактериального препарата не имеет значения.
   Выбор антибактериального препарата должен базироваться на нескольких положениях, которые в настоящее время следует считать общепринятыми:
   – клиническая ситуация;
   – активность антибактериального препарата против основных (наиболее вероятных в данной ситуации) возбудителей инфекционного обострения ХОБЛ;
   – учет вероятности антибиотикорезистентности в данной ситуации;
   – фармакокинетика препарата (проникновение в мокроту и бронхиальный секрет);
   – отсутствие взаимодействия с другими медикаментами;
   – оптимальный режим дозирования;
   – минимальные побочные эффекты;
   – стоимостные показатели.

Клиническая ситуация
   Поскольку в реальной клинической практике антибактериальная терапия при бронхолегочных инфекциях, в частности при инфекционных обострениях ХОБЛ, носит эмпирический характер, практический врач должен иметь ориентиры, позволяющие не только подтвердить необходимость назначения антибактериальной терапии, но и обосновать выбор конкретного препарата. Наиболее практичными в этом отношении являются признаки, характеризующие клиническую ситуацию и позволяющие дифференцировать различные варианты обострений ХОБЛ.
   По такому принципу в свое время были даны практические рекомендации для канадских врачей по лечению обострений ХОБЛ [17]:
   1-я группа – острый трахеобронхит;
   2-я группа – простой ХБ (любой возраст, частота обострений до 4 в год, легкие или умеренные нарушения бронхиальной проходимости);
   3-я группа – осложненный ХБ (все вышеуказанные, кроме больных, старше 65 лет, частота обострений более 4 в год);
   4-я группа – осложненный ХБ (все вышеназванные, кроме больных, старше 65 лет, сопутствующая патология – сердечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, сахарный диабет, заболевания печени, другие хронические болезни);
   5-я группа – наличие бронхоэктазов
   Позднее с целью назначения оптимальной антибактериальной терапии при обострениях ХОБЛ было предложена другая классификация, существенно не отличающаяся от вышеуказанной [18]. С этой целью выделено несколько следующих групп бронхита:
   1. Исходно здоровые пациенты с поствирусным трахеобронхитом.
   2. Простой ХБ.
   3. ХБ с признаками бронхиальной обструкции и/или у пожилых больных с сопутствующей патологией (сахарный диабет, сердечная недостаточность).
   4. Хроническая бронхиальная инфекция (бронхиальный сепсис): ежедневное выделение гнойной мокроты (обычно у этих больных при компьютерном исследовании легких выявляются бронхоэктазы).
   Как видно, основными классификационными признаками отнесения больных к различным категориям являются возраст, число обострений в год, наличие сопутствующей патологии, признаки и выраженность бронхиальной обструкции.
   Больным 1-й группы с острым бронхитом обычно вирусной этиологии антибиотики не показаны.
   Группа 2 характеризуется незначительным или умеренным нарушением функции легких (ОФВ₁ больше 50%) с числом обострений менее 4 в год. В этой группе рекомендуется лечение бета-лактамными антибиотиками, так как обычными патогенами являются S. pneumoniae, H. influenzae и M. cattarhalis. Важно помнить, что около 30% штаммов H. influenzae и почти 90% M. cattarhalis продуцируют бета-лактамазу и являются таким образом резистентными к ампицилинну. При этом могут быть эффективным амоксициллин/клавулановая кислота и также цефалоспорины II поколения.
   Больные 3-й группы обычно старше, чем больные 1-й или 2-й групп. Кроме того, у них более выраженные нарушения функции дыхания (ОФВ₁ менее 50% от должного), а также имеется часто сопутствующая патология – сахарный диабет, сердечная недостаточность, почечная недостаточность и др. Частота обострений в год достигает у них 4 раз и выше. Инфекционные агенты те же, что и у больных 2-й группы. Среди антибиотиков показаны амоксициллин-клавулановая кислота, цефалоспорины II поколения (цефуроксим, цефуроксим-аксетил) или фторхинолоны.
   У больных 4-й группы отмечаются частые обострения и наклонность к прогрессирующему течению. У многих из них выявляются бронхоэктазы. Наряду с вышеуказанными патогенами выделяются Enterobactericae или Pseudomonas species. Препаратами выбора могут быть фторхинолоны с антисинегнойной активностью, среди которых наиболее активным является ципрофлоксацин.

Антибиотикорезистентность
   До 1980 г. большинство микроорганизмов, выделенных у больных с обострениями ХОБЛ, были чувствительными к ампициллину, эритромицину, тетрациклину и триметоприм/сульфаметоксазолу. Указанные антибиотики использовались в качестве препаратов первого ряда у данной категории пациентов, но с 1990 г. стали появляться данные о нарастающей резистентности бактериальной флоры больных ХОБЛ к этим препаратам. За период с 1994 по 1995 г. было выделено 36,4% штамов H. influenzae, продуцирующих бета-лактамазу, и, кроме того, 2,5% лактамазонегативных штаммов были устойчивы к ампициллину [19]. В другом исследовании было показано, что 35–40% выделенных штаммов H. influenzae продуцируют бета-лактамазу, вызывающую устойчивость данного микроорганизма к пенициллинам и цефалоспоринам. Более того, оказалось, что некоторые штаммы, продуцирующие бета-лактамазу, были резистентными и к так называемым защищенным пенициллинам (амоксициллин/клавулановая кислота), предназначенным именно для преодоления устойчивости, индуцированной бета-лактамазами [11].
   Впечатляет клиницистов частота антибиотикорезистентности M. catarrhalis – другого инфекционного патогена у больных ХОБЛ. Уровень резистентности данного микроорганизма значительно превышает таковой у S. pneumoniae и H. influenzae. Имеются данные о том, что около 95% штаммов M. catarrhalis продуцируют бета-лактамазу, а половина из них резистентны к тетрациклинам и триметоприм/сульфаметоксазолу [11].
    В последние годы накоплены данные о развитии резистентности пневмококка к пенициллину, причем частота пеницилинорезистентности растет быстрыми темпами. Если до 1992 г. только менее 1% пнемококков в США имели высокий уровень резистентности, то в период с 1994 по 1995 г. уже 24% пневмококков были пеницилинорезистентными, причем у 10% отмечалась высокая степень резистентности. За 1996–1997 гг. уже 33,5% пневмококков оказались резистентными к пенициллину, причем у 135 отмечалась высокая степень пенициллинорезистентности. Это исследование, проведенное в течение “респираторного сезона” в 45 штатах, включало 9190 штаммов пневмококка, выделенного у взрослых [20]. Примечательно, что пенциллинорезистентность сочеталась со снижением чувствительности к другим антибиотикам, в частности макролидам, цефалоспоринам, тетрациклинам и триметоприм/сульфаметоксазолу.
    При изучении резистентности к макролидам установлено, что в зимний период 1993–1994 гг. резистентность к данной группе антибиотиков составляла 20%, а в 1997 г. возросла до 39% [21]. В более поздних исследованиях было показано, что пенициллинорезистентные пневмококки оказались резистентными к цефуроксим аксетилу (100%), цефотаксиму (73%) и амоксицилин-клавуланату (94%). В то же время резистентность к пенициллину не сочеталась со снижением чувствительности к фторхинолонам [11].
   Факторы риска развития пенициллинорезистентности включают:

возраст до 7 лет и после 60 лет;
клинически значимую сопутствующую патологию (сердечная недостаточность, сахарный диабет, заболевания печени и почек);
предшествующую антибиотикотерапию;
пребывание в местах призрения (интернаты).

С учетом быстрых темпов развития антибиотикорезистентности эмпирическая антибактериальная терапия обострений ХОБЛ должна базироваться на данных о факторах риска развития резистентности и чувствительности к антибиотикам в различных регионах.

Фармакокинетика антибиотиков
Среди различных фармакокинетических параметров антибиотиков наибольшее значение при выборе препарата для лечения обострений ХОБЛ имеют следующие:

проникновение в бронхиальный секрет;
биодоступность препарата;
период полувыведения препарата – режим дозирования;
отсутствие взаимодействия с другими медикаментами.

Хорошее проникновение фторхинолонов в мокроту и их высокая концентрация в бронхиальной слизистой являются одним из факторов высокой эффективности данной группы антимикробных препаратов. Большая биодоступность амоксициллина по сравнению с ампициллином делает предпочтительным его выбор. Антимикробные препараты с большим периодом полужизни антибиотика позволяют обеспечить удобный режим дозирования, что в свою очередь способствует комплайенсу больных. С учетом этого очевидное преимущество представляют препараты, которые можно назначать 1–2 раза в сутки (левофлоксацин, моксифлоксацин, ципрофлоксацин, азитромицин, цефуроксим). Поскольку практически все больные ХОБЛ получают различную медикаментозную терапию по поводу основного или сопутствующего заболевания, необходимо учитывать возможность взаимодействия выбранного антибиотика с другим медикаментом (повышение концентрации теофиллина в крови при приеме некоторых фторхинолонов и макролидов, нарушение всасывания препаратов железа при лечении тетрациклинами и т.д.).

Побочные (нежелательные) эффекты антибиотиков
Современные антибактериальные препараты обладают низкой частотой побочных эффектов. В то же время такие препараты, как тетрациклины, триметоприм/сульфаметоксазол, которым присущи нежелательные эффекты, в настоящее время занимают незначительное место в лечении инфекционных обострений ХОБЛ. Некоторые фторхинолоновые препараты нового поколения ассоциировались с опасными осложнениями, такими, например, как укорочение интервала QT на ЭКГ с высоким риском развития фатальных нарушений ритма сердца. Именно в связи с этим некоторые из них были сняты с производства и исключены из клинической практики (грепафлоксацин). Среди фторхинолонов нового поколения левофлоксацин и моксифлоксацин занимают твердое положение в лечении обострений ХОБЛ с учетом не только их противомикробной активности (в частности, в отношении S. pnemoniae), оптимальной фармакокинетики, отсутствия взаимодействия с другими медикаментами, но также низкой частоты побочных эффектов и отсутствия риска тяжелых вышеуказанных осложнений.

Стоимостные показатели
Поскольку важны не только стоимость препарата, но и его эффективность, то при выборе антибиотика для лечения обострения ХОБЛ учитывают не только стоимость, но и адекватность его назначения в конкретной ситуации. Выбор препарата, приемлемого по своей стоимости, но не отвечающего другим требованиям, чреват отсутствием эффекта, затяжным течением обострения, возможным развитием осложнений и утяжелением состояния больного, что в конечном счете делает стоимость лечения дороже. Важное значение имеет также и дальнейшее течение заболевания, качество жизни пациента. Поэтому не следует забывать, что самым дорогим антибиотиком оказывается тот, который не оказывает эффекта. В этом отношении заслуживает внимания исследование сравнительной стоимости и эффективности лечения обострений ХОБЛ ципрофлоксацином и так называемой стандартной антибактериальной терапией (амоксициллин, эритромицин, тетрациклин, доксициклин). У больных, леченных ципрофлоксацином, отмечена более низкая частота обострений в последующий год, более ускоренное стихание обострений, а также улучшение некоторых показателей качества жизни (опросник госпиталя Св.Георгия) при более низкой конечной стоимости лечения по сравнению с группой пациентов, леченных более дешевыми антибиотиками [22].

Особые ситуации у больных ХОБЛ, требующие решения вопроса о назначении антибиотиков
• Случаи обострения ХОБЛ в отсутствии доказанной инфекции.
• Вирусная респираторная инфекция.
• Иммунодепрессивная терапия по поводу сопутствующей патологии.
• Плановые и неотложные операции у больных ХОБЛ.
У целого ряда больных с обострением ХОБЛ не всегда оказывается легко установить причину обострения, в частности подтвердить роль бронхолегочной инфекции. В клинической практике врачи склонны назначать антибактериальную терапию подавляющему большинству пациентов с обострением ХОБЛ. В связи с этим необходимо иметь в виду, что инфекционные обострения ХОБЛ, вызванные бактериальной флорой, развиваются у 50–60% больных. Именно у данной категории пациентов следует ожидать пользы от назначения антибиотиков, в то время как в других ситуациях, в том числе и при вирусных инфекциях, применение антибактериальных препаратов не показано. В то же время, как уже указывалось, респираторная вирусная инфекция нарушает различные звенья местной защиты легких, способствует усиленной бактериальной колонизации слизистых и повышает тем самым риск бактериальной инфекции. Этот факт, казалось бы, мог послужить аргументом для назначения антибиотиков при обострениях ХОБЛ на фоне вирусных инфекций. Однако в настоящее время не доказано преимущество назначения антибиотиков для предупреждения бактериальных инфекций в подобных ситуациях, что, по-видимому, и должно определять позицию врача в большинстве случаев.
Наличие у больных ХОБЛ без признаков инфекционного обострения различных сопутствующих заболеваний, вызывающих иммунодепрессию (глюкокортикоидная терапия, сахарный диабет, хроническая алкогольная интоксикация и т.д.), также не является показанием к назначению антибиотиков. При любых оперативных вмешательствах, как плановых, так и ургентных, согласно современным рекомендациям показано введение антибиотика за 1 ч до операции. В послеоперационном периоде не требуется дальнейшего применения антибиотиков с “профилактической целью”.

Профилактика инфекционных обострений ХОБЛ
   Важное значение в настоящее время придается предупреждению инфекционных обострений ХОБЛ и увеличению продолжительности ремиссии. С этой целью используют противогриппозные и противопневмококковые вакцины. Обоснованием для использования противогриппозных вакцин у больных ХОБЛ послужили данные о том, что частота и выраженность обострений ХОБЛ, потребность в госпитализациях и смертность больных выше в периоды эпидемических вспышек гриппа. В связи с этим больные ХОБЛ составляют особую группу риска наряду с пожилыми лицами, а также больными с тяжелой соматической патологией (сахарный диабет, сердечная и почечная недостаточность и др.).
   Рекомендуется ежегодная вакцинация с помощью интраназального введения вакцин против гриппа А и В. Регулярная ежегодная вакцинация позволяет снизить частоту и выраженность обострений ХОБЛ. У людей старшего возраста защитный эффект вакцинации ниже, чем более молодых, однако частота тяжелых обострений ХОЗЛ и пневмоний, а также госпитализация и смертность больных в период эпидемий гриппа снижаются почти на 50%.
   Перспективным может считаться применение поливалентных противопневмококковых вакцин, хотя их профилактическая эффективность в настоящее время менее очевидна.
   На рис. 2 представлен алгоритм ведения больного ХОБЛ в зависимости от фазы заболевания.

Литература
1. Айсанов З.Р., Кокосов А.Н., Овчаренко С.И.,Хмелькова Н.Г., Цой А.Н., Чучалин А.Г., Шмелев Е.И. Хронические обструктивные болезни легких. Федеральная программа. Рус. мед. журн., 2001, 1: 9–33.
2. Авдеев С.Н., Чучалин А.Г. Роль бактериальной инфекции и выбор антибиотиков при обострении хронического бронхита. Consilium 2000; 2: 418–26.
3. Leeper KV, Jones АМ, Tillotson G The changing bacterial etiology of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) Chest 1997; 112: 21S.
4. Monso E, Ruiz J, Rosell A. Bacterial infection in chronic obstructive pulmonary disease. A study of stable and exacerbated outpatients using the protected specimen brush. Am J Respir Crit Care Mel 1995; 152 (part 1); 1316-20.
5. Eller J, Ede A, Schaberg T, Niedermann MS, Mauch H, Lode H. Infective exacerbations of chronic bronchitis relations bettween bacteriologic etiology and lung function Chest 1998; 113 (6): 1542–48.
6. Miravilles M, Espinosa C, Fernandes–Laso E, Martos J A, Maldonaldo J A, Galego M. Relationship between bacterial flora in sputum and functional imhairtment in patients with acute exacerbations of COPD. Study Group of Bacterial Infection in COPD. Chest 1999; 116: 40–6.
7. Soler N, Torres A, Ewig S, Gonzalez J, Celis R, El-Ebiary M, Hernandez C, Rodriges-Roisin R. Bronchial microbial patterns in severe exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) requiring mechanical ventillation. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 1498–505.
8. Mogulkoc N, Karakurt S, Isalska B, Bayindir U, Gelikel Т, Korten V. Colpan N. Acute purulent exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease and Chlamydia pneumoniae infection. Amer J Resrir Crit Care Med 1999; 160; 349–53.
9. Seemungal T, Donaldson GC, Breuer J, Jhonston I S, Jeffries DJ, Wedzicha JA. Rinoviruses are associated with exacerbations of COPD. Eur Resp J 1998; 12 (Suppl. 28): 298S.
10. Goh SK, Joban A, Cheong TH, Wang YT. A prospective study of infections with atipical pneumonia organisms in acute exacerbations of chronic bronchitis. Ann Acad Med Singapore 1999; 28: 476–78.
11. Anzueto A. Contemporary Diagnosis and Management of Bronchitis. 1998, 23.
12. Saint S, Bent S, Vittinghof E, Grady D. Antibiotics in chronic obstructive pulmonary disease exacerbations. A meta-analisis. JAMA 1995; 273: 957–60.
13. Chodosh S, Schreurs A, Siami G еt al., and Bronchitis Study Group. Efficacy of oral ciprofloxacin vs. Clarithromycin for treatment of acute bacterial exacerbations of chronic bronchitis. Clin Infect Dis 1998; 27 (4): 730–8.
14. Chodosh S, Mc Carty J, Farcas S, Drebobl M, Tosiello R, Shan M, Aneiro I, Kowalsky S. Randomized, doubl – blind study of ciprofloxacin and cefuroxim axetil for treatment of acute bacterial exacerbations of chronic bronchitis. The BronchialStudy Group. Clin Infect Dis 1998,Oct; 27(4): 722–9.
15. Allegra L,Grassi C, Grossi E, Pozzi E. Ruolo degli antidiotici nel trattamento delleriacutizza della bronchite cronica. Ital.J Chest Dis 1991; 45: 138–48.
16. Anthonisen NR, Manfreda J, Warren CP, Hershfield ES, Harding GK, Nelson NA. Antibiotic therapy in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Ann Intern Med 1987; 106: 196–204.
17. Balter MS, Hyland RH, Low DE. Recommendations on the management of chronic bronchitis: a practical guide for Canadian physicians. Сan Med Аssoc J 1994; 151: 5–23.
18. Grossman RF. Guidelines for the treatment of acute exacerbations of chronic bronchitis JAMA 1997;278: 901–4.
19. Doern GV, Brueggemann A, Holley HP, Rauch AM. Antimicrobial resistance of Streptococcus pneumoniae recovered from outpatients in the United States during the winter month of 1994 to 1995: results of a 30-center national surveillance study. Antimicrob. Agents Chemother. 1996; 40: 1208–13.
20. Doern G V. Trends in antimicrobial susceptibility of bacterial patogens of the respiratory tract. Am J Med 1995;99: 3S – 7S.
21. Thornsberry C, Ogilvie P, Kahn J. Surveillance of antimicrobial resistance in Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae and Moraxella catarrhalis in United States in 1996-1997 respiratory season. The Laboratory Investigator Group. Diagn Microbiol Infect Dis 1997; 29: 249–57.
22. Grossman R, Mukherjee J, Vaughan D et al. A 1-year community-based health economic study of ciprofloxacin vs usual antibiotic treatment in acute exacerbations of chronic bronchitis: the Canadian Ciprofloxacin Health Economic Study Group. Chest 1998; 113: 131–41.

/media/consilium/01_12/587.shtml :: Sunday, 24-Feb-2002 15:42:31 MSK

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster