	начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

Том 3/N 13/2001

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ

Микроальбуминурия: методы определения и клиническое значение

А.Ю.Литвин

Отдел системных гипертензий (руководитель – доктор мед. наук И.Е.Чазова) Института клинической кардиологии им. А.Л.Мясникова (дир. - акад. РАМН, член-корр. РАН Ю.Н.Беленков) РКНПК (генеральный директор – акад. Е.И.Чазов) Минздрава РФ, Москва

Список сокращений
АГ – артериальная гипертония
АД – артериальное давление
МАУ - микроальбинурия
НАГ – N-ацетил-b-D-глюкозаминидаза

   В последние десятилетия в печати появились многочисленные работы, посвященные исследованию клинической (в том числе прогностической) значимости микроальбинурии (МАУ), методов ее выявления и количественного определения, а также лечебных мер, направленных на борьбу с данным патологическим состоянием. Интерес к проблеме объясняется тем, что МАУ расценивают как один из ранних неблагоприятных прогностических признаков и факторов риска развития поражений органов-мишеней при таких широко распространенных заболеваниях, как артериальная гипертензия (АГ) и сахарный диабет.
   Под МАУ понимают выделение почками (путем клубочковой фильтрации) альбумина в количествах, определить которые с помощью рутинных лабораторных методов (клинический анализ мочи) не удается. МАУ констатируют, по данным разных авторов, при содержании альбумина в суточной моче от 20–25 до 200 мг. Белок в количестве менее 25 мг/сут может содержаться и в моче здоровых людей. Содержание в суточной моче альбумина более 200 мг определяется обычными клиническими методами и расценивается как макроальбуминурия. Поскольку здоровый человек выделяет в сутки 1,5–2 л мочи, в физиологических условиях в 100 мл мочи может содержаться до 1,3–1,6 мг альбумина или менее.
   Некоторое представление о распространенности МАУ среди населения могут дать результаты эпидемиологических исследований. Как показывают крупномасштабные эпидемиологические исследования, в общей популяции ряда стран Европы МАУ выявляется у 2–10% обследованных, а в общей популяции неевропейских стран – у 8–28% (Metcalf и Scragg, 1994).
   Хотя МАУ чаще всего является признаком первичных или вторичных функциональных нарушений либо органических поражений тубулогломерулярного аппарата почек, встречается и физиологическая протеинурия. Она может возникнуть вследствие вазомоторных реакций, вызывающих повышение гидратации и проницаемости базальной мембраны клубочков с последующей фильтрацией белка. Считают, что выделение белка в концентрации более 200 мг/л свидетельствует о необратимом характере поражения почек.
   МАУ может развиться в результате инфильтрации базальной мембраны клубочков нейтрофилами, что ведет к ее деградации, а также вследствие отложения в ней иммунных комплексов (что наблюдается, например, при системной волчанке и других аутоиммунных процессах). Нередко МАУ возникает и при других заболеваниях и патологических состояниях (застойная сердечная недостаточность, болезни почек, гормонально-активные опухоли надпочечников, интоксикация лекарственными средствами, бактериальная и химическая интоксикация, отторжение пересаженной почки и т. п.). Поэтому не следует считать, что МАУ патогномонична для определенных патологических состояний или заболеваний, хотя наиболее частыми ее причинами являются АГ и сахарный диабет.
   В то же время следует отметить, что многие исследователи считают сам факт появления МАУ событием критического значения, свидетельствующим о генерализованном поражении сосудистой системы и прогрессировании почечной недостаточности.
   МАУ выявляется в процессе прогрессирования гипертонической болезни, что обусловлено сравнительно медленным развитием поражения клубочкового аппарата почек. Степень альбуминурии при симптоматических АГ зависит от нозологической формы основного заболевания, его стадии и тяжести течения.
   Установлено, что при сахарном диабете типа 1 МАУ следует рассматривать как предиктор нефропатии, а при диабете типа 2 – как прогностический признак повышенной смертности от заболеваний сердечно-сосудистой системы. Многие исследователи расценивают МАУ как предиктор таких патологических состояний, как сахарный диабет, АГ, атеросклероз, коллагенозы, нефропатия беременных.
   В последние десятилетия определение уровня МАУ используют также для прогнозирования заболеваний сердечно-сосудистой системы и повышенной смертности от них в общей популяции. Существуют указания, что МАУ является маркером повреждения аппарата клубочковой фильтрации и предиктором повреждения почек при сахарном диабете, одним из критериев диабетической и гипертонической нефроангиопатии и предиктором эклампсии у женщин, страдающих нефропатией беременности, а также нефропатий неясной этиологии и идиопатических поражений клубочкового аппарата почек.
   Следует отметить, что МАУ встречается не только при патологических изменениях почечных клубочков, но и при поражениях интерстиция канальцев вследствие нарушения реабсорбции белков. При этом МАУ сочетается с повышенной экскрецией иммуноглобулинов (IgG), которую также не удается выявить рутинными методами. При канальцевых поражениях повышается также активность N-ацетил-b-D-глюкозаминидазы (НАГ). Определение b₂-микроглобулинов и активности НАГ одновременно с определением МАУ способствует разграничению канальцевых и клубочковыми поражений при различных патологических состояниях.
   Возможность возникновения МАУ при поражениях почечных канальцев, как явствует из приведенных выше сведений, требует проведения дополнительных исследований, без чего не удается с определенностью диагностировать поражения клубочков на основании наличия МАУ. Все это показывает, что изолированное определение МАУ нельзя рассматривать как универсальный диагностический метод.
   В то же время ряд исследователей высказывают мнение, что изолированное определение МАУ может быть использовано как метод скрининга при выявлении в общей популяции лиц, нуждающихся в длительном наблюдении. Для проведения подобных исследований предложен стрип-тест (использование индикаторных полосок), позволяющий полуколичественно оценивать содержание альбумина в моче при уровнях 0, 10, 20, 50 и 100 мг/л. Чувствительность и специфичность этого теста превышают 90%. Очень важно, что на результаты теста не влияют ни содержание в моче глюкозы, ни ее рН, ни наличие кетонурии, ни продолжительность хранения мочи, ни ее бактериальное загрязнение. Проводить скрининг МАУ целесообразно в первую очередь у больных с АГ и сахарным диабетом, у которых рутинными лабораторными исследованиями альбумин в моче не обнаруживают.
   Предложено также два количественных метода определения содержания альбумина в моче: прямой иммунотурбидиметрический и косвенный, основанный на существовании сильной корреляции между содержанием в моче креатинина и альбумина.
   Принцип иммунотурбидиметрического метода основан на том, что человеческий альбумин можно определить по его реакции со специфическим антителом, при которой в присутствии этиленгликоля происходит быстрая преципитация иммунокомплексов. Если имеется значительный избыток антитела, преципитат вызывает турбидность (поглощение света), степень которой зависит от концентрации альбумина в исследуемом образце. Турбидность определяют фотометрически при длине световой волны 340 нм. Содержание альбумина в исследуемом образце определяют по калибровочной кривой, которую строят по результатам определения концентрации альбумина с применением набора калибраторов. Калибровочной кривой пользуются либо непосредственно графически, либо с помощью специальной компьютерной программы. Содержание альбумина, определенное во второй после утренней 3-часовой порции мочи, умножают на 8 для получения содержания альбумина в суточной моче. Норма экскреции альбумина при использовании данного метода составляет 25 мг/сут. Минимальная определяемая концентрация альбумина равна 5 мг/л.
   При невозможности использования иммунотурбидиметрического метода концентрацию альбумина в моче определяют по содержанию в ней креатинина. Уровень креатинина в моче определяют известными методами. Содержание альбумина рассчитывают по формуле:
   МАУ_а = (С_а/С_к ^. 5,65) № 1000,
   где МАУ_а – экскреция альбумина (мкг на 1 мг креатинина), С_а – концентрация альбумина (мг/л), С_к – концентрация креатинина (мкмоль/л), 5,65 и 1000 – переводные коэффициенты (норма – до 40 мкг/мг).
   Чувствительность и специфичность иммунотурбидиметрического метода приближаются к 100%; соответствующие характеристики креатининового метода лишь немногим ниже.
   Уровень МАУ зависит от ряда факторов. При АГ определяющим фактором является высота диастолического АД, причем клинически значимая альбуминурия наблюдается, как правило, при диастолическом давлении, превышающем 100 мм рт. ст. Систолическое АД оказывает лишь незначительное влияние на уровень МАУ. Выявить четкую зависимость между содержанием глюкозы в крови и моче в случайных анализах и уровнем МАУ при сахарном диабете обоих типов не удается. Это, вероятно, обусловлено значительной лабильностью показателей углеводного обмена, тогда как прогрессирование диабетической ангионефропатии отличается стабильным характером.
   Тактика врача при обнаружении МАУ зависит от того, является она моносимптомом или служит одним из проявлений имеющегося у больного заболевания.
   В первом случае целесообразно провести исследования с целью выявления латентных заболеваний и патологических состояний, для которых характерна МАУ. К ним, как указывалось выше, относятся прежде всего АГ и сахарный диабет. Поэтому на протяжении нескольких дней следует измерять АД через каждые 3 ч (при невозможности автоматического мониторирования АД) и исследовать толерантность к глюкозе. Больные, у которых с помощью этих методов выявлены пограничная (более 140/90 мм рт. ст.) или "мягкая" (более 160/90 мм рт. ст.) АГ либо снижение толерантности к глюкозе, должны находиться под диспансерным наблюдением кардиолога или эндокринолога.
   В случаях, когда МАУ является одним из симптомов имеющегося у больного заболевания или патологического состояния, необходимо наблюдение за ее динамикой, что позволяет не только уточнить прогноз, но и скорректировать лечение основного заболевания.
   Симптоматическое лечение МАУ неэффективно и бессмысленно, так как потери белка с мочой незначительны и не ведут непосредственно к каким-либо осложнениям. Поэтому все терапевтические мероприятия должны быть направлены на борьбу с прогрессированием основного заболевания (а при возможности и на достижение его регресса).
   В большинстве случаев эффективная терапия основного заболевания ведет к уменьшению фильтрации альбумина почечными клубочками. В то же время необходимо отметить один пока не нашедший объяснения факт. Как известно, стабильное снижение АД у больных гипертонической болезнью существенно снижает риск развития кардиоваскулярных осложнений: атеросклероза, нарушений мозгового кровообращения и ИБС. Так, по данным крупномасштабных исследований, проведенных в Китае и Австралии, снижение диастолического АД на 10% от исходного значения приводит к уменьшению риска инсульта на 48±2% и риска ИБС на 33±3%. Однако по непонятным причинам такое эффективное лечение не влияет на частоту развития почечной недостаточности.
   Bigazzi и соавт. (1993) связывали появление МАУ у больных с эссенциальной гипертензией с повышенной заболеваемостью ИБС и смертностью от нее. Данное клиническое исследование проведено с целью проверки эффективности эналаприла и(или) нифедипина при очень длительном (24 мес) наблюдении. По окончании лечения оказалось, что оба препарата были одинаково эффективны в снижении АД. На фоне постоянного применения эналаприла экскреция альбумина с мочой через 1 год снизилась с 77,1±10,4 до 30,4±7,9 мг/сут, через 2 года – до 24,7±4,8 мг/сут. По своей эффективности в снижении МАУ нифедипин несколько уступал эналаприлу. Авторы считают такое направление в лечении больных с МАУ весьма перспективным, но требующим дальнейшего исследования.
   Early и соавт. (1993) провели сравнительную оценку антигипертензивного лечения с помощью 4 препаратов различного механизма действия – фелодипина (антагонист кальция), метопролола (b-блокатор), рамиприла (ингибитор ангиотензинпревращающего фермента) и доксазина (a-адреноблокатор) в обычных терапевтических дозах. Изучали их влияние на динамику МАУ и почечную гемодинамику в двойном слепом перекрестном исследовании у 17 больных с мягкой и умеренной АГ. В общей сложности лечение продолжалось 8 нед. До назначения терапии диастолическое АД у больных в среднем по группе составляло 110±6 мм рт. ст., а уровень МАУ – 40±46 мг/сут. АД после приема плацебо составило 116±5 мм рт. ст., после приема фелодипина – 101±4 мм рт. ст., метопролола – 101±5 мм рт. ст., рамиприла – 101±4 мм рт. ст. и доксазосина – 102±5 мм рт. ст. Уровень МАУ после приема плацебо составил 46±50 мг/сут, фелодипина – 18±23 мг/сут, метопролола – 14±12 мг/сут, рамиприла – 16±6 мг/сут и доксазосина – 14±14 мг/сут. Анализируя результаты исследования, авторы заключили, что использование всех вышеперечисленных групп препаратов снижает МАУ у больных с мягкой и умеренной АГ без признаков гиперфильтрации независимо от изменений почечной гемодинамики. Таким образом, у больных с эссенциальной АГ снижение АД сопровождалось уменьшением МАУ и макроальбуминурии. Irzyniec и соавт. (1998) изучали влияние моксонидина на гломерулярную функцию почек у естественно гипертензивных крыс. Было показано, что моксонидин в дозе 8 мг/кг/сут задерживал развитие гломерулосклероза и оказывал умеренное диуретическое действие после водной нагрузки. Было высказано предположение, что диуретическое действие осуществляется через специфические участки имидазолиновых рецепторов I1, расположенных в клубочках.
   Agewall и соавт. (1993) предприняли попытку оценить МАУ как маркера заболеваний сердечно-сосудистой системы у леченых больных АГ, подверженных воздействию всех главных факторов риска ИБС, кроме сахарного диабета. В исследование было включено 333 леченых больных АГ в возрасте 50–72 лет; рандомизированная выборка отражала состав обычной городской популяции больных АГ. Одним из критериев включения в исследование был уровень сывороточного холестерина не менее 6,5 ммоль/л. В исследование не включали больных сахарным диабетом, а также тех, у кого ночная экскреция альбумина превышала 100 мг за 12 ч. Авторы принимали за МАУ ночную экскрецию альбумина в пределах 17–100 мг за 12 ч. МАУ была выявлена у 25% больных. В этой подгруппе поражения сердечно-сосудистой системы (проявлявшиеся клиническими или электрокардиографическими признаками) отмечались значительно чаще, чем у больных с нормальной экскрецией альбумина (соответственно 47,6 и 30,9%). Однако чувствительность МАУ как маркера повреждения сердечно-сосудистой системы составила только 34%, а его специфичность – 80%. МАУ достоверно коррелировала с массой тела, отношением окружности талии к окружности бедер, возрастом больных и содержанием инсулина в крови по данным теста на толерантность к глюкозе. Эти корреляции сохранялись после лечения тиазидными диуретиками и b-адреноблокаторами. Авторы делают вывод о том, что у леченых больных АГ без сахарного диабета МАУ коррелирует с факторами, связанными с резистентностью к инсулину, но обладает низкой чувствительностью как маркер сопутствующих поражений сердечно-сосудистой системы.
   Ranieri и соавт. (1994) оценивали влияние лизиноприла и амлодипина у 36 ранее ничем не леченных больных с эссенциальной гипертонией. Больные были разделены на две группы: больные 1-й группы получали лизиноприл по 20 мг/сут в течение 12 нед, после чего переходили на прием амлодипина в дозе 10 мг/сут в течение последующих 12 нед. Больные 2-й группы получали те же препараты в обратной последовательности. В обеих группах АД снизилось примерно одинаково; в то же время экскреция альбумина стала достоверно меньше у больных, получавших лизиноприл. Результаты исследования показали, что лизиноприл эффективен как антигипертензивный препарат и еще более – как средство, снижающее уровень МАУ. Последним свойством амлодипин не обладал. Авторы высказывают предположение, что лизиноприл способен нормализовать нарушенную интраренальную гемодинамику и изменять в лучшую сторону проницаемость клубочкового аппарата. Напротив, по данным нашего исследования (1997), в котором больные получали амлодипин в суточной дозе 10 мг и эналаприл в суточной дозе 5–10 мг, отмечалось достоверное снижение МАУ на фоне приема амлодипина, тогда как прием эналаприла или его комбинации с амлодипином сопровождался лишь тенденцией к снижению МАУ. Указанное противоречие, скорее всего, связано с относительно небольшими размерами выборок, что свидетельствует о необходимости дальнейших исследований в этом направлении.
   В любом случае при назначении лечения основного заболевания, сопровождающегося МАУ, следует учитывать, что многие лекарственные средства обладают нефротоксическими свойствами, в связи с чем их применение при наличии МАУ может быть ограничено. Это относится не только к основному заболеванию – причине МАУ, но и к сопутствующим (в том числе и острым) заболеваниям и патологическим состояниям. Поскольку нефротоксичность присуща многим широко распространенным препаратам, в том числе сульфаниламидам, антибиотикам и противоопухолевым средствам, при необходимости дополнительной терапии в каждом случае следует убедиться в том, что назначаемый препарат не окажет отрицательного влияния на почки. Проблема нефротоксичности особенно актуальна в лечении больных, у которых МАУ выявляется на фоне аутоиммунных заболеваний, поскольку на почки таких больных могут отрицательно влиять даже те лекарственные средства, которые при других заболеваниях не проявляют нефротоксических свойств.
   Следует также отметить, что в случаях симптоматической АГ, обусловленной заболеваниями почек (хронический диффузный гломерулонефрит, хронический пиелонефрит), необходимо проявлять особую осторожность при назначении препаратов, нефротоксичность которых в других обстоятельствах минимальна.
   Все это свидетельствует о том, что вопрос о соотношении антигипертензивного, ренопротективного и нефротоксического действия лекарственных средств, применяемых для лечения основного заболевания, сопровождающегося МАУ, требует дальнейшего изучения.
   Динамика уровня МАУ может служить одним из критериев эффективности лечения того или иного патологического состояния. Так, при АГ снижение АД при одновременном уменьшении МАУ расценивают как более надежный показатель эффективности терапии, чем снижение каждого из этих показателей в отдельности. То же самое относится и к сахарному диабету: нормализация уровня сахара в крови и одновременное снижение МАУ свидетельствуют о высокой эффективности терапии, тогда как положительная динамика каждого из этих показателей в отдельности с большей вероятностью может быть временной и случайной.
   Таким образом, многочисленные данные литературы о роли МАУ как маркера риска повреждения почек, а также наш опыт дают основание считать, что систематическое измерение этого показателя позволяет получить ценную информацию о тяжести течения того или иного патологического состояния. В связи с этим представляется целесообразным более широкое использование определения уровня МАУ, особенно в кардиологической, нефрологической и эндокринологической практике.

/media/consilium/01_13c/14.shtml :: Sunday, 10-Mar-2002 11:20:04 MSK

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster