начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

 

---

Том 3/N 14/2001

БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА

---

Направления совершенствования бронхолитической терапии при бронхиальной астме у детей и подростков

---

Н.А. Геппе, А.В.Карпушкина

ММА им. И.М. Сеченова

---

Бронхиальная астма (БА) относится к распространенным хроническим заболеваниям детей и подростков. В 1999 г., по данным Министерства здравоохранения, в России заболеваемость БА среди детей в возрасте до 14 лет составила 819,9 на 100 000 детей, 15–17 лет – 655,9 на 100 000 подростков (Минздрав РФ, 2000). Исследования по опросникам в разных регионах России показывают более высокую, чем данные официальной статистики, распространенность БА и сохраняющуюся гиподиагностику этого заболевания (табл. 1).
   b₂-Агонисты – старейшие и наиболее широко используемые препараты для лечения БА. Нет ни одного крупного обобщения за последние 20 лет, в котором бы не отмечалось, что ингаляционные b-агонисты являются средством выбора при терапии обострений БА. При объяснении механизма воздействий b-агонистов внимание фокусируется в основном на b₂-адренергическом рецепторе, который представлен в дыхательных путях и принципиально отвечает за бронхорасширяющий эффект. Ингаляционный путь введения b₂- агонистов позволяет быстро и эффективно купировать основной симптом БА – обратимое сужение дыхательных путей, возникающее на фоне хронического аллергического воспаления.    

Механизм действия b₂-агонистов основан на активации адренорецепторов
   R.Ahlquist (1948 г.) впервые установил, что адренорецепторы классифицируются на два типа: a-рецепторы (уровень чуствительности – к адреналину > норадреналину > изопротеренолу) и b-рецепторы (изопротеренол > адреналин > норадреналин). Стимуляция a-рецептора вызывает спазм гладкой мускулатуры, тогда как стимуляция b-рецептора приводит к релаксации. A.Lands в 1967г. установил, что существуют два подтипа b-адренорецепторов: b₁ и b₂. b₁-Рецептор имеет одинаковую аффинность к адреналину и норадреналину, b₂-рецептор – большую аффинность к адреналину.
   b₂-Адренергические рецепторы широко представлены в дыхательных путях, присутствуют на гладкомышечных клетках, эпителии, подслизистых железах, альвеолах, пресинаптических нервах, так же как на многочисленных воспалительных клетках, участвующих в астматическом процессе (Johnson, 1990). Хотя иннервации гладкой мускулатуры адренергическими нервами у человека нет, b₂-адренергические рецепторы представлены здесь обильно. Напротив, легочные сосуды богаты симпатической иннервацией. Принципиальное действие агонистов b₂-адренергического рецептора состоит в стимуляции b₂-адренергического рецептора гладкой мускулатуры, ведущей к бронходилатации. Максимальная плотность b-адренорецепторов определяется на уровне мелких и средних бронхов. Хотя b₂-агонисты могут также увеличивать мукоцилиарный клиренс, секрецию слизистых желез, продукцию сурфактанта и модулировать холинергическую нейротрансмиссию, эти эффекты имеют минимальное значение по сравнению с их действием на гладкую мускулатуру (P.Barnes , 1993).
    Существующие в организме катехоламины, норадреналин и адреналин, конкурируют с экзогенно назначаемым адренергическим препаратом за связь с b₂-рецептором. К универсальным симпатомиметикам относят препараты, действующие на a- и b-адренорецепторы. В эту группу входят адреналин и эфедрин. Оба препарата характеризуются быстрым и непродолжительным действием, элиминируются почками. Они медленно метаболизируются в печени, причем адреналин – с образованием метаболита с b-блокирующей активностью.
    В настоящее время препараты этой группы в клинической практике используются достаточно редко. Показанием к их назначению остаются острые астматические приступы, если больной не может создать пик потока на выдохе, анафилактические реакции, эпизоды бронхообструкции, связанные с преобладанием отека слизистой бронхов. Столь узкий спектр показаний для препаратов данной группы обусловлен достаточно большим числом побочных эффектов.
    Среди неуниверсальных препаратов, т. е. агонистов b₁- и b₂-адренорецепторов, выделяют селективные и неселективные адреномиметики.
   К неселективным относят препараты, стимулирующие b₁- и b₂-адренорецепторы, такие как изопреналина гидрохлорид, орципреналина сульфат. Селективными адреномиметиками являются сальбутамол и фенотерол.   

Селективные b₂-адреномиметики короткого дейстивия
    Эти препараты проявляют преимущественно b₂-агонистическую активность. Ингаляция сальбутамола и фенотерола вызывает бронходилaтацию через 1 мин, продолжающуюся 4–6 ч (M.Johnson, L.Boulet). В сравнительных рандомизированных исследованиях эффективности и переносимости фенотерола и сальбутамола было показано, что фенотерол в дозе 200 мкг оказывает несколько более выраженный бронхолитический эффект по сравнению с сальбутамолом в дозе 100 мкг, в то же время переносимость сальбутамола лучше, чем фенотерола (табл.2).
   Общим является мнение о том, что увеличение использования b-агонистов короткого действия выше стандартных рекомендуемых доз может иметь дополнительный отрицательный эффект и способствовать неблагоприятному исходу заболевания.
   Ограничением к непрерывному и регулярному использованию b₂-агонистов короткого действия является снижение чувствительности адренорецепторов к этой группе препаратов, нежелательное воздействие на миокард, возможность развития вторичной стероидной резистентности в результате передозировки, что в свою очередь приводит к утяжелению БА (P.Barnes и соавт., 1992 , D.Taylor, 1993 ; S.Suissa, 1994).
    На сегодняшний день b₂-агонисты короткого действия рекомендуется использовать только по потребности, для купирования приступов удушья. Частота ингаляций используется в качестве критерия уровня контроля БА и эффективности профилактической противовоспалительной терапии кромонами или ингаляционными кортикостероидами (Национальная программа, GINA).   

Селективные b₂-адреномиметики длительного дейстивия
   В конце 80-х годов были созданы два пролонгированных b-адреномиметика – формотерол и сальметерол, длительность действия которых достигает 12 ч, что позволило уменьшить кратность введения бронхолитиков до 2 раз в сутки.
    Создание длительно действующих b₂-агонистов привело к пересмотру положения места бронхолитиков в лечении БА. Первоначально пролонгированные бронхолитики были созданы для стабилизации состояния детей и взрослых, больных БА, и предотвращения развития ночных приступов удушья. Показано, что регулярный прием одного формотерола в течение 1 года снижает частоту и тяжесть обострений БА (P.Wilding). Открытое 12-месячное исследование, включавшее 116 больных, получавших формотерол 12–24 мкг дважды в день, показало, что симптомы БА отсутствовали 76% дней и 81% ночей (I.Steffensen, 1995). В этом же исследовании было подтверждено отсутствие необходимости в b-агонистах короткого действия на фоне лечения формотеролом.
   В современных протоколах лечения БА пролонгированные b₂-агонисты рекомендованы к длительному приему у пациентов с БА различной степенью тяжести самостоятельно и в комбинации с противовоспалительными профилактическими ингаляционными средствами, ингаляционными кортикостероидами и кромонами.
   Продолжительность действия b₂-агонистов может быть объяснена на модели двухслойной липофильной клеточной мембраны (Anderson и соавт., 1994, Linden и соавт., 1996). Липофильность препаратов является ключевым фактором, определяющим время начала и продолжительность бронхолитического эффекта, а плазмалемма (пространство между двумя слоями липидов клеточной мембраны) играет роль своеобразного депо b₂-агониста с умеренной или высокой липофильностью. Изменения в различных участках структуры b₂-агониста в кольце и цепи позволяют увеличивать b₂-специфичность и длительность бронходилатации. b₂-Агонист длительного действия обладает длинными липофильными боковыми цепями, закрепляется в смежном к b₂-адренорецептору месте, что пролонгирует эффективность препарата. При этом объективно достигается максимальный бронходилатирующий эффект и минимизация побочного действия.
   Согласно этой теории формотерол, характеризующийся высокой липофильностью, входит в плазмалемму и удерживается в ней. Пролонгированный эффект определяется постепенным высвобождением небольших порций формотерола из плазмалеммы. Продолжительность его действия также определяется концентрацией формотерола в тканях (M.Johnson, 1993). Формотерол также имеет быстрое начало действия благодаря прямой стимуляции рецепторов. Одновременно гидрофильная часть препарата позволяет достичь немедленного взаимодействия с активным центром b₂-рецептора гладкомышечной клетки, что обусловливает быстрое наступление эффекта бронходилатации при приеме формотерола, сходного с b₂-агонистами короткого действия. Например, доза 24 мкг формотерола увеличивает ОФВ1 на 15% через 6–8 мин (Van Noord и соавт., 1996).
   Формотерол предупреждает возникновение бронхоспазма, вызываемого метахолином, в течение 12 ч и купирует бронхообструкцию, спровоцированную физической нагрузкой и гипервентиляцией, в течение 4 ч после ингаляции (L.McAlpine, 1990). Детский возраст характеризуется высокой двигательной активностью, которая является неотъемлемой составляющей нормального развития. У детей в двойном слепом исследовании формотерол (12 мкг) достоверно эффективней предотвращал бронхоспазм, вызванный физической нагрузкой в течение 12 ч, чем сальбутамол (400 мкг) и плацебо (P. Daugbjerg), что позволяет выполнять нормальную соответствующую возрасту физическую нагрузку. В исследовании Molimard, van der Molen показано значительное улучшение качества жизни у больных с БА, которым назначался формотерол, по сравнению с коротко действующими бронхолитиками и плацебо.
   В результате сравнительного изучения было показано, что формотерол через 3–4 ч после ингаляции оказывает более высокое бронходилатирующее действие, чем сальбутамол (M.Palmqvist и соавт., 1997). Бронхорасширяющий эффект формотерола также зависит от дозы; продолжительность действия после ингаляции 6, 12 и 24 мкг составляет 5, 7–8 и 10 ч соответственно, что определяется механизмом его мембранного депонирования (Newhman, 1994).
   На фоне длительного приема формотерола (2 раза в день в течение 6 мес у больных с тяжелой и среднетяжелой БА) не было выявлено возникновения толерантности b-адренорецепторов и развития гиперреактивности бронхов после отмены препарата (FitzGerald и соавт., 1999)
    Основываясь на данных действия b₂-агонистов in vitro на выделение тучными клетками медиаторов, сальметеролу и формотеролу приписывается противовоспалительный эффект (C.Lofdahl, 1991). В эксперименте формотерол ингибирует выделение воспалительных медиаторов из пассивно сенсибилизированной легочной ткани и стимулированных альвеолярных макрофагов, снижает активность эозинофилов (H.Mita, 1983, R.Dahl, 1991). Формотерол подавляет позднюю аллергическую реакцию в основном за счет функционального антагонизма, а не подавления факторов воспаления (Wong). Не было отмечено воздействия формотерола на количество T-лимфоцитов и соотношение активированных Т-лимфоцитов – CD25+ (J.Wilson, 1994).
   Данные гистологического исследования биоптатов бронхов подтверждают (A.Walllin, 1999), что регулярное лечение только формотеролом в течение 8 нед уменьшает количество клеток воспаления слизистой оболочки дыхательных путей, таких как тучные клетки, эозинофилы. Наибольший клинический эффект от лечение формотеролом достигается у пациентов с атопией в результате уменьшения инфильтрации эозинофилами подслизистой оболочки бронхов (R.Djukanovi, 1992) .
   Добавление длительно действующих b₂-агонистов к низкой дозе ингаляционных кортикостероидов лучше контролирует астму, чем назначение высокой дозы ингаляционных кортикостероидных препаратов (Pauwels). Исследование у 852 больных со среднетяжелой БА показало, что назначение 12 мкг в день формотерола увеличивало контроль БА при использовании как низких (200 мкг), так и высоких (800 мкг) доз будесонида в день.
   Добавление формотерола (12 мкг 2 раза в день) к базовой ингаляционной терапии беклометазоном (250 мкг 2 раза в день) достоверно эффективнее улучшало состояние больных с персистирующей тяжелой БА, чем увеличение дозы беклометазона в 2 раза (de J.Blic, A.Kuusela). Длительно действующие b₂-агонисты в настоящее время рекомендованы для регулярного использования 2 раза в день в сочетании с низкой дозой ингаляционных кортикостероидов (British guidelines, National Asthma Programme).
   Данные Sackett (1976) показывают, что комплайнс зависит от количества назначаемых ингаляций в течение дня, чем больше рекомендуется использовать число ингаляций, тем меньше пациент принимает лекарств, следовательно, двухразовое назначение формотерола имеет очевидные преимущества.
   Формотерол выпускается в виде порошка для ингаляций, одна доза которого содержит 12 мкг формотерола фумарата. Формотерол выпускается в форме сухого порошка с помощью аэролайзера (форадил) и турбухалера (оксис). Форадил назначается детям старше 5 лет по 1–2 дозы (12–24 мкг) 2 раза в сутки, оксис – детям старше 12 лет.    

   В настоящее время наибольшее распространение получили дозирующие аэрозольные ингаляторы (ДАИ). ДАИ – дешевый и простой метод назначения лекарственных препаратов, однако большая часть больных неправильно пользуется этими устройствами (табл.3). Часто это обусловлено недостаточно ясным объяснением техники ингаляции медицинскими работниками (D.Taylor, P.Tunstell, 1991). Однако даже при наиболее полном объяснении остается достаточно большой процент больных (от 24 до 89%), неправильно использующих ДАИ, особенно в детском возрасте (S.Allen, A.Prior, 1986; G.Crompton, 1982).
   Спейсер может улучшить доставку препарата в дыхательные пути до 20%, хотя он не всегда доступен и удобен (S.Newman, 1985). Данные K.Charman (1997) показывают, что 37% больных, имеющих спейсер, используют его редко, 15% не используют его никогда.
   Преимущества порошковых ингаляторов состоят в лучшем проникновении препарата в дыхательные пути по сравнению с ДАИ, лекарство попадает в дыхательные пути при вдохе, отсуствуют пропелленты. Аэролайзер представляет специальное ингаляционное устройство, в котором поступление препарата активируется вдохом. Плотные желатиновые капсулы с формотеролом (форадил) вставляются в аэролазер, пудра, освобождающаяся после разрушения капсулы, поступает в дыхательные пути при вдохе. Аэролайзер имеет низкое сопротивление воздушному потоку и обеспечивает поступление оптимальной дозы препарата в дыхательные пути при минимальном усилии, что чрезвычайно важно для купирования приступа удушья у детей. Кроме того, при использовании аэролайзера пациент ощущает поступление порошка, слышит вращение капсулы, а после завершения вдоха может осмотреть ее и убедиться в поступлении полной дозы. Капсула содержит активное вещество в небольшом количестве лактозы. По количеству использованных капсул больной и его родители могут точно определить количество принятых доз.    

Побочные эффекты b₂-агонистов
   Данные исследований показывают хорошую переносимость формотерола при применении у детей (K.Kips).
   По данным двойных слепых плацебо-контролируемых, перекрестных исследований частота побочных эффектов при назначении 12 и 24 мкг формотерола со стороны сердечно-сосудистой системы (нарушение частоты и ритма сердца, повышение артериального давления) и показателей электролитов (натрия и калия в крови) была такая же, как и при назначении 200 или 400 мкг сальбутамола 4 раза в день (Delia Cioppa и соавт., 1997, J.de Blic, 1995). Влияние на сердечные b₁-рецепторы при использовании формотерола отмечаются только при передозировке лекарственного препарата (M.Johnson, 1995; P.Bremner, 1993). Риск побочных эффектов не менялся в зависимости от возвраста, пола, сопутствующей терапии или длительности применения. Кумуляции препарата не отмечается.
   Таким образом, особенность формотерола состоит в том, что он может использоваться в качестве неотложной и поддерживающей терапии. Быстрое наступление эффекта после ингаляции формотерола позволяет использовать препарат по потребности при острых симптомах бронхиальной обструкции.
   Поддерживающая длительная терапия может проводиться пролонгированными b₂-агонистами при бронхиальной астме легкого течения, за счет умеренного противовоспалительного действия и эффективного предотвращения провокации приступов физической нагрузкой и другими триггерами.
   Комбинация пролонгированных b₂-агонистов с противовоспалительными профилактическими антиастматическими препаратами целесообразна при недостаточном контроле БА среднетяжелой и тяжелой формы. В этом случае комбинация с кромонами или ингаляционными кортикостеродами позволит улучшить контроль за симптомами заболевания и улучшить эффективность терапии без повышения дозы гормональных препаратов.   

Литература
1. Гусаров А.М., Коростовцев Д.С., Макарова И.В., Орлов А.В. и др. Аллергология, 1999; 2: 42–50.
2. Национальная программа “Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика” РМЖ, приложение, май 1998; 6 (2) 3–48.
3. Неотложная терапия бронхиальной астмы у детей. Пособие для врачей. Под ред. Баранова А.А. М., 1999.
4. Чучалин А.Г., Черняк Б.А, Медникова Р.Б., Беда М.В. Пульмонология.1998; 3: 64–70.
5. Ahkquist RP. Am J Physiol 1948;153:586.
6. Allen SC, Prior A. What determines whether an elderly patient can use a metered dose inhaler correctely? Br J Dis Chest 1986; 80, 45–9.
7. Anenden V, Egemba G Kessel B et al Eur Resp J 1998;12: 157s.
8. Arvidsson P, Larsson S, Lofdahl CG et al Formaterol, a new long-acting bronchodilator for inhalation.Eur Respir J 1989; 2:325
9. Aubier M, Pieters W, Schlosser NJJ et al. Respir Med 1999;93 (12):876–84.
10. Baraniuc JN, Ali M, Brody D et al Am J Respir Crit Care Med 1997;155:704–10.
11. Barnes PJ. Life Sci 1993;52:2101.
12. Barnes PJ. Neural mechanisms in asthma. In Holgate ST, Austen KF et al (eds): Asthma Physiology, Immunopharmacology and Treatment-4th International Symposium. Academic Press, San Diego 1993; 259–73.
13. Barnes P J, Chung K F Questions about inhaled b₂-agonists in asthma. Trends Pharmacol. Sci. 1992; 13: 20–3.
14. Boulet LP Drugs 1994; 47: 207–22.
15. Bowton DL, Goldsmith WM, Haponik EF. Substitution of metered-dose inhalers for hand-held nebulizers, Success in cost-saving in a large acute care hospital. Chest 1992;101:305–8.
16. Bremner P. et al. Eur Res J 1993; 6: 204–10.
17. British Guidelines for the diagnosis and management of asthma.National Institute of Health.
18. Charman КТ Eur Resp Rev 1997;8: 276.
19. Chung –K-F. Allergy 1998;53 (42Suppl):7–13.
20. Colacone A, Afilalo M Chest 1993;104: 835–41.
21. Crane J, Burgess C, Baesley R. Thorax 1989; 44:136.
22. Crompton GK Eur J Resp Dis 1982; 63 (Suppl. 119): 101–4.
23. Dahl R, Pedersen B, Venge P Am Rev Respir Dis 1991,143 (supple): A649.
24. Daugbjerg P, Neilsen KG, Skov M. Acta Paediatr 1996; 85: 684–687.
25. de Blic J, Kuusela A Eur Resp J 1995; 8 (suppl. 19): 14s. 0175.
26. Delia Cioppa, Kisilev P, Matos D et al. Am J Resp Crit Care Med 1997; 155 (4): A341.
27. Devoy Michael A.B Fukker Richard W. et al. Chest 1995; 107: 1116–24.
28. Djukanovi R, Lai CWK, Wilson JW, Britten K M et al. Eur Respir J 1992; 5: 538–44.
29. Eickelberg O, Roth M, Lorx et al. J Biol Mol Chem 1999; 274(2):1005–10.
30. EPR 2. NIH Publ.№ 97–4051A , may 1997, 29–49.
31. Fanta CH, Rossing TH McFadden ER Am J Med 1986; 80 (1):5.
32. FitzGerald, Chapman K., Della Cioppa et al. J Allergy Clin Immunol 1999; 103 (3Pt 1), 427–435.
33. Green SA, Spasoff AP, Coleman RA et al J.Biol.Chem 1996;271:24029–2435
34. Harris L. J Allergy Clin Immunol 1972; 49:63.
35. Higgins RM, Cookson WO, Lane DJ et al. Lancet 1987;2:863.
36. Jeffery, P. K., R. W. Godfrey, E. Дdelroth, F. Nelson et al. Am Rev Respir Dis 1992; 145: 890–9.
37. Johnson M et al. Life Sciences 1993; 52: 2131–47.
38. Johnson M Medic Research Rev 1995; 15: 225–57.
39. Jones AE, Callejas S, Sadre K et al The determination of drugs for the treatment of asthma in plasma by automated solid phase extraction and LC-MC-MS. Proceeding of the 45th ASMS conference on mass spectrometry and alied topics. Palm Springs 1997,pp560.
40. Kelsen SG, Church NL, Gillman SA et al. J Asthma 1999; 36: 703–15.
41. Kips KC, O’Connor BJ, Inman K et al. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 996–1001.
42. Lands AM, Arnold A et al. Nature 1967; 214: 597–8.
43. Lofdahl CG, Chung KF. Eur Respir J 1991;4: 218–26.
44. Lonky SA, Tisi GM. Chest 1980; 77:741.
45. Mak JC, Nishikawa M, Barnes PJ. Am J Phisiol 1995;268: L41–6.
46. Mc Fadden ER Immunol 1995; Aug 75(2):173–6.
47. McAlpine LG, Thomas NC Respir Med 1990; 84:293.
48. Mita H, Shida T Allergy 1983; 38:547–52.
49. Moler FW, Hurwitz ME, Custer JR J Allergy Clin Immunol 1988; 81:1101.
50. Molimard M., Bourcerreau J, Le Cros V Respir Med 2002; 95 (1): 64–70.
51. National Asthma Education Program: Gideline for Diagnosis and Management of Asthma. National Heart, Lung and Blood Institute. US Department of Health and Human Services publication 1991; 91–3042.
52. Nelson HS, Spector SL et al. J Allergy Clin Immunol 1983; 72:371.
53. Neville A, Palmer JB, Gaddie J. Br Med J 1977; 1:413.
54. Newhman DM et al. Am J Med 1994; 97: 29–37.
55. Newman SP Aerosol deposition considerations in inhalation therapy. Chest 1985; 88 (Suppl): 152–60S.
56. Newman SP, Moren F, Pavia D et al. Am Rev Respir Dis 1981; 124; 317–20.
57. Palmqvist M, Persson G,Lazer L, et al. Eur Resp J 1997; V10: 2484–2489.
58. Pauwels R A, C-G Lцfdahl, D S Postma et al. N Engl J Med 1997; 337: 1405–11.
59. Phillips PJ, Vedig AE, Jones PL et al .Br J Clin Pharmacol 1980; 9:483.
60. Roth M, Eickelberg O, Kohler E et al. Proc Nat Acad Sci USA 1996; 93:5478–82.
61. Sackett DL, Haynes RB. Complaince with Therapeutic Regiments. Baltimore1976
62. Schlosser NJJ, Steinmetz K-O, Aubier M et al Eur Res J 1998; 12 (Suppl 28):PO328.
63. Sears MR, Taylor RD, Print CG et al Regular inhaled b-agonist treatment in bronchial asthma. Lancet 1990; 336:1391-6.
64. Sharma RK, Edwards K, Hallet C et al Clin Drug Invest 1996; 11:145–53.
65. Smith SR, Kendal MJ J R Coll Physicians Lond 1984; 18:190.
66. Steffensen I, Faurschou P, Riska H Allergy, 1995; 50: 657–63.
67. Suissa S, Ernst P, Boivin J-F, Horwitz RI et al. Am J Respir Crit Care Med 1994; 149: 604–10.
68. Taylor D, Tunstell P. Pharm J 1991; 246: 626–7
69. Taylor DR, Sears MR, Herbison GP et al. Thorax 1993; 48: 134–138.
70. Turki J et al . J Clin Invest 1995; 95:1635–41.
71. Twentyman OP, Finnerty JP, Harris A. et al. Lancet 1990; 336: 1338-42.
72. Van Noord et al. Eur Resp J 1996; 9: 55S.
73. van der Molen T, Sears M, de Graaff et al. Eur Respir J 1998; 12(1), 30–4.
74. Vathenen AS, Knox AJ, Higgins BG et al. Lancet 1988; 1: 554–8.
75. Wahedna I, Wong CS et al. Am Rev Respir Dis 1993; 148:707–12.
76. Walllin A, Sandstrom T, Soderberg M et al . Am J Respir Crit Care Med 1999; 159 (1): 79–86.
77. Weiner N: Norepinephrine, epinephrine and the sympathomimetic amines. In Gillman AG et al (eds) The farmacologic Basis of Therapeutics, 6th ed, Macmillan, New York, 1980.
78. Wilding P, Clark M, Coon JT, Lewis L et al. Br Med J 1997; 314: 1441–6.
79. Wilson JW, Djukanovi R , Howarth PH, Holgate ST Am J Respir Crit Care Med 1994; 149: 86–90.
80. Wong B, Dolovich J, Ramsdale EH, O'Byrne P et al. Am Rev Respir Dis 1992; 146: 1156–60.
81. Woolcock A, Lundback B, Ringdal N et al Am J Respir Crit Care Med 1996; 153:1481–88.
82. Woolcock AJ Drugs 1996; Nov 40(5): 653–6.
83. Gaderton D. Resp Med 1997; 91: 13–6.

/media/consilium/01_14c/30.shtml :: Sunday, 14-Apr-2002 13:20:53 MSD

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster