начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

 

---

Том 05/N 9/2003

ПЕДИАТРИЯ

---

Различные аспекты применения формотерола при бронхиальной астме у детей

---

Н.А.Геппе

Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова

---

Препараты, используемые при бронхиальной астме (БА), делятся на две основные группы: контролирующие, превентивные препараты и симптоматические, препараты неотложной терапии. К контролирующим относятся препараты, обладающие противовоспалительным эффектом, пролонгированные b₂-агонисты, “антиаллергические” препараты [1].
   С помощью современных препаратов достигается контроль за заболеванием. Понятие “контроль” включает минимизацию или отсутствие клинических проявлений, нормализацию функции внешнего дыхания (ФВД), нормальную физическую и социальную активность, снижение частоты использования бронхолитиков короткого действия.
   Так как БА относится к хроническим заболеваниям, то воздействие различных провоцирующих факторов может вызвать обострение, для лечения которого используется бронхолитическая терапия. Тяжесть БА у детей варьирует от кратковременных одышек, проходящих самостоятельно, нередко провоцируемых физической нагрузки до выраженных эпизодов затрудненного дыхания, с чувством сдавления в груди, свистящим дыханием. Нередко признаки бронхиальной обструкции сохраняются длительно с явлениями выраженного или скрытого бронхоспазма и проявлениями бронхиальной гиперреактивности. Приступы кашля, удушье возникают как в дневные, так и в ночные часы.
   К симптоматическим средствам относятся различные бронхолитики с быстрым началом действия. В эту группу входят b₂-агонисты с началом действия 1–5 мин и продолжительностью 4–6 ч (фенотерол, сальбутамол) и формотерол, также с быстрым началом действия, но с продолжительностью эффекта до 10–12 ч.
   Таким образом, пролонгированные препараты (в частности, формотерол) при БА имеют широкий спектр действия и показаний. Время начала и продолжительность бронхолитического эффекта определяет липофильность препарата [2]. Двухслойная липофильная клеточная мембрана играет роль своеобразного депо b₂-агонистов, которые различаются по своей липофильности. Так, сальбутамол является высокогидрофильным, он распределяется по поверхности мембран клеток, где вступает в прямое взаимодействие с активной стороной b₂-адренорецептора, расположенной поверхностно. Этот механизм обеспечивает быстрое начало действия и быстрое удаление препарата в водную среду, в связи с чем сальбутамол действует быстро и кратковременно. Сальметерол относится к высоколипофильным b₂-агонистам. Молекулы сальметерола быстро проникают в мембрану клетки, поэтому на поверхности остается малое число молекул, не способных эффективно активизировать b₂-адренорецептор [2, 3]. С этим связано замедленное начало действия препарата. Молекулы, поступившие в липидный бислой клеточной мембраны, формирует “депо” сальметерола, откуда медленно продвигаются к b₂-адренорецепторам и постепенно их активизируют в течение длительного времени. Кроме того, боковая цепочка сальметерола может длительно прикрепляться к b₂-адренорецептору. Формотерол имеет промежуточную между сальметеролом и сальбутамолом высокую липофильность. Он проникает в клеточную мембрану и удерживается в ней с постепенным высвобождением небольших порций формотерола, что обеспечивает пролонгированный эффект. Одновременно значительное количество препарата способно раствориться в воде, при этом достигается немедленное взаимодействие с активным центром b₂-адренорецептора гладкомышечной клетки и быстрое наступление эффекта бронходилатации, сходное с таковым b₂-агонистов короткого действия. Это сходство действия привело к объединению формотерола и коротко действующих b₂-агонистов в одну группу – быстродействующих бронхолитиков, среди которых формотерол отличается еще продолжительностью действия. Формотерол имеет высокое сродство к b₂-адренорецептору (высокоселективный препарат), благодаря чему обладает свойствами полного агониста и связывается с рецепторами обратимо [4]. При назначении 12 мкг максимум бронходилатации отмечается через 5 мин, персистирует 12 ч.
   Для доставки формотерола используется аэролайзер или турбухалер. В дыхательные пути поступает около 15% вещества, остальное проглатывается и всасывается из желудочно-кишечного тракта. Предполагается, что вследствие этого через 2 ч после ингаляции концентрация препарата в крови вновь возрастает (2-й пик) и в это же время отмечается проявление максимального бронхолитического эффекта формотерола. Формотерол элиминируется с мочой и калом до 94% от введенной дозы, в основном в виде метаболитов, количество неизмененного формотерола не превышает 7–14%. Кумуляции препарата не отмечено. Капсула форадила помещается в камеру аэролайзера и прокалывается. Устройство относится к так называемым активируемым дыханием. Во время вдоха поток воздуха приподнимает капсулу и вращает ее. Таким образом, высвобождается порошок, который с потоком воздуха доставляется в дыхательные пути. При этом соблюдается принцип контроля за дозой, невозможность передозировки, ребенок слышит звук вращения капсулы во время ингаляции, вкус лактозы дает уверенность в поступлении лекарства, так же как зрительная проверка опустошения капсулы. Устройство легко используется, нет необходимости, как в дозирующем аэрозольном ингаляторе, синхронизировать вдох с нажатием на баллончик, достаточно инспираторного относительно слабого усилия ребенка старше 5 лет для эффективной ингаляции. Исследования у детей 6–11 лет показали, что почти все дети, включая больных тяжелой астмой, могут генерировать инспираторный поток 60 л/мин.   

Формотерол для длительной терапии
   Пролонгированные препараты рекомендованы для более длительной постоянной терапии с целью предупреждения приступов удушья и обострения заболевания, как дополнительная терапия больным БА, у которых заболевание плохо контролируется ингаляционными глюкокортикоидами (ИГК) [1].
   Формотерол эффективно используется для длительной терапии БА совместно с ИГК. Добавление формотерола к ИГК у детей, сохраняющих симптомы астмы, несмотря на регулярное использование, было, возможно, более эффективным, чем удвоение дозы ИГК [5].
   Кроме того, учитывая положительное влияние формотерола в комплексной терапии взрослых с хронической обструктивной болезнью легких, получен положительный опыт по использованию формотерола у детей с хроническими бронхолегочными заболеваниями, развивающимися на фоне врожденных пороков и аномалий развития, бронхоэктазов, и синдромом обратимой бронхиальной обструкции [6].
   Для уточнения необходимой дозы препарата в многонациональном многоцентровом (42 центра) рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у детей 5–12 лет с персистирующей БА оценивали эффективность и безопасность добавления двух дозировок порошка формотерола (12 и 24 мкг по сравнению с плацебо) через ингалятор-аэролайзер к противовоспалительной базисной терапии [7]. Продолжительность терапии составила 12 мес. Независимо от дозы показатели ФВД у детей, получавших формотерол, существенно превосходили показатели в группе плацебо. Обострения заболевания за время терапии составили 39%, 40% и 41% в группах детей, получавших форадил 12 мкг, 24 мкг или плацебо. При долговременном включении в терапию формотерола стойко уменьшалась обструкция дыхательных путей и ночные симптомы, сокращалась потребность в дополнительном применении препаратов для облегчения симптомов.   

Влияние на воспаление
   Ряд исследований проведен с целью выяснить, связано ли терапевтическое действие формотерола только с его бронхолитической активностью или возможен противовоспалительный эффект. Также важным представляется вопрос о возможном маскирующем эффекте пролонгированных бронхолитиков на воспалительный процесс с учетом их бронхолитического и бронхопротективного действия.
   Исследования действия b₂-агонистов на выделение тучными клетками медиаторов, проведенные in vitro, показали, что сальметерол и формотерол ингибировали выделение воспалительных медиаторов из пассивно сенсибилизированной легочной ткани и стимулированных альвеолярных макрофагов, снижали активность эозинофилов, ингибировали ICAM-1 [8, 9]. Таким образом, эти данные расцениваются как компонент противовоспалительного действия.
   Однократная доза формотерола приводит к уменьшению реактивности дыхательных путей к гистамину и аденозинмонофосфату, что в сочетании с бронходилатацией способствует уменьшению числа обострений БА [10].
   В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании изучали влияние формотерола на аллергические воспаления [11] у 38 детей со среднетяжелой БА в возрасте 6–18 лет, получавших 6 мес до начала исследования будесонид (400 мкг/день) и формотерол (12 мкг) 2 раза в день без обострений заболевания. Больные рандомизированы на группы: получавших форадил 12 мкг 2 раза в день или плацебо. Через 4 нед у детей на фоне формотерола по сравнению с плацебо значительно улучшилась функция легких, достоверно снизились сывороточная концентрация IL-4, число эозинофилов и ЕСР (эозинфильный катионный протеин), тогда как не было значимых различий в концентрации sIL-2R, sICAM-1, IgE и PC20 с гистамином после терапии. В этой связи возникает вопрос – являются ли изменения различных медиаторов вторичными по отношению к стойкой бронходилатации или независимыми от нее. Предполагается, что снижение числа эозинофилов и ЕСР отражает ингибирование функции этих клеток, т.е. оказывает измеримый противовоспалительный эффект, но все же эти данные пока не позволяют считать, что формотерол обладает достаточными противовоспалительными свойствами, чтобы использоваться в качестве ежедневного базисного препарата для контроля БА [12].
   Исследование формотерола по требованию в добавление к постоянной терапии или длительный постоянный прием формотерола не ведут к маскировке симптомов БА [13, 14].   

Влияние на бронхоспазм после нагрузки
   Бронхоспазм при физической нагрузке (БФН) является одним из наиболее частых признаков БА у детей как при легких вариантах течения заболевания, так и при тяжелой БА. При этом бронхоспазм может возникать как в процессе выполнения нагрузки, так и после нее, что препятствует нормальной физической активности детей и занятиям спортом. К основным причинам возникновения БФН относят охлаждение дыхательных путей и высушивание их слизистой оболочки во время нагрузки. Изучение бронхопротективного действия при БФН формотерола, сальметерола и тербуталина в течение 60 мин показало, что бронхоконстрикция на фоне препаратов практически не возникает, формотерол обеспечивает несколько большую бронходилатацию, чем сальметерол [15].
   В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании защитное действие однократной дозы формотерола (12 или 24 мкг) при БФН сравнивали с плацебо и альбутеролом (180 мг) [16]. В течение 12 ч после принятия дозы больным проводили 4 провокационных теста с физической нагрузкой и оценкой ФВД после каждого теста. Обследовано 18 пациентов в возрасте с 12 до 36 лет. Физическую нагрузку выполняли на тредмиле 6 мин до уровня 90% от расчетной максимальной частоты сердечных сокращений (210 – возраст больного) через 15 мин, 4, 8, и 12 ч после принятия дозы бронхолитика или плацебо. Формотерол оказывал эффективное длительное профилактическое действие при бронхоспазме, который возможен при интенсивной физической нагрузке и незначительно подавлял БГР у детей [17].
   Назначение всего одной дозы формотерола 12 или 24 мкг обеспечивало у 82% больных защитный эффект. Две дозы существенно не отличались по эффективности от одной. Это превышает эффект однократной дозы альбутерола, которая была клинически значимой только в течение 15 мин после провокации, и через 4 ч после принятия дозы эффект был сопоставим с плацебо.
   Регулярное применение b₂-агонистов приводит к ослаблению ингибирования бронхоконстрикции, вызванной внешними факторами.   

Терапия по требованию
   Ухудшение состояния у детей с БА происходит неожиданно под воздействием различных триггерных факторов. Даже если известно, что у ребенка возникает бронхоспазм на нагрузку, взрослые или родители не могут прогнозировать его физическую активность. Дети очень подвижны, много бегают, занимаются спортом, играют в подвижные игры. Необходимо быть уверенными в бронхопротекции в любом случае спонтанной двигательной активности. Некоторые дети постоянно носят в кармане ингалятор, держат под подушкой из страха возникновения ночного приступа. Ингаляции коротких b₂-агонистов делаются бесконтрольно по несколько раз в день.
   В этой ситуации использование пролонгированных b₂-агонистов может быть очень полезным. Детям дошкольного и школьного возраста препарат можно принимать дома под контролем родителей, что позволяет полностью покрывать период физической активности в течение 10–12 ч. Такой способ применения позволяет профилактировать неотложные состояния вследствие БА.
   Несмотря на имеющуюся информацию о быстроте наступления бронхолитического эффекта, защитном действии препарата, продолжается обсуждение использования формотерола по требованию.
   В результате сравнения с b₂-агонистами короткого действия было показано, что формотерол в течение 12 ч после приема проявляет не меньший бронходилатирующий эффект, чем сальбутамол на максимуме своего действия, и через 3–4 ч после приема формотерол оказывается значительно более активным по сравнению с сальбутамолом [18].
   Сравнение эффективности формотерола, сальбутамола и сальметерола у взрослых больных БА различной степени тяжести показало, что формотерол оказывает такой же по быстроте эффект, как сальбутамол через 5 мин. Более того, максимальный эффект у формотерола был несколько выше, чем у сальбутамола и сальметерола, что позволяет авторам считать, что формотерол наряду с показаниями в качестве пролонгированного b₂-агониста для длительной защиты от бронхоконстрикции, особенно в ночное время, может быть использован и как эффективный препарат неотложной терапии для немедленного облегчения симптомов. Эффект наступает через 1–3 мин и продолжается 12 ч. Спустя 4 мин 50% прирост объема форсированного выдоха за первую секунду отмечен у всех больных [18]. Отмечается, что формотерол не препятствует релаксации, вызываемой b₂-агонистами короткого действия.   

Выбор дозы
   Проведено более 10 исследований формотерола у детей 5–12 лет по всему миру. Очень важно, чтобы режимы дозирования для детей определялись из независимых клинических исследований, а не простым переносом на более низкий уровень данных, полученных у взрослых.
   Эффективность и безопасность формотерола – сухой порошок через аэролайзер – изучены в двух хорошо контролируемых исследованиях (уровень А и В) и открытого наблюдения из исследования А (уровень С). Третья часть детей получали кромоны, остальные – ИГК. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании дети 5–12 лет с БА в течение 3 мес получали формотерол. Далее продолжено открытое исследование, в котором дети продолжали получать формотерол в течение 12 мес [14]. Таким, образом, период лечения составил 15 мес. Дети получали формотерол в трех режимах: 6, 12 мкг дважды в день или сальбутамол 400 мкг 3 раза в день. Последующее наблюдение было особенно интересным, так как разрешалось титровать дозу, повышая или снижая ее во время визитов к врачу в соответствии с клиническим состоянием больных, а также использовать формотерол как препарат неотложной терапии. Наивысшая доза 24 мкг обеспечивала дополнительный положительный эффект в подгруппе детей с более тяжелой нестабильной астмой при длительном наблюдении. В другом рандомизированном двойном слепом в параллельных группах плацебо-контролируемом исследовании в течение 12 мес оценивали формотерол 12 мкг и 24 мкг и плацебо дважды в день [7]. Показан бронходилатирующий эффект формотерола, наиболее значимый для дозы 24 мкг/сут. За 12 мес не получено значимых различий между дозами 12 и 24 мкг. Формотерол показал хороший безопасный профиль как регулярная постоянная терапия, а также как препарат неотложной терапии у детей, уже получающих формотерол в качестве регулярной терапии. В этом гибком режиме терапии (регулярная + неотложная), когда формотерол использовали как неотложную и поддерживающую терапию, в 96% из 2452 дней лечения дозы не превышали 48 мкг/сут или были меньше. Не отмечено увеличения средней ежедневной потребности формотерола как препарата неотложной терапии за все время наблюдения. Наилучшие результаты получены у детей, получавших формотерол по 12 мкг 2 раза в день, что сопровождалось улучшением клинических параметров.   

Побочное действие
   Наиболее полно нежелательные явления описаны в исследовании De Blic [14]. Описано 17 нежелательных явлений: 6 на фоне приема формотерола 12 мкг 2 раза, 6 – формотерола 24 мкг 2 раза и 5 – сальбутамола 400 мкг 3 раза в день, ведущие к прерыванию использования препарата, которые включали ухудшение астмы или бронхит. Из побочных эффектов, отнесенных к b₂-агонистам, отмечены головная боль, тремор, судороги в мышцах, 6 из которых не имели отношения к исследуемому препарату, 6 возможно имели отношение и 5 маловероятно.
   Также показано, что среди 5777 больных в возрасте от 3 до 96 лет, из которых 65% получали формотерол более 12 мес [19], большинство больных хорошо переносили формотерол.
   Обычные описываемые нежелательные явления относились к респираторному заболеванию (головная боль, тремор, тошнота, рвота, тахикардия); 33 женщины принимали формотерол во время беременности.   

/media/consilium/03_09c/22.shtml :: Wednesday, 11-Feb-2004 22:06:26 MSK

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster