начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

 

---

Том 3/N 13/2001

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ

---

Комбинированная терапия артериальной гипертензии

---

И.Е.Чазова

Отдел системных гипертензий (руководитель – доктор мед. наук И.Е.Чазова) Института клинической кардиологии им. А.Л.Мясникова (дир. - акад. РАМН, член-корр. РАН Ю.Н.Беленков) РКНПК (генеральный директор – акад. Е.И.Чазов) Минздрава РФ, Москва

---

Список сокращений
АГ – артериальная гипертензия
АД – артериальное давление
ИАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента
ССО – сердечно-сосудистые осложнения

   Основной целью терапии пациентов с артериальной гипертензией (АГ) является снижение артериального давления (АД) и поддержание его на должном уровне. Целый ряд крупномасштабных эпидемиологических и клинических исследований, завершившихся в последние годы, подтвердил необходимость достаточно "жесткого" контроля АД для заметного снижения частоты сердечно-сосудистых осложнений (ССО), в первую очередь инсульта и инфаркта миокарда, у больных гипертонией. В настоящее время согласно рекомендациям ВОЗ (1999 г.) уровень целевого АД для лиц молодого и среднего возраста, а также страдающих сахарным диабетом составляет 130/85 мм рт. ст., для лиц пожилого возраста – 140/90 мм рт. ст.
   К сожалению, очень часто достигнуть такого снижения АД с помощью одного антигипертензивного препарата бывает невозможно. Считается, что монотерапия может быть эффективна не более чем у 30–50% больных с мягкой и умеренной АГ, а у пациентов с тяжелой АГ, поражением органов-мишеней, наличием сахарного диабета, признаков ССО – рассчитывать на эффективность назначения лишь одного гипотензивного препарата практически невозможно.
   В крупных клинических исследованиях добиться целевого снижения АД у больных гипертонией удавалось лишь при использовании у части пациентов комбинации двух препаратов и более. В исследовании SHEP число таких больных составило 45%, MAPHY – 48,5%, STOP – 66%, СООРЕ – 93%. Необходимость назначения нескольких лекарств для достижения адекватного контроля АД была наглядно показана в исследовании НОТ (Hypertension Optimal Treatment). В нем приняло участие около 19 тыс. пациентов с мягкой и умеренной АГ, разделенных на 3 группы в зависимости от уровня диастолического АД, которого предполагалось достигнуть: менее 90 мм рт. ст., менее 85 мм рт. ст. и менее 80 мм рт. ст.
   Подбор лекарственного режима осуществляли по ступенчатой схеме: на 1-й ступени назначали антагонист кальция фелодипин в дозе 5 мг/сут, на 2-й ступени при необходимости к нему добавляли ингибитор АПФ или b-блокатор в низкой дозе, на 3-й удваивали дозу фелодипина, а на 4-й – дозу ингибитора АПФ или b-блокатора, на 5-й ступени при необходимости добавляли гидрохлортиазид.
   В группе с целевым уровнем снижения диастолического АД менее 90 мм рт. ст. число пациентов, находившихся на комбинированной терапии, составило 63%, в то время как в группе с целевым уровнем менее 85 мм рт.ст. их было уже 68%, а в группе, где ставилась задача снизить диастолическое АД ниже 80 мм рт. ст., еще больше – 74%.
   В рекомендациях ВОЗ (1999 г.) по диагностике и лечению АГ одним из основных принципов лечения пациентов с повышенным АД является применение комбинации антигипертензивных препаратов.
   "Средние" дозы препаратов часто бывают неэффективны, и тогда перед врачом встает вопрос – продолжать увеличение дозы препарата до максимальной или к небольшой дозе первого препарата добавить второй. В последнее время в подавляющем большинстве случаев предпочтение отдается назначению комбинации антигипертензивных препаратов.
   Комбинированная антигипертензивная терапия имеет целый ряд неоспоримых преимуществ. Прежде всего при назначении рациональных комбинаций происходит не механическое сложение эффективности назначаемых совместно препаратов, а потенцирование их действия. Это обусловлено тем, что различные классы гипотензивных лекарственных средств действуют на различные звенья патогенеза АГ, тем самым дополняя эффект друг друга. Рациональная комбинированная терапия приводит к компенсации контррегуляторных механизмов, которые запускаются на начальном этапе назначения гипотензивных препаратов. Установлено, что эти механизмы включаются практически всегда при назначении препаратов, снижающих АД, и приводят к уменьшению их эффективности.
   Еще одним достоинством комбинированной антигипертензивной терапии является уменьшение числа побочных эффектов и улучшение переносимости лечения. Хорошо известно, что с увеличением дозы препарата происходит усиление не только его терапевтического, но и токсического действия. Поэтому лекарственное средство, назначенное в низких дозировках, значительно реже вызывает нежелательные побочные реакции, чем назначаемое в субмаксимальных и максимальных дозах. Кроме того, снижение числа побочных эффектов при грамотном подборе препаратов для совместного применения происходит из-за того, что одно из лекарств в комбинации "противостоит" побочным эффектам другого и наоборот.
   И наконец, признанным считается факт, что комбинированная терапия наиболее эффективно предотвращает поражение органов-мишеней и приводит к уменьшению числа ССО у пациентов с АГ. Это показано в целом ряде работ. Например, в упоминавшемся уже исследовании НОТ фактически достигнутый уровень диастолического АД не различался между группами, составив 81,1, 83,2 и 85,2 мм рт. ст. для групп с целевым уровнем диастолического АД менее 80, менее 85 и менее 90 мм рт. ст. соответственно. Несмотря на это, наименьшая частота ССО отмечена в группе с наиболее низким целевым уровнем снижения АД, в которой, как уже было сказано, число пациентов, находившихся на приеме двух и более препаратов, было достоверно более высоким (74%).
   В исследовании FACET наименьшее число ССО отмечено в группе пациентов, находившихся на комбинированной терапии амлодипином и фозиноприлом (3,7%), в то время как у пациентов, принимавших эти препараты в качестве монотерапии, ССО отмечались значительно чаще.
   Таким образом, рациональная комбинированная антигипертензивная терапия позволяет достичь хорошего гипотензивного эффекта, который сочетается с отличной переносимостью и практически абсолютной безопасностью лечения.
   В связи с тем что комбинированная терапия АГ становится одним из основных направлений в терапии больных с АГ, широкое распространение получили низкодозовые фиксированные комбинации гипотензивных препаратов, содержащие в одной таблетке два лекарственных средства.
   К преимуществам таких лекарственных форм относятся:
   - простота назначения и процесса титрования дозы, повышающая приверженность пациентов лечению;
   - потенцирование антигипертензивного эффекта препаратов, входящих в данную комбинированную лекарственную форму;
   - увеличение процента пациентов, "отвечающих" на назначение лекарственной формы, за счет разнонаправленности антигипертензивного эффекта входящих в нее компонентов;
   - уменьшение частоты побочных эффектов как за счет того, что дозы входящих в состав таблетки препаратов невелики, так и за счет их взаимной нейтрализации;
   - уменьшение стоимости лечения за счет того, что цена комбинированных препаратов меньше, чем стоимость компонентов, выписываемых отдельно.
   Как уже было сказано выше, монотерапия эффективна лишь у части пациентов с мягкой и умеренной АГ, а при более тяжелом течении болезни, очевидно, лишь назначение двух и более препаратов может быть эффективным. Поэтому у таких пациентов назначение фиксированных комбинированных препаратов можно рекомендовать уже на первом этапе медикаментозного лечения. По мнению В.Materson (2001), комбинированная антигипертензивная терапия на начальном этапе лечения может быть предложена следующим категориям больных с АГ:
   - со второй стадией АГ и выше (по классификации ВОЗ от 1999 г.);
   - при наличии протеинурии;
   - при сахарном диабете;
   - при почечной недостаточности.
   Следует подчеркнуть, что преимущества комбинированной терапии, заключающиеся в потенцировании антигипертензивного эффекта и уменьшении числа побочных эффектов, присущи лишь так называемым рациональным комбинациям антигипертензивных препаратов. К ним относятся сочетания диуретиков с b-блокаторами, диуретиков с ингибиторами АПФ (ИАПФ) или антагонистами рецепторов ангиотензина II, антагонистов кальция с ИАПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II, b-блокаторов и антагонистов кальция (дигидропиридинового ряда), a- и b-блокаторов.   

Диуретики и b-блокаторы
   b-Блокаторы, являясь активными гипотензивными средствами, вызывают такие негативные побочные эффекты, как задержка натрия и повышение тонуса периферических сосудов. Это ослабляет антигипертензивную эффективность препаратов данного класса. Назначение диуретиков, гипотензивное действие которых связано с мочегонным и вазодилатирующим действием, позволяет усилить действие b-блокаторов, а также предотвратить или, по крайней мере, уменьшить негативные реакции, наблюдающиеся при назначении последних. b-Блокаторы в свою очередь, подавляя активность симпатоадреналовой и ренин-ангиотензиновой систем, усиливают гипотензивное действие диуретиков и уменьшают выраженность нежелательных побочных реакций, связанных с их действием. Имеются сообщения, что применение b-блокаторов препятствует развитию гипокалиемии, возникающей при применении мочегонных. Эта комбинация пользуется популярностью прежде всего из-за своей низкой стоимости. Основным ее недостатком является то, что оба компонента – b-блокаторы и диуретики – оказывают негативное влияние на липидный и углеводный обмены, а также снижают потенцию. Поэтому длительное применение подобного сочетания антигипертензивных препаратов не приветствуется. Чтобы уменьшить неблагоприятное влияние этой комбинации гипотензивных средств на обмен липидов и глюкозы, рекомендуется назначение небольших дозировок мочегонных препаратов – эквивалентных не более 6,25–12,5 мг гидрохлортиазида.
   Существуют фиксированные комбинированные лекарственные формы, содержащие b-блокатор и диуретик. Это:
   - теноретик (Tenoretic) – атенолол 50 или 100 мг+хлорталидон 25 мг;
   - лопрессор HGT (Lopressor HGT) – метопролол 50 или 100 мг+гидрохлортиазид 25 или 50 мг;
   - корзоид (Corzide) – надолол 40 или 80 мг+бендрофлюметазид 5 мг;
   - вискальдикс (Viscaldix) – пиндолол 10 мг+клопамид 5 мг;
   - зиак (Ziac) – бисопролол 2,5, 5 или 10 мг+гидрохлортиазид 6,25 мг и др. Препарат зиак в ряде стран одобрен для начальной терапии АГ.   

Диуретики и антагонисты рецепторов ангиотензина II
   По механизму антигипертензивного действия антагонисты рецепторов ангиотензина II близки к ИАПФ. Поэтому их комбинация с мочегонными средствами обладает практически теми же преимуществами, что и комбинация ИАПФ с диуретиками. Доказано, что совместное применение антагонистов рецепторов ангиотензина II и мочегонных приводит к заметному снижению АД у пациентов как с высоким, так и с низким уровнем ренина, и "ответ" на данную комбинированную терапию составляет около 80% и выше.
   Фиксированные комбинированные лекарственные формы, содержащие антагонист рецепторов ангиотензина II и диуретик:
   - гизаар (Hyzaar) – лозартан 50 или 100 мг+гидрохлортиазид 12,5 или 50 мг;
   - авалид (Avalide) – ирбесартан 150 или 300 мг+гидрохлортиазид 12,5 мг;
   - диован НСТ (Diovan НСТ) – валсартан 80 или 160 мг+гидрохлортиазид 12,5 мг.   

Антагонисты кальция и ИАПФ
   Как ИАПФ, так и антагонисты кальция снижают АД за счет вазодилатации; оба класса этих антигипертензивных средств обладают и натрийуретическим действием. При этом пути, с помощью которых осуществляется гипотензивное действие ИАПФ и антагонистов кальция, кардинально различаются. Это определяет потенцирование действия препаратов данных классов при их совместном применении у больных АГ. Подобная комбинация эффективна у самого широкого круга пациентов как с высоко-, так и с низкорениновыми формами АГ. Совместное применение ИАПФ и антагонистов кальция позволяет "нейтрализовать" контррегуляторные механизмы, снижающие эффективность препаратов. Например, ИАПФ подавляют активность ренин-ангиотензиновой и симпатоадреналовой систем, активация которых снижает действенность кальциевых антагонистов. В свою очередь отрицательный баланс натрия, вызываемый последними, усиливает антигипертензивную эффективность ИАПФ.
   Кроме того, комбинированное назначение препаратов этих классов позволяет значительно уменьшить число побочных эффектов терапии. Показано, что такой неприятный побочный эффект дигидропиридинов, как отеки лодыжек при присоединении к лечению ИАПФ, исчезает или выраженность его значительно уменьшается, а назначение антагонистов кальция позволяет уменьшить частоту возникновения сухого кашля, который относится к наиболее частым побочным эффектам лечения ИАПФ.
   Помимо высокой эффективности и отличной переносимости совместное применение ИАПФ и антагонистов кальция обладает еще одним важным преимуществом – выраженным органопротективным действием.
   В частности, показано ренопротективное действие данной комбинации. Известно, что и ИАПФ, и антагонисты кальция (особенно недигидропиридины) обладают ренопротективными свойствами. При этом первые действуют преимущественно на эфферентные артериолы клубочков почек, в то время как последние – на афферентные сосуды. Но если дигидропиридины практически не влияют на эфферентные артериолы, то верапамил и дилтиазем вызывают вазодилатацию и приводящей, и отводящей артериолы клубочков почек. Совместное применение препаратов этих классов приводит к уменьшению клубочкового давления и экскреции альбумина, поэтому данная комбинация может быть рекомендована в первую очередь пациентам с диабетической нефропатией.
   Наиболее заметным ренопротективным эффектом обладает комбинация ИАПФ и недигидропиридиновых антагонистов кальция. Например, при назначении комбинации ИАПФ трандолаприла и антагониста кальция верапамила SR в течение года у пациентов с диабетической нефропатией отмечалось достоверно большее уменьшение экскреции альбумина, чем при назначении каждого препарата в качестве монотерапии (G.Bakris и соавт., 1998). В другом исследовании больных гипертонией с сахарным диабетом I типа лечили ИАПФ цилазаприлом в сочетании с верапамилом. На фоне этой комбинированной терапии было отмечено более выраженное уменьшение экскреции альбумина, чем при назначении каждого препарата раздельно, несмотря на одинаковый антигипертензивный эффект комбинированного лечения и монотерапии (E.Kushnir и соавт., 1996).
   Следует отметить, что ИАПФ и антагонисты кальция относятся к "метаболически нейтральным" антигипертензивным препаратам, что делает эту комбинацию еще более привлекательной у пациентов с нарушенным липидным, углеводным и пуриновым обменом.
   К фиксированным комбинированным лекарственным формам, содержащим ИАПФ и антагонист кальция, относятся:
   - лотрел (Lotrel) – беназеплил 10 или 20 мг+амлодипин 2,5 или 5 мг;
   - текзем (Teczem) – эналаприл 5 мг+дилтиазем 180 мг;
   - лекссель (Lexxel) – эналаприл 5 мг+фелодипин 5 мг;
   - тарка (Tarka) – трандолаприл 1, 2, или 4 мг+верапамил SR 180 или 240 мг.

b-Блокаторы и антагонисты кальция
   Гемодинамические эффекты b-блокаторов и антагонистов кальция дигидропиридинового ряда хорошо дополняют друг друга. b-Блокаторы уменьшают сердечный выброс, в то время как дигидропиридины, оказывая вазодилатирующее действие, наоборот, увеличивают его. Кроме того, b-блокаторы противодействуют развитию тахикардии и активации симпатической нервной системы, которые могут возникать на начальном этапе терапии антагонистами кальция дигидропиридинового ряда. Антигипертензивные эффекты этих классов гипотензивных средств аддитивны, и данная комбинация хорошо переносится. В исследовании, посвященном сравнительному изучению эффективности и безопасности комбинированного назначения атенолола и нифедипина SR и монотерапии этими препаратами, было показано, что при совместном применении препаратов значительно реже возникают тахикардия и отеки лодыжек — побочные эффекты, характерные для дигидропиридинов (N.Stanley и соавт., 1988).
   Комбинация b-блокаторов и антагонистов кальция дигидропиридинового ряда показана в первую очередь больным гипертонией с ИБС, так как оба компонента данной комбинации обладают выраженными антиангинальными и антиишемическими свойствми. Кроме того, она может быть рекомендована пациентам с тяжелой АГ, рефрактерной к монотерапии.
   Фиксированная комбинация, содержащая b-блокатор и антагонист кальция:
   - логимакс (Logimax) – метопролол 50 или 100 мг+фелодипин 5 или 10 мг.
   Логимакс представляет собой комбинацию двух современных, эффективных антигипертензивных препаратов – блокатора кальциевых каналов дигидропиридинового типа фелодипина, избирательно действующего на прекапиллярные резистивные сосуды и селективного липофильного b₁-адреноблокатора метопролола в форме с замедленным высвобождением.
   Компоненты логимакса объединены в новую уникальную систему высвобождения активного вещества, обеспечивающую 24-часовую эффективность и снижающую вероятность зависимых от максимальной концентрации препарата в плазме побочных эффектов. Во всех исследованиях по оценке логимакса измерения артериального давления проводили через 24 часа после приема препарата. Эти измерения показывают, что логимакс, принимаемый один раз в день, сохраняет свою эффективность в интервале между приемами препарата.
   В 3 исследованиях (В. Dahlof и соавт.) пациенты наблюдались в течение 1–2 лет. Данные этих наблюдений показали, что оптимальный антигипертензивный эффект терапии фелодипином/метопрололом обычно достигается на первом месяце лечения и процент пациентов, у которых удалось добиться регуляции АД, превышал 90%.
   Логимакс продемонстрировал эффективность и хорошую переносимость в качестве препарата первой линии у больных с мягкой АГ в рекомендуемых начальных дозах по одной таблетке (5/50 мг) в день. При необходимости дозу можно удваивать.
   Следует подчеркнуть, что использование сочетания b-блокаторов с антагонистами кальция типа верапамила чревато развитием тяжелых нарушений проводимости, особенно у пациентов с АГ и сопутствующей ИБС. В меньшей степени это присуще комбинации b-блокаторов с дилтиаземом, но и она относится к числу крайне нежелательных.   

a- и b-Блокаторы
   При совместном применении препараты значительно усиливают антигипертензивные эффекты друг друга, а также уменьшают выраженность побочных эффектов. Так, b-блокада тормозит развитие тахикардии, характерной для назначения a-блокаторов, а последние, в свою очередь, уменьшают повышенное сосудистое сопротивление, возникающее на фоне применения b-блокаторов. Хорошо известно, что состояние липидного и углеводного обмена среди прочих механизмов зависит от активности a- и b-рецепторов. Неблагоприятное влияние b-блокаторов на состояние обмена липидов и глюкозы уравновешивается положительным влиянием a-блoкaтopoв при их совместном применении. Наиболее известным в нашей стране препаратом, обладающим и b-, и a-блокирующими свойствами, является карведилол, зарекомендовавший себя как высокоэффективный и хорошо переносимый антигипертензивный препарат.   

Другие комбинации гипотензивных препаратов
   Комбинация антагонистов кальция разных классов изредка применяется для усиления гипотензивного эффекта. Сторонники подобного сочетания указывают на гетерогенность препаратов, входящих в группу антагонистов кальция, и рекомендуют сочетать кальциевые антагонисты, обладающие брадикардитическим эффектом, такие как верапамил и дилтиазем, с препаратами этой группы, не оказывающими отрицательного инотропного действия, например амлодипином или фелодипином. К сожалению, крупных исследований, в которых оценивалась бы эффективность данной комбинации, не проводилось. Тем не менее первый опыт подобной комбинированной терапии говорит о ее хорошей переносимости и высокой эффективности.
   Комбинация b-блокаторов и ИАПФ до последнего времени не входила в число рациональных, так как считалось, что оба препарата действуют однонаправленно – снижают активность ренин-ангиотензиновой системы и потенцирования антигипертензивного действия при их совместном назначении не происходит. Тем не менее есть некоторые особенности действия препаратов, которые могут обусловить синергизм их гипотензивного эффекта. Так, в настоящее время доказано, что назначение ингибиторов АПФ не подавляет полностью образования ангиотензина II, так как имеются альтернативные пути образования последнего, которые активизируются при различных заболеваниях, в частности АГ. Гиперренинемия, возникающая вследствие ингибирования АПФ, может быть значительно снижена с помощью b-блокаторов, которые подавляют секрецию ренина юкстагломерулярным аппаратом почки. Таким образом, снижается продукция ангиотензина I, субстрата для образования ангиотензина II. В свою очередь вазоконстрикция, возникающая при назначении b-блокаторов, может быть заметно уменьшена при применении ИАПФ, обладающих вазодилатирующими свойствами.
   К сожалению, крупных клинических исследований, изучавших эффективность комбинации b-блокатора и ИАПФ не проводилось. Результаты же скромных по объему работ противоречивы. Staessen и соавт. (1981)изучали эффективность сочетания каптоприла (200 мг 3 раза в день) с пропранололом (80 мг 3 раза в день) или плацебо. При монотерапии каптоприлом диастолическое АД оставалось повышенным (90–114 мм рт. ст.), а дополнительное назначение пропранолола приводило к достоверному (около 10 мм рт. ст.) снижению АД, которое сочеталось со снижением частоты сердечных сокращений. В исследовании Pickering и соавт. (1982) эти результаты были подтверждены. Авторы обнаружили снижение диастолического АД в среднем на 11 мм рт. ст. при лечении каптоприлом (350 мг в день), на 9 мм рт. ст. при назначении пропранолола (144 мг в день в среднем по группе) и на 17 мм рт. ст. при комбинированном назначении препаратов.
   В то же время MacGregor и соавт. (1983) не наблюдали выраженного антигипертензивного эффекта при присоединении каптоприла (150 мг 3 раза в день) к пропранололу (20–80 мг 3 раза в день). Ferguson и соавт. (1983) также не обнаружили аддитивного эффекта при назначении комбинации каптоприла с пропранололом. Совместное применение препаратов вызывало гипотензивное действие, такое же как при лечении одним пропранололом. Таким образом, если у пациентов с застойной сердечной недостаточностью необходимость применения ИАПФ в сочетании с
   b-блокаторами не вызывает сомнения, у больных с АГ эта комбинация не может считаться наиболее приемлемой.
   Комбинация ИАПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II используется в клинической практике крайне редко. Сторонники ее применения ссылаются на то, что назначение только ИАПФ не может обеспечить полной блокады ренин-ангиотензиновой системы, в то время как присоединение антагонистов рецепторов ангиотензина II позволяет более значимо снизить ее активность. Опыт применения данной комбинации ограничен, и первые результаты весьма неоднозначны. Кроме того, высокая цена подобной комбинации гипотензивных лекарств вряд ли будет способствовать ее широкому распространению.
   К комбинациям нерациональным, при которых не происходит потенцирования антигипертензивного эффекта препаратов и/или усиливаются побочные эффекты при их совместном применении, относятся сочетания антагониста кальция и диуретика, антагониста кальция и  a-блокатора, b-блокатора и препарата центрального действия.

/media/consilium/01_13c/22.shtml :: Sunday, 10-Mar-2002 11:20:28 MSK

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster