CONSILIUM-MEDICUM :: Том 05/N 9/2003

Диагноз сахарного диабета типа 2 (СД2) с точки зрения прогноза означает, что продолжительность жизни у данного человека, вероятнее всего, будет короче на 30% по сравнению с жизнью сверстников, не страдающих этим заболеванием. Более чем у 60% больных СД2 продолжительность жизни ограничена быстро прогрессирующей ишемической болезнью сердца (ИБС) [1]. Ведущая роль ранней сердечно-сосудистой смертности в ограничении продолжительности жизни у абсолютного большинства больных СД2 позволила Американской кардиологической ассоциации причислить диабет к сердечно-сосудистым заболеваниям [2]. В настоящее время в мире не менее 150 млн человек страдают сахарным диабетом и их число имеет тенденцию увеличиваться по крайней мере в 2 раза каждые 25 лет.
   СД2 является главным компонентом этой эпидемии, составляя до 90% всех случаев сахарного диабета. По данным Международной федерации диабета, в большинстве стран сахарный диабет поглощает до 10% национальных фондов здравоохранения. Более половины этих средств тратится на лечение его сердечно-сосудистых осложнений [3]. В США непосредственно на лечение диабета затрачивается примерно 91 млрд долл. в год. На диабет расходуется каждый 7-й доллар здравоохранения. Затраты на лечение всех заболеваний, связанных с диабетом, составляют около 137,7 млрд долл. в год, занимая второе место в структуре всех расходов здравоохранения.
   При одном и том же числе имеющихся традиционных факторов риска ИБС смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у больных сахарным диабетом значительно выше. Приблизительно 50% из повышенного риска развития сердечно-сосудистых поражений при СД2 может быть объяснено более частой встречаемостью и/или более выраженным воздействием традиционных факторов риска у больных сахарным диабетом. Считается, что воздействие любого фактора риска на уровень сердечно-сосудистой смертности у больных диабетом в 3 раза выше, чем у лиц без диабета. При СД2 гипергликемия натощак и после пищевой нагрузки является независимым фактором риска ИБС, но влияние дислипидемии на прогноз ИБС в общей структуре факторов риска у больных СД2, по мнению многих исследователей, преобладает [4].
   По данным III Национального исследования здоровья и питания в США, 69% больных диабетом имеют нарушения липидного обмена [5]. В большом исследовании, посвященном воздействию на множественные факторы риска (MRFIT), было обследовано 350 тыс. лиц среднего возраста, среди которых было 5 тыс. больных сахарным диабетом [6]. Риск смерти от ИБС среди больных диабетом, как и в общей группе, был прямо пропорционально связан с концентрацией общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) в крови, свидетельствуя об их прогностической значимости. Не было обнаружено порога, ниже которого уровни общего холестерина не коррелировали бы с уровнем риска смерти от ИБС.

Покзатель	Низкий	Выраженный	Высокий
Общий холестерин
ммоль/л	<4,8	4,8–6,0	>6,0
мг%	<185	185–230	>230
Холестерин ЛПНП
ммоль/л	<3,0	3,0–4,0	>4,0
мг%	<115	115–155	>155
Холестерин ЛПВП
ммоль/л	>1,2	1,0–1,2	<1,0
мг%	>46	39–46	<39
Триглицериды
ммоль/л	<1,7	1,7–2,2	>2,2
мг%	<150	150–200	>200

   Данные Великобританского проспективного исследования UKPDS подтвердили наличие взаимосвязи риска ИБС и концентраций холестерина ЛПНП у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом [7]. Наблюдение в течение 8 лет за 3055 больными СД2 позволило обнаружить, что каждое увеличение концентрации холестерина ЛПНП на 1 ммоль/л сопровождается 1,57-кратным увеличением риска развития ИБС.
   Таким образом, заключение Комиссии США по холестерину, указавшей на ЛПНП как на наиболее атерогенный липопротеин и важнейшую цель гиполипидемической терапии для лиц общей популяции, представляется вполне справедливым и для больных сахарным диабетом.
   У этих больных определенные нарушения липидного обмена сохраняются и после коррекции показателей глюкозы в крови. Они настолько характерны, что получили название диабетической дислипидемии. Особенности диабетической дислипидемии в первую очередь обусловлены гипертриглицеридемией, возникающей под влиянием гиперинсулинемии. Гипертриглицеридемия у больных сахарным диабетом лежит в основе двух других атерогенных компонентов диабетической дислипидемии: увеличения процентного содержания “малых, плотных” ЛПНП и снижения концентрации липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Именно гипертриглицеридемия определяет формирование при диабете особо атерогенных “малых, плотных” ЛПНП. Внимание к повышению атерогенных свойств ЛПНП в условиях гипертриглицеридемии было привлечено еще эпидемиологическими исследованиями [8]. Содержание подфракции “малых, плотных” ЛПНП резко повышено у больных СД2, несмотря на отсутствие при этом значительного повышения уровня общих ЛПНП.
   Формирование фракции “малых, плотных” ЛПНП связано с изменением обмена липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП). Оказалось, что в условиях сахарного диабета ЛПОНП содержат кроме апопротеинов В еще и апопротеины С. Наличие последних препятствует нормальному связыванию этих ЛПОНП с рецепторами печеночных клеток и воздействию на них липопротеинлипазы. Это приводит к формированию ЛПНП, обогащенных триглицеридами, из которых вместо крупных ЛПНП образуются “малые, плотные” ЛПНП [9]. Доказано, что “малые, плотные” ЛПНП являются независимым фактором риска ИБС. При преобладании в спектре ЛПНП фракции “малых, плотных” ЛПНП атерогенность увеличивается в 3 раза (рис. 1). Повышенная атерогенная активность этих частиц прямо связана с их длительной циркуляцией в крови из-за снижения связывания с клеточными рецепторами ЛПНП. Высокая концентрация в плазме крови и малые размеры частиц облегчают их проникновение в сосудистую стенку через слой эндотелия. “Малые, плотные” ЛПНП электростатически связываются с протеогликанами экстрацеллюлярного матрикса, что удлиняет время их пребывания в тканях. Повышенная окисляемость “малых, плотных” ЛПНП особенно проявляется в условиях окислительного стресса, характерного для сахарного диабета. Окисленные “малые, плотные” ЛПНП захватываются рецепторами макрофагов, способствуя их превращению в обогащенные холестерином “пенистые” клетки. Было показано, что макрофаги могут поглощать “липопротеины, обогащенные триглицеридами”, и через механизмы, независимые от рецепторов апоВ/Е. “Малые, плотные” ЛПНП запускают активизацию макрофагов и способствуют увеличению “пенистых” клеток в атероме. Кроме того, окисленные ЛПНП играют особую роль в активизации процессов апоптоза гладкомышечных клеток, уменьшая их содержание в составе атеросклеротической бляшки.
   Активные макрофаги играют ключевую роль в дестабилизации атеросклеротических бляшек. “Пенистые” клетки вырабатывают протеолитические ферменты, разрушающие фиброзную капсулу бляшки, выделяют провоспалительные вещества, нарушающие функцию эндотелия, увеличивают количество молекул адгезии, привлекающих моноциты в состав бляшки. Предрасположенность атеромы к распаду и изъязвлению значительно увеличивает снижение количества гладкомышечных клеток в составе атеромы. Суммируя сказанное выше, необходимо подчеркнуть, что при СД2 диабетическая дислипидемия способствует формированию особого типа атеросклеротических бляшек со сниженным содержанием гладкомышечных клеток и повышенным содержанием в них активных макрофагов и большего липидного ядра. Это нестабильное образование состоит из эксцентрически расположенного и часто большого липидного содержимого под тонкой рыхлой фиброзной оболочкой, которая может разорваться при высокой нагрузке. Подобный тип бляшки, перенасыщенной липидами, имеющей очень тонкое фиброзное покрытие, содержащей много макрофагов, но очень мало сосудистых гладкомышечных клеток, был описан M.Davis в 1996 г. как типичный вариант нестабильной атеросклеротической бляшки [10].
   Тип атеросклеротической бляшки решающим образом определяет течение ИБС. Нестабильные, склонные к разрывам атеросклеротические бляшки называют “бляшками-убийцами”. “Бляшки-убийцы” весьма характерны для СД2. Как следствие – развитие при СД2 ранних и тяжелых осложнений ИБС при отсутствии выраженных облитерирующих поражений коронарных сосудов уже на ранних этапах роста атеросклеротической бляшки. Подобные разрывы бляшек у больных СД2 встречаются почти в 3 раза чаще, чем у лиц без диабета. При этом диффузный характер эндотелиального повреждения сосудов при сахарном диабете определяет масштабы сопутствующего повреждения сократительных свойств миокарда и клинические особенности течения ИБС.
   Гиполипидемическая терапия позволяет реально снизить количество осложнений ИБС при сахарном диабете. Целевые концентрации липидов указаны в таблице [11].
   Средством первого выбора при этом являются статины. Внедрение в клиническую практику препаратов группы статинов привело к плодотворному прорыву в области гиполипидемической терапии. Механизм действия этой группы препаратов связан с блокадой ГМГ-КоА-редуктазы и блокады холестерина в клетках печени (рис. 2). Снижение синтеза холестерина в клетках активирует белок, связывающий стероловый регуляторный фактор, являющийся передаточным, транскрипционным фактором. Активация этого фактора увеличивает продукцию рецепторов ЛПНП и последнее ведет к усилению связывания ЛПНП в крови с рецепторами печени и снижению концентрации ЛПНП в крови.
   Из опубликованных в настоящее время результатов исследований, посвященных первичной профилактике ИБС у больных сахарным диабетом, наиболее значимы результаты MRC/BHF Heart Protection Study [12]. В ноябре 2001 г. на заседании научной сессии Американской кардиологической ассоциации были представлены ключевые результаты этого 5-летнего исследования, проводившегося в 69 клиниках Великобритании при участии 20 тыс. пациентов. Это исследование было независимым и проходило под эгидой Британской кардиологической ассоциации и Британского медицинского совета под руководством научной группы Оксфордского университета. Исследование было начато в 1994 г. и завершено в октябре 2001 г. В нем участвовали почти 6 тыс. больных сахарным диабетом, при этом 3982 человека из них не имели ИБС. Ежедневный прием 40 мг симвастатина (в исследовании пациенты получали препарат “Зокор”) привел у них к достоверному снижению риска тяжелых сосудистых осложнений на 23%. Лечение симвастатином на протяжении 5 лет предотвратило инфаркт миокарда, инсульт или другие сосудистые осложнения у 70 из каждой тысячи пациентов с сахарным диабетом [12]. Причем у 9 из 10 больных сахарным диабетом прием 40 мг симвастатина в течение 4 мес снижал концентрацию холестерина ЛПНП до целевого уровня ниже 3 ммоль/л (116 мг/дл). Выраженный профилактический эффект симвастатина фиксировали через год после начала приема препарата. Особо интересно то, что выраженность протективного эффекта симвастатина была одинакова у лиц с различным содержанием холестерина ЛПНП в крови, в том числе даже у больных с низким содержанием холестерина ЛПНП (<3,0 ммоль/ л).
   Результаты вторичной профилактики ИБС у больных сахарным диабетом с помощью статинов также свидетельствовали о наличии их протективного эффекта у больных как с высоким, так и с низким содержанием холестерина в крови [1, 13–16]. Наиболее известным из них является Скандинавское исследование по влиянию симвастатина на выживаемость [14], длившееся в среднем 5,4 года и включавшее 4444 больных ИБС с высоким уровнем холестерина ЛПНП. В его рамках были обследованы 202 больных сахарным диабетом. Холестеринснижающий эффект терапии был в одинаковой степени выражен как у больных сахарным диабетом, так и у лиц без него. Чем больше под влиянием терапии снижался холестерин, тем больше снижался риск ИБС. Устойчивое снижение общего холестерина на 1 ммоль/л в течении 5–6 лет вело к уменьшению риска ИБС на 25%. Учитывая то, что больные диабетом имеют более высокий риск осложнений ИБС, чем больные без диабета, положительный эффект симвастатина у них оказался более выраженным. Применение симвастатина сопровождалось 55% снижением осложнений ИБС у больных диабетом по сравнению с их 32% снижением у больных без заболевания. Кроме того, лечение симвастатином больных сахарным диабетом привело к снижению на:
   • 39% любых нарушений коронарного кровообращения,
   • 32% потребности в ангиопластике или коронарном шунтировании,
   • 36% смертности от ИБС,
   • 43% общей смертности [14].
   В исследовании “Холестерин и повторные осложнения” (CARE), включавшем 586 больных сахарным диабетом, было обнаружено, что правастатин достоверно снижает осложнения ИБС у больных диабетом с низким холестерином ЛПНП и ранее клинически верифицированной ИБС (Sacks и соавт., 1996). Снижение количества сердечно-сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом достигало 32%, однако этот эффект наблюдали только у больных с уровнем триглицеридов не выше 143 мг% (Sacks и соавт., 1996). В 6-летнем исследовании “Длительное воздействие правастатином на ИБС” (LIPID) были обследованы 782 больных сахарным диабетом с наличием инфаркта миокарда или нестабильной стенокардии в прошлом. Уровень снижения сердечно-сосудистых осложнений под воздействием правастатина у больных сахарным диабетом не отличался значительно (20%) от соответствующего показателя лиц без диабета (26%). В этом исследовании также было обнаружено достоверное снижение общей смертности (на 23%) под воздействием правастатина (LIPID, 1998 г.).
   Длительное, 4-летнее воздействие флувастатина, препарата второй генерации искусственных статинов, у больных сахарным диабетом привело к снижению риска развития коронарной смерти, нефатального инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии на 47%. В подгруппе подобных больных, перенесших операцию чрескожной ангиопластики на 2 сосудах и более, снижение риска осложнений ИБС составило 33% [17–19]. При применении новой лекарственной формы флувастатина замедленного освобождения отмечено эффективное воздействие на все компоненты, входящие в диабетическую дислипидемию. Снижение уровня триглицеридов достигало 31%, холестерина ЛПНП – 38% и повышение холестерина ЛПВП составляло 21% [20].
   Независимость протективного эффекта статинов от исходного уровня холестерина крови наводит на мысль о наличии дополнительных механизмов их воздействия на течение ИБС.
   Открытие в 1997 г. роли PPAR-рецепторов регуляции липидного обмена внесло много нового и в понимание дополнительных механизмов воздействия статинов на развитие осложнений ИБС [21]. Еще в начале 90-х годов было установлено, что в цитозоле клеток многих тканей присутствуют белки, активируемые классом веществ, относящихся к пролифераторам пироксисом. Эти белки в активированном состоянии проникают в ядро клетки и, соединяясь с ДНК клетки, активируют или репрессируют активность генов, связанных с обменом липидов (рис. 3). Соответствующие белки можно охарактеризовать как транскрипционные факторы, относящиеся к ядерным рецепторам. Для соединения с ДНК хромосом у этих рецепторов существует специальная структура, носящая название “цинкового пальца”. С помощью этого “пальца” рецепторы связываются с теми участками хромосом, где имеется определенная последовательность аминокислот. Под влиянием воздействия активного рецептора нормализуется обмен липопротеидов в различных тканях и изменяется функционирование различного типа клеток, участвующих в развитии ИБС (рис. 4).
   Совсем недавно был обнаружен механизм, через который статины могут воздействовать на активность PPAR-рецепторов [22]. Известно, что подавление активности ГМГ-КоА-редуктазы под влиянием статинов уменьшается количество мевалоновой кислоты, промежуточного продукта синтеза холестерина (рис. 5). Оказалось, что мевалоновая кислота в нормальных условиях стимулирует продукцию геранилизированных белков, которые обладают способностью проникать в ядро клетки и фосфорилировать PPARa-рецепторы. Это приводит к уменьшению чувствительности рецепторов к стимулирующим воздействиям. Снижение синтеза меволоновой кислоты под влиянием статинов через указанный механизм повышает чувствительность PPAR-рецепторов и способствует их активации под влиянием физиологических стимулов. В первую очередь к подобным стимуляторам относятся свободные жирные кислоты (СЖК). Учитывая, что количество СЖК особенно резко увеличено при сахарном диабете, значимость подобных механизмов воздействия статинов при сахарном диабете может быть особенно велика.
   Последствия подобной активации PPARa-рецепторов весьма многообразны, так как рецепторы расположены в эндотелиальных клетках, макрофагах и гладкомышечных клетках атеросклеротической бляшки. Непрямая активация PPAR-рецепторов на уровне моноцитов и макрофагов ведет к снижению продукции факторов тканевого воспаления и стабилизирует атерому (рис. 6). Эндотелиальные клетки отвечают на подобное воздействие снижением продукции эндотелеина-1, свободных радикалов и повышением продукции оксида азота (рис. 7), уменьшающих опасность тромбогенеза и разрыва атеросклеротической бляшки [23].
   Таким образом, кроме холестеринснижающего эффекта статины могут за счет непрямой активации PPARa-рецепторов воздействовать и на стабильность атеросклеротической бляшки, чему в настоящее время придается решающее значение в предотвращении осложнений атеросклеротического процесса, особенно у больных сахарным диабетом.

/media/consilium/03_09/515.shtml :: Sunday, 18-Jan-2004 18:52:09 MSK

	начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

Статины и сахарный диабет: стабилизация 'распадающихся' бляшек?