начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

 

---

Том 3/N 14/2001

РЕСПИРАТОРНЫЕ ИНФЕКЦИИ

---

Тактика лечения пневмоний у детей раннего возраста с использованием антибиотиков пенициллинового ряда

---

Н.А. Геппе, А.В. Карпушкина

Московская медицинская академия им. И. М. Сеченова

---

Острые респираторные инфекции (ОРЗ) – наиболее частая патология у детей. По данным ВОЗ, частота ОРЗ у детей до 5 лет во всем мире составляет в среднем от 4 до 9 эпизодов в год (ВОЗ, 1997). Около 60% обращений к педиатрам осуществляется по поводу ОРЗ, 1 из 50 случаев респираторной инфекции – пневмония (National Center for Health Sttistics, 1992).
   Летальность от пневмонии является одной из основных причин детской смертности во многих странах. Считается, что 10–20% пневмоний заканчивается летально (CDS: Pneumonia and influenza death rates. United States, 1979–1994). Летальность от ОРЗ детей раннего возраста объясняется особенностью анатомического строения дыхательной системы, быстрым развитием отека легочной ткани и формированием легочной недостаточности. Наибольшее число летальных исходов от пневмоний отмечалось у детей с низкой массой тела при рождении и недоеданием. Смертность также объясняется поздним началом антибиотикотерапии и неадекватным лечением (ВОЗ, 2000).
   В 1997 г. в России смертность от респираторных инфекций являлась наиболее распространенной причиной смерти от инфекционных заболеваний и второй по частоте среди всех причин смерти детей моложе 5 лет. В 1997 г. в России от респираторных инфекций умерли 3724 детей до 5 лет (важно отметить, что по сравнению с 1981 г. детская смертность от пневмонии снизилась более чем на 70%). Наиболее частой причиной смерти от респираторных инфекций была пневмония (9% от всех причин смерти детей до 5 лет); распространенность смертности от пневмонии составляла среди младенцев около 146 на 100 тыс. живорожденных, детей 1–4 лет – около 9 на 100 тыс. детей. Это превышает показатели смертности в развитых европейских странах почти в 10 раз. Таким образом, обсуждение вопроса лечения респираторных инфекций у детей моложе 5 лет остается крайне актуальным.
   Большинство внебольничных пневмоний вызываются Streptococcus pneumonia (M. Fine и соавт.). Другие возбудители – Chlamydia pneumonia, Mycoplasma pneumonia, Hemophilus influenzae, аэробная грамотрицательная флора и Legionella pneumophillia. Летальность от пневмококковой пневмонии достигает 11 % от всей смертности при этом заболевании; смертность от пневмонии, вызванной гемофильной палочкой, составляет 2%, летальные исходы от пневмонии, связанной со Staphilococcus aureus, грамотрицательной флорой, Moraxella catarralis составляют менее 1% (K. Gilbert, M. Fine и соавт.).
   В 1982 г. ВОЗ представила программу ранней диагностики и лечения острой респираторной инфекции (особенно пневмонии), целью которой было уменьшение: смертности от пневмонии детей до 5 лет; неправильного использования медикаментов при лечении ОРЗ; осложнений от течения инфекции верхних респираторных путей. ВОЗ определила стандарт лечения и наблюдения детей раннего возраста с острой респираторной инфекцией:

    По частоте назначения антибиотиков в амбулаторной практике респираторные инфекции стоят на первом месте (McCaig и соавт.). Цель эффективной антибиотикотерапии – достижение максимального эффекта с начальной терапией, уменьшение госпитализаций, сокращение повторных визитов врача, уменьшение стоимости, связанной с дополнительной терапией и диагностическими тестами, уменьшение стоимости, связанной с резистентностью к антибиотикам и низким комплайнсом пациентов в выполнении рекомендаций, создание рациональных предписаний и инструкций.
Таблица 1. Активность пероральных антибиотиков против пневмококка (M.R. Jacobs)

Признаки	Ухудшение	Отсутствие динамики	Улучшение
	Не в состоянии пить		Нормализация частоты дыхания
	Вытяжение грудной клетки		Снижение температуры
	Другие опасные признаки		Улучшение аппетита
Лечение	Немедленная госпитализация	Замена антибиотика или дополнение	Окончание антибиотикотерапии
		другого антибиотика. Решение вопроса о госпитализации	через 5 дней

   Общая стоимость терапии включает прямую стоимость (медикаменты, диагностические мероприятия, госпитализацию, врачебное наблюдение и участие другого обслуживания), непрямую стоимость (потеря трудоспособных дней, побочные эффекты), неощутимую стоимость (качество жизни, продолжительность ухода, боль). Стоимость 5 дней госпитализации по поводу респираторной инфекции в США составляет приблизительно 1 200 долларов, госпитализация по поводу пневмонии – от 17 до 50 раз дороже амбулаторного лечения.
   K. Bateman и соавт. показали, что введение инструкции по антибиотикотерапии American Thoracis Society (ATS) guidelines с 1994 по 1995 г. снизило количество дней нетрудоспособности с 6,4 до 4,3, а стоимость лечения – с  2 752 до 1 424 долларов в год.
   В работе L. Mandell доказано увеличение смертности при отсроченном начале антибактериального лечения на 8 ч, особенно в случае тяжелой пневмонии (Leroy и соавт.). При этом знание возбудителя не влияло на выживание пациентов (P. Moine и соавт., J. Pachon и соавт.).
   Gordon и соавт., проанализировав истории болезни более чем 15 тыс. пациентов различных возрастов, болевших острой пневмонией, установили, что риск смертности и средняя стоимость лечения коррелируют с длительностью пребывания в стационаре. Около 80% пациентов с пневмонией получают амбулаторное лечение, 20% –госпитализируются. Смертность в этих двух группах значительно различается – менее 1 и 20% соответственно.
   В России в последние годы также используются алгоритмы выбора стартового антибактериального препарата для лечения детей с различными респираторными инфекциями. Так, на первом месте при лечении синуситов, отитов (Л.С. Страчунский), пневмоний (В.К. Таточенко и соавт., 1992) у детей используются пероральные формы пенициллинов из-за их широкого спектра действия и хорошей переносимости. Даже в тяжелых ситуациях возможно пероральное назначение антибиотиков. Исследование K. Chan и соавт. показало, что не было разницы в исходах заболевания или смертности у пациентов, получавших пероральную форму антибиотиков по поводу острой пневмонии, с пациентами, лечившимися парентеральным введением антибиотиков. Лечение пероральной формой антибиотиков позволило сэкономить 200 фунтов стерлингов на каждого больного.
   Пенициллин – один из первых антибиотиков, b-лактамное кольцо определяет его спектр активности и фармакокинетику. Аминопенициллины синтезированы на структуре бензилл-пенициллина. Ампициллин абсорбируется в желудочно-кишечном тракте (30%) и достигает концентрации от 2 до 6 мг/л через 2 ч после назначения дозы 500 мг. Амоксициллин абсорбируется до 90% при оральном назначении и использование в лечении дозы 500 мг через 1 ч позволяет достичь концентрации 10 мг/л, препарат лучше проникает в ткани, чем ампициллин. В то же время пенициллин и ампициллин не достигают достаточного уровня для искоренения бациллоносительства пенициллин-резистентного пневмококка и предотвращения инвазивных заболеваний, вызванных резистентным штаммом (K. Klugman). Однако у пероральных форм амоксициллина максимально ингибирующая концентрация сопоставима с парентеральными цефалоспоринами.
   Минимальная ингибирующая концентрация (МИК) успешно используется в последние 30 лет для грубой оценки антимикробной активности. Для достижения эррадиации патогена из очага инфекции необходим антибиотик, к которому флора будет высокочувствительна, чтобы он полноценно накапливался в очаге поражения и его концентрация была постоянной. Уровень антибиотика в сыворотке должен быть выше МИК в течение достаточного периода времени. Особенно это важно учитывать в случае жизненно опасных инфекций, когда начальная эмпирическая терапия должна осуществляться заведомо эффективным антибиотиком (табл. 1).
   В то же время необходимо помнить о возможной резистентности микробной флоры к выбранному антибактериальному препарату. Назначение неэффективного антибиотика приводит не только к утяжелению заболевания, увеличивает стоимость лечения, но и повышает угрозу смертности детей (I. Friedland, K. Klugman).
   Первый пенициллин-резистентный пневмококк был выделен в 1974 г. Для b-лактамов установлены два основных механизма устойчивости: изменение мишени и инактивация ферментов (D. Jabes и соавт., J. Jorgensen). В США до 1989 г. выявлялось менее 5% резистентного к пенициллину пневмококка, в 1997 г. – 35%, из них 19% с высокой резистентностью, 71% со средней, 10% с низкой резистентностью (C. Ballow и соавт., C. Thornsberry и соавт.). Осложняет проблему тот факт, что формирование устойчивости у пневмококка к пенициллину сопровождается развитием устойчивости к другим противомикробным препаратам, цефалоспоринам, макролидам (R. Gruneberg и соавт., J. Paradise).
   В последние годы было установлено, что 40% штаммов пневмококка, выделенных у детей, обладают умеренной либо высокой степенью резистентности к пенициллинам и цефалоспоринам, в том числе у детей раннего возраста (T. Cherian и соавт., K. Arnold и соавт., S. Holmes и соавт.). Передача и распространение устойчивых штаммов S.pneumonia происходит в организованных детских коллективах (T. Cherian и соавт.).
   С другой стороны, устойчивость флоры к пенициллинам не является абсолютной, существуют возможности ее преодоления в отличие от резистентности к макролидам, которая носит абсолютный характер (J. Sutcliffe и соавт.). Различия связаны с особенностями формирования механизма резистентности пневмококка. Пневмококковая резистентность развивается вследствие снижения аффинности пенициллин-связывающих белков; резистентность к макролидам формируется или из-за модификации точки приложения антибиотика или из-за активного вытеснения препарата из клетки (Mandell). В настоящее время выявлена резистентность пневмококка к макролидным антибиотикам у 10–20% штаммов, гемофильной палочки к макролидам у более чем 5% штаммов. Полирезистентность к различным группам антибиотиков выявлена у 9,1% штаммов пневмококка (G. Doern и соавт.).
   Наиболее активные антибиотики против устойчивых штаммов пневмококка: амоксициллин/клавуланат, цефалоспорины (цефподоксим, цефуроксим, цефтриаксон). Ограничением к использованию цефалоспоринов III поколения является их высокая стоимость. Кроме того, есть работы, показывающие, что снижение использования цефалоспоринов при банальных респираторных инфекциях в стационаре приводит к урежению случаев нозокоминальной инфекции с развитием резистентности к цефалоспориновым антибиотикам (J. Rahal и соавт.).
   Клавулоновая кислота, синтезированная в начале 1970г., позволила расширить спектр применения пенициллинов за счет воздействия на стафилококки, кишечную палочку, клебсиеллы и бактериоды. Клавулоновая кислота не только расширяет спектр действия, но и улучшает всасываемость антибиотика в желудочно-кишечном тракте, а также улучшает проникновение в ткани, включая легкие и плевру.
   С 1981г. амоксициллин в сочетании с клавулоновой кислотой широко используется при инфекциях респираторного тракта, мочевыводящих путей, инфекции мягких тканей и ЛОР-органов (табл. 2). Получены убедительные данные о высокой эффективности (96–100 %) амоксициллина/клавуланата при лечении инфекции нижних дыхательных путей у детей как за рубежом (U. Schaab и соавт., W. Gooch и соавт., P. Ball и соавт.), так и в России (Е.В. Середа). Доказана эффективность при назначении амоксициллина и клавуланата калия каждые 12 ч при лечении взрослых и детей с синуситами (J. Seggev, R. Cook и соавт.). Кроме того, существуют работы, доказывающие, что при лечении пневмонии амоксициллином/клавуланатом стоимость успешного лечения была ниже, чем при лечении амоксициллином и цефаклором (R. Backhaus и соавт.).
   Пероральные формы защищенных пенициллинов являются препаратами первого выбора при лечении типичной внебольничной пневмонии у детей с первого месяца жизни до 6 лет (В.К. Таточенко, 2000). При отсутствии эффекта назначают парентеральные цефалоспорины или аминогликозиды (табл. 3). В случае крайне тяжелых состояний возможно совместное применение амоксициллина/клавуланата с макролидами, цефтриаксоном, фторхинолонами (R. Gruneberg).
   При лечении антибактериальными препаратами необходимо помнить о возможности побочных реакций, частота которых составляет 19%. Антибиотики занимают второе место по частоте анафилактических реакций после нестероидных противовоспалительных средств (B. Nyfeler). Частота встречаемости побочных реакций при лечении амоксициллином/клавуланатом достигает 13%, из которых 8,5% – со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея составляет 3,4%, тошнота – 1,4%, рвота – 0,75%). Частота встречаемости псевдомембранозного колита была менее 2%. Риск других побочных реакций, включая реакции со стороны гепатобилиарной системы, составлял не более 2%, из них аллергические реакции – 1,4% (H. Neu и соавт.). При назначении амоксицилина/клавуланата 2 раза в день риск развития диареи снижался.
   При лечении детей раннего возраста с респираторной инфекцией необходимо информировать родителей больного ребенка об обязательном проведении активного питьевого режима, полноценного питания, включая продолжение грудного вскармливания, необходимы поддержание температуры окружающей среды, регулярная очистка верхних дыхательных путей, применение парацетамола для снижения лихорадки [парацетамол для детей в возрасте 2 мес–3 лет (6–14 кг) – 100 мг, 2–5 лет (15–19 кг) – 150 мг каждые 6 ч].
   Лечение детей с пневмонией требует тщательного контроля (см. табл. 4). При лечении пневмонии необходимо контролировать функцию внешнего дыхания и предотвращать угрозу развития легочной недостаточности – главную причину летального исхода (R. Enarson, D. Enarson). При появлении признаков дыхательной недостаточности, при развитии бронхообструктивного синдрома требуется регулярное введение бронхолитиков в виде ингаляций, внутрь или парентерально, в зависимости от возможностей медицинского учреждения и состояния ребенка (см. табл. 5).
   Таким образом, в случае таких серьезных инфекционных заболеваний, как пневмония у детей 1–5 лет, целесообразно начинать лечение в домашних условиях с активированных пероральных форм пенициллиновых антибиотиков (амоксициллин/клавуланат) со строгим контролем за эффективностью терапии. При ухудшении состояния, отсутствии выраженного эффекта от терапии необходима госпитализация с проведением парентерального лечения антибиотиками. Лечение пневмонии у детей до 1 года при любой тяжести заболевания целесообразно проводить в стационаре.   

Литература
1. Новиков Ю.К. Медицина для всех 1998; 2(8):10–2.
2. Таточенко В.К., Федоров А.М. Детский доктор 2000; 2: 14–17.
3. Таточенко В.К., Федоров А.М. Пульмонология 1997; Приложение: 21–4.
4. Таточенко В.К., Федоров А.М., Хайрулин Б.Е. Педиатрия 1992; 4–6: 38–42.
5. Середа Е.В. Медицина для всех 1998; 2(8): 13–21.
6. Страчунский Л.С., Богомильский М.Р. Детский доктор 200; 2: 32–3.
7. Acher MI et al. Eur Resp J 1995; 8: 483–91.
8. Ahav G, Toledano Y, Engelhard D et al. Medicine (Baltimor) 1997; 76: 295–303.
9. Arnold KE, Leggiadro RJ, Breinman RF et al J Pediatr 1996; 128: 757–64.
10. Backhaus RJ, Kapasi M., Noble I. Br J Med Econ 1995; 8: 195–210.
11. Ball P, Geddes A, Rolinson G. J Chemother 1997; 9 (3): 167–8.
12. Ballow CH, Jones RN, Johanson D et al Abstracts of the 37th ISAAC, Toronto, Ontario, Canada, Sept. 28. 1, 1997, Abstract E-118.
13. Bateman K, Dean NC, Hadlock CJ et al Chest 1996; 110 (Suppl.): 30S.
14. Bergogne-Berezin E. 7th Intern Cong. Infect. Dis. HongKong. 1996, abst. 6.003.
15. Bergone-Berzin E. Drug Investig 1993; 6 (Suppl.1): 52–54.
16. CDS: Pneumonia and influenza death rates: United States 1979-1994. MMWR 1995; 44: 535–7.
17. Chan R, Henerych L, Clancy L et al Br J Med 1995; 310: 1360–2.
18. Cherian T, Steinhoff MS, Harrison LH et al JAMA. 1994; 271: 695–7.
19. Cook RC, Zachariah J, Gree F, Harrison HE. Infect 1997; 16: 463–70.
20. Data on file. Rhone-Poulenc Rorer. Результаты применения спирамицина при внебольничных пневмониях. Многоцентровое исследование в России.
21. Doern GV, Brueggeman A, Holley HPJ et al. Antimicrob Agents Chemother 1996; 40: 1208–13.
22. Enarson P, Enarson DA International Union Against Tuberculosis and Lung Disease. A Guide for Low Income Countries. 1997.
23. Fang GD, Fine M., Orloff J et al Medicine 1990; 69: 307–16.
24. Fine MJ, Smith MA, Carson CA et al JAMA. 1996; 275: 134–41.
25. Friedland IR, Klugman KP Am J Dis Child 1992; 146: 920–3.
26. Frydman AM, LeRoux Y, Desnottes JP et al J Antimicr Chemother 1988; 22 (Suppl.B): 93–103.
27. Gilbert K, Fine M Sem Resp Inf 1994; 9: 140–52.
28. Gomez-Barreto D. Drug investigation 1991; 3 (Suppl.3): 17–20.
29. Gooch WM, Congeni BI, Senson E, Snellman LW Curr.Ther.Res. 1985; 37: 178–83.
30. Gordon G, Throop D, Berberian L et al Am J Respir Crit Care Med 1995; 15 (Suppl A) 257.
31. Gruneberg RN, Felmihgham D. Diagn. Microbiol. Infect Dis 1996; 25: 169–81.
32. Gruneberg RN. J Antimicrob Chemother 1996; 38, (Suppl. A): 155–70.
33. Guest JF, Morris A Eur Resp J 1997; 10(7): 1530–4.
34. Gwaltney J, Scheld M, Sande M, Sydnor A. J. Аllergy Clin Immunol 1992; 90: 457–62.
35. Holmes SJ, Solomon SL, Morrow AL et al Pediatr Res 1997; 41, 122A
36. Jabes D, Nachman S, Tomasz A. J Inf Dis 1989; 159: 16–25.
37. Jacobs MR J Chemother 1997; 9 (Suppl.3): 10–7.
38. Jorgensen JH. Clin Inf Dis 1992; 14: 1119–23.
39. Klugman K, Moser W. The 3rd Int.Conf.on the Macrolides, Azalides and Streptogramins, Lisbon/ 1996.Abst. 301.
40. Klugman KP J Antimicrob Chemother 1996; 38 (Suppl. A): S 133–40.
41. Labro MT. Drug Invest 1993; 6 (Suppl.1):, 15–28.
42. Leroy O, Santre C, Beuscart C Intencive Care Med 1995; 21: 24–31.
43. Levy M, Dromer F, Brion N et al Chest 1988; 92: 43–8.
44. Mandell LA Infect Med 1998; 15 (Suppl.E): 34–5.
45. Marrie TJ, Durant H., Yates L. Reviews infectious Diseases 1989; 11: 568–89.
46. Martinez FD, Wright AL, Taussing LM et al New Engl J Med 1995; 332: 133–8.
47. McCaig, Hughes JM JAMA 1995; 273: 214–9.
48. Moine P, Vercken J-B, Chevret S et al Chest 1994; 105: 1487–95.
49. Mufson MA. In: Mundell GL, Douglas RG, Bennet JE ads. Principil and Practice of Infection Disease. 3rd edn New York: Churchill Livingstone, 1990; 1539–50.
50. National Center for Health Sttistics: National hospital Discharge survey:Annual summary 1990, Vital Health Stat 1992; 13: 1–225.
51. Nequist A-Ch, Conzales R, Steiner J JAMA (Россия).1998; 4 (1): 52–6.
52. Neu HC, Wilson APR, Gruenberg RN J Chemother 1993; 5: 67–93.
53. Nyfeler B, Pichler W Clin Exp Allergy 1997; 27 (2): 175–81.
54. Pachon J, Prados MD, Capote F et al Am Rev respir Dis 1990; 142: 369–73.
55. Paradise JL. Pediatr Infect Dis 1996;15: 963–5.
56. Pechere J-C. Inf Med 1998, 15 (Suppl.E):46–54.
57. Pichler W et al Meeting Swiss Society for Аllergy and Immunology, 1997. March. Zurich. Abstract.
58. Rahal JJ, Urban C, Horn D et al JAMA. Россия т.2 (8): 32–9.
59. Rylander E, Pershagen G, Ericcson M Eur . Epidemio. 1993; 9б: 517–26.
60. Schaab UB, Pgenniger J, Wedgwood-Kruscko J, J Antimicr Chemothe. 1987; 19: 385–91.
61. Seggev. J.S.JAMA 1998; 124: 921–5.
62. Sibbald, Rink E. Br J Pract 1990; 40: 338–40.
63. Sutcliffe J, Grebe T, Tait-Kamradt, Wondrack L. Antimicrob Agents Chemother 1996; 40: 2562–66.
64. Thornsberry C, Ogilvie P, Kahn JB et al Diagn Microbiol Inf Dis 1997; 29: 249–57.
65. WHO. Management of the young child with acute respiratory infection. The WHO, ACT International, Atlanta, Georgia, USA, 1991.
66. WНО (1997). Statistic database. Russia (Internet) 10.01.00 http://www.who.int/whosis/statistics.
67. WHО (1997). The first global review and coodination meeting on integrated management of childhood illness (IMCI). (Internet) 12.01.00 http://www.who.int/chd/imcid/report/draft1.htm.

/media/consilium/01_14c/7.shtml :: Sunday, 14-Apr-2002 13:21:25 MSD

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster