начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

 

---

Том 05/N 9/2003

ПЕДИАТРИЯ

---

Эффективность и безопасность ибупрофена при лихорадке у детей

---

Н.А.Геппе

Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова

---

При респираторных заболеваниях у детей лихорадка является ведущим симптомом. Для лечения лихорадки у каждого педиатра выработана своя тактика, основанная на ранее полученных знаниях, личном опыте с использованием различных препаратов. В связи с этим до настоящего времени выбор жаропонижающих препаратов в России существенно отличается от международных рекомендаций. В соответствии с рекомендациями ВОЗ основными препаратами, используемыми в качестве жаропонижающих у детей, являются ацетаминофен (парацетамол), ибупрофен (нурофен для детей, ибупрофен), что определяется эффективностью и безопасностью этих препаратов. Парацетамол назначают 65% врачей, ибупрофен – 35% [1]. По данным экспертов страховой компании, в г. Владимире парацетамол предпочитают 42% педиатров, ибупрофен – 22, аспирин – 11%, аспирин/анальгин – 2%, комплексные препараты – 23%. В 1999 г. ацетилсалициловая кислота исключена из препаратов, используемых при острых респираторных вирусных инфекциях (ОРВИ) у детей до 15 лет, в связи с риском развития синдрома Рейе, так же как анальгин, с которым связана высокая частота агранулоцитоза.
   При развитии воспаления наряду с лихорадкой частым симптомом, сопровождающим ОРВИ, является боль различной локализации: в горле, ухе, при кашле, голове. В связи с комплексом симптомом выбор препарата должен определяться, с одной стороны, многосторонностью его действия, с другой – максимальной безопасностью.
   Ибупрофен – нестероидное противовоспалительное лекарственное средство (НПВС), которое разработано в 1962 г. научно-исследовательскими лабораториями Бутс как альтернатива аспирину – основному НПВС, имевшемуся в то время. Впервые ибупрофен был зарегистрирован в Англии в 1968 г. и в настоящее время зарегистрирован и используется более чем в 30 странах под запатентованным названием “Нурофен”. В 80-х годах в ряде стран, включая США и Великобританию, ибупрофен был внедрен в педиатрическую практику, используется в настоящее время, в том числе в России у детей с 6 мес как безрецептурный препарат и с 3 мес по рекомендации врача.
   Ибупрофен – белое или почти белое кристаллическое вещество с характерным ароматом, содержит (4-изобутилфенил) пропионовую кислоту (C₁₃H₁₈O₂) (см. рисунок).
   Ибупрофен является активным ингредиентом препарата “Нурофен для детей” – белая, не содержащая сахара суспензия для перорального приема, со вкусом апельсина. В 5 мл суспензии содержится 100 мг ибупрофена. Препарат назначают в средней дозе 7,5 мг на 1 кг массы тела, возможны колебания от 5 до 10 мг/кг.
   Помимо ибупрофена нурофен для детей содержит также полисорбат 80, глицерин, раствор мальтитола, ксантановую смолу, сахарин натрий, лимонную кислоту, цитрат натрия, хлорид натрия, вкусовые добавки, домифен бромид и дистиллированную воду. Препарат не содержит сахара, спирта, глютена, лактозы и красителей.   

Структурная формула ибупрофена.

Фармакодинамика и фармакокинетика ибупрофена
   Ибупрофен является производным пропионовой кислоты с жаропонижающим, болеутоляющим и противовоспалительным свойствами. Фармакодинамика ибупрофена обусловлена прежде всего подавлением биосинтеза простагландинов, которые наряду с тромбокасанами и лейкотриенами входят в группу продуктов оксигенации полиненасыщенных длинноцепочечных жирных кислот, известных как эйкозаноиды. При образовании простагландинов арахидонат сначала мобилизуется из фосфолипидов мембраны одной или более липазами типа фосфолипаз A₂ либо совместно фосфолипазой С и диглицеридной липазой. Арахидоновая кислота, катализованная ферментами циклооксигеназы (COX), затем окисляется с образованием эндопероксида простагландина (PGG₂), который быстро превращается ферментной пероксидазой в PGH₂. Затем из PGH₂ разными путями образуются простагландины, тромбоксан и простациклин.
   Простагландины присутствуют во всех клетках организма и активируют нервные окончания (болевых рецепторов) к воздействию инициирующих боль веществ, таких как гистамин, 5-гидрокситриптамин и брадикинин. Простагландины являются важными посредниками воспаления и участвуют в патогенезе всех признаков воспаления (т.е. боли, болезненности при касании, припухлости и жара). В результате инфекции или воспаления моноциты крови и макробактериофаги тканей активируются с образованием интерлейкина-1, который через промежуточные звенья (типа простагландина PGE₂) в гипоталамусе способствует повышению температуры тела.
   При пероральном приеме ибупрофен частично всасывается в желудке, а затем полностью всасывается в тонкой кишке. Время достижения максимальной концентрации в плазме (T_max) составляет приблизительно 1–2 ч после приема внутрь таблеток ибупрофена или детской суспензии ибупрофена, хотя, по некоторым данным, у младенцев в возрасте 6–18 мес наблюдается более высокий показатель T_max (3 ч). В плазме человека ибупрофен на 99% связан с белком. Высокая степень связывания с белком приводит к относительно низкому объему распределения (0,1 л/кг). Хотя ибупрофен активно связывается с альбумином, это не влияет на лекарственные взаимодействия.
   Ибупрофен широко метаболизируется в печени, быстро выводится из плазмы с относительно коротким периодом полувыведения (около 2 ч). Менее 10% выводится в неизменном виде с мочой. Два основных метаболита – 2-гидроксиибупрофен и 2-карбоксиибупрофен, которые образуются в результате гидроксилирования и последующего окисления, не обладают фармакологической активностью. Экскреция метаболитов с мочой обычно завершается в течение 24 ч с момента приема последней дозы. Полная экскреция ибупрофена и его метаболитов с мочой находится в линейной зависимости от дозировки. В возрасте старше 2 мес почки достаточно хорошо развиты, чтобы справиться с выведением ибупрофена посредством клубочковой фильтрации. Исследование, включавшее 49 детей в возрасте от 3 мес до 12 лет, не показало никаких зависящих от возраста различий в скорости всасывания и выведения ибупрофена [2].
   Быстрый метаболизм и экскреция ибупрофена в некоторой степени объясняют относительно низкую токсичность ибупрофена по сравнению с некоторыми другими НПВС. В исследовании, включавшем более 84 000 детей в возрасте от 6 мес до 12 лет, показано, что риск возникновения серьезных побочных эффектов при использовании ибупрофена не выше, чем для парацетамола [3].   

Влияние на лихорадку
   Ибупрофен вызывает быстрое и эффективное снижение высокой температуры тела. Фармакодинамика ибупрофена способствует физиологическим процессам, имеющим значение при проведении терапии.
   В механизм лихорадки, опосредованный гипоталамусом, вовлечены простагландины, и этот механизм приводит к повышению значения точки терморегуляции. Полагают, что жаропонижающее действие ибупрофена возникает вследствие подавления синтеза и высвобождения простагландинов в центральной нервной системе (мозге/центральной нервной системе), что ведет к нормализации уровня терморегуляции в гипоталамусе и таким образом способствует уменьшению лихорадки.
   При лихорадке доза ибупрофена 5 мг/кг является эффективной, однако наибольший эффект вызывает доза между 7 и 10 мг на 1 кг массы тела; причем ибупрофен в дозе 7–7,5 мг/кг оказывает жаропонижающее действие, аналогичное ибупрофену в дозе 10 мг/кг. Жаропонижающее действие при приеме ибупрофена начинается так же быстро, как и при приеме парацетамола. Обычно ибупрофен начинает оказывать свое жаропонижающее действие в течение 30 мин с момента приема, хотя у некоторых пациентов температура тела снижается уже в течение 15 мин. Сравнение эффективности парацетамола и ибупрофена показало, что оба препарата эффективно снижают температуру тела, ибупрофен действует более длительно. Это наблюдение подтверждено результатами двойного слепого исследования в параллельных группах при неоднократном приеме [4], в котором действие ибупрофена в дозах 7 и 10 мг/кг сравнивали с действием парацетамола в дозе 10 мг/кг. В исследование были включены 90 детей в возрасте от 5 мес до 13 лет с ректальной температурой 38,5°C или выше. Данные регистрировались с интервалами в 10 мин в течение как минимум 12 ч. Повторная доза для контроля лихорадки в течение 12 ч потребовалась менее чем у половины детей, которых лечили ибупрофеном (38 и 44% в группах, получавших 7 и 10 мг/кг соответственно), в то время как в группе лечившихся парацетамолом повторная доза потребовалась более чем у половины детей (59%). У пациентов, лечившихся ибупрофеном, показатели средней температуры тела были ниже, чем у пациентов, получавших парацетамол.
   Обнаружено также, что ибупрофен является более эффективным, чем парацетамол, в снижении очень высокой температуры тела у детей [5]. Это действие было продемонстрировано в двойном слепом исследовании в параллельных группах детей, у которых при лихорадке применяли однократную дозу суспензии ибупрофена 5 мг/кг и 10 мг/кг, эликсира парацетамола 10 мг/кг и плацебо. Ибупрофен в дозе 10 мг/кг более эффективно снижал температуру тела, чем парацетамол в дозе 10 мг/кг как в подгруппе детей с очень высокой температурой [т.е. >102,5°F (39,2°C); р<0,05], так и у детей всей группы в целом (p<0,05).   

Влияние на боль
   Простагландины являются посредниками ответной реакции на боль, активируя чувствительность болевых рецепторов к болевым стимулам. Ибупрофен ослабляет боль посредством обратного подавления ферментов COX, что препятствует превращению арахидоновой кислоты в PGG₂ и, таким образом, подавляет образование простагландинов в области воспаления. Это снижает гипералгезивное действие простагландинов на болевые рецепторы, уменьшая воспалительную реакцию и возникающее при этом поражение тканей. Периферическое действие считается главным механизмом, посредством которого ибупрофен облегчает боль, особенно при клинических состояниях, связанных с воспалением и поражением ткани, которые сопровождаются усилением синтеза простагландинов.
   К менее значимым механизмам, которые могут способствовать аналгезивному/противовоспалительному действию ибупрофена, относят прямое подавление (экспериментально вызванной) миграции лейкоцитов в область воспаления и прямое центральное действие на ткани центральной нервной системы.
   Различные исследования показывают, что ибупрофен является эффективным средством лечения слабой и умеренной боли у детей (например, зубной боли, острой боли в горле, мигрени и боли при тонзиллитах или острых средних отитах).
   Эффективность ибупрофена в снижении боли в ухе обусловлена как его противовоспалительным, так и аналгезивным действием. В многоцентровом двойном слепом и контролируемом исследовании у детей ибупрофен (в дозе 10 мг/кг) оказался эффективным в снижении боли при среднем отите [6]. Ибупрофен значительно эффективнее, чем плацебо, способствовал ослаблению боли (p<0,01), в то же время не отмечено никаких значимых различий между парацетамолом и плацебо.
   В рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании [7] у детей с тонзиллитом и фарингитом проведено лечение ибупрофеном (10 мг/кг), парацетамолом (10 мг/кг) или плацебо 3 раза в день в течение 7 дней ежедневно наряду с приемом антибиотиков. После проведения лечения в течение 48 ч 80% детей, получавших ибупрофен, не жаловались на наличие какой-либо спонтанной боли. В группе детей, получавших парацетамол, боль прошла у 70,5%, а в группе плацебо этот показатель составил 55%. Аналогичная тенденция прослеживалась в отношении боли при глотании. Таким образом, ибупрофен представляет собой эффективное, с хорошей переносимостью средство кратковременной терапии при боли, сопровождающей острый тонзиллит и фарингит.   

Безопасность и переносимость ибупрофена у детей
   Кратковременное лечение ибупрофеном лихорадки и боли хорошо переносится детьми в возрасте от 6 мес до 12 лет. Серьезные неблагоприятные явления со стороны желудочно-кишечного тракта возникают очень редко.
   Безопасность ибупрофена продемонстрирована в крупномасштабном рандомизированном двойном слепом исследовании [3]. В исследовании оценивали повышение риска госпитализации детей, получавших по поводу лихорадки ибупрофен в дозе 5 или 10 мг/кг (n=55 765), по сравнению с детьми, получавшими парацетамол в дозе 12 мг/кг (n=28 130). Из включенных в исследование 83 915 детей, данные которых были проанализированы, 795 (1%) поступили в больницу в течение 4 нед после включения в исследование. Ибупрофен по сравнению с парацетамолом не повышал риск госпитализации, связанный с одним из 4 серьезных исходов лечения, таких как желудочно-кишечное кровотечение, развитие почечной недостаточности, анафилаксия или синдром Рейе. Другие неблагоприятные явления со стороны желудочно-кишечного тракта могут включать диспепсию, боль в животе, тошноту и рвоту.
   Не отмечено различий по числу неблагоприятных явлений или общему количеству случаев неблагоприятных побочных реакций при прямом сравнении лечения ибупрофеном и парацетамолом в течение до 28 дней.
   Подробный анализ неблагоприятных явлений со стороны различных систем и органов при использовании ибупрофена показал следующее:
   • Неблагоприятные явления во всех случаях имели незначительный характер и прекращались при отмене лечения.
   • Неблагоприятные явления со стороны желудочно-кишечного тракта при приеме ибупрофена статистически значимо не отличались от тех, которые возникали при приеме парацетамола, клинически значимых желудочно-кишечных кровотечений или случаев мелены при применении ибупрофена не наблюдалось
   • Случаев смерти или госпитализации, связанных с побочным действием препаратов, не отмечено.
   • Никаких различий в частоте неблагоприятных явлений по возрастному или половому признаку не отмечено.
   • Риск возникновения бронхиальной обструкции или обострения астмы при лечении ибупрофеном аналогичен риску при лечении парацетамолом. Научные исследования показывают, что астма с чувствительностью к аспирину у детей встречается очень редко [8]. Нет никаких данных о преобладании астмы с чувствительностью к ибупрофену. Дети с бронхиальной астмой, у которых проявляется чувствительность к аспирину, ибупрофену или НПВС, должны избегать применения любых НПВС.
   • До настоящего времени не зарегистрировано ни одного случая развития синдрома Рейе у детей с вирусными заболеваниями, лечившихся ибупрофеном.
   Широкое применение ибупрофена с 1969 г. до настоящего времени показало, что он имеет высокий порог безопасности и низкую токсичность при передозировке.
   При передозировке ибупрофена токсичность проявляется скорее в усилении его терапевтического действия либо в виде известного побочного действия.
   Симптомы передозировки могут включать тошноту, рвоту, боль в животе, головную боль, гипотонию, головокружение, сонливость, нистагм, нарушение остроты зрения, шум в ушах и редко метаболический ацидоз, почечную недостаточность и потерю сознания. Так как четкой корреляции между принятыми дозами и клиническим эффектом нет, пациентам проводят симптоматическое лечение, при необходимости поддерживающую терапию. Можно использовать активированный уголь в течение часа после приема высокой дозы или промывание желудка.
   Нурофен для детей следует применять с особой осторожностью у пациентов, получающих лечение гипотензивными средствами или диуретиками, так как прием ибупрофена может способствовать уменьшению их лечебного действия.
   Таким образом, нурофен для детей обеспечивает:
   • быстрое снижение высокой температуры тела при лихорадке – всего лишь через 15 мин после его применения;
   • длительный жаропонижающий эффект, продолжающийся до 8 ч;
   • снижение температуры тела при лихорадке на более продолжительный период времени, чем при приеме суспензии парацетамола;
   • быстрое болеутоляющее действие;
   • хорошую переносимость у детей.

/media/consilium/03_09c/40.shtml :: Wednesday, 11-Feb-2004 22:06:27 MSK

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster