начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

 

---

Том 05/N 10/2003

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

---

Результаты лечения внепеченочных билиарных дисфункций при липидном дистресс-синдроме

---

В.А.Петухов

Кафедра факультетской хирургии (зав. – акад. РАН и РАМН, проф. В.С.Савельев) лечебного факультета РГМУ, Первая Градская больница (главный врач – проф. О.В.Рутковский), Москва

---

Проблема диагностики и лечения внепеченочных билиарных дисфункций при различных заболеваниях и патологических состояниях желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) актуальна для многих медицинских специальностей. Это подчеркивается всевозрастающим количеством научных публикаций по данному вопросу. Внепеченочным билиарным расстройствам уделено большое внимание в хирургии [1–6], гастроэнтерологии [2, 7, 8], педиатрии [9, 10], а также при патологических состояниях, трудно соотносимых с какой-либо отдельной медицинской специальностью, т.е. имеющих междисциплинарные координаты.
   К таковым в первую очередь относится липидный дистресс-синдром (ЛДС) Савельева, объединяющий в единое целое различные нозологические формы: облитерирующий атеросклероз, хроническую ишемическую болезнь органов пищеварения, холестероз желчного пузыря и желчных протоков, липогенный панкреатит, жировой гепатоз [11]. Установленные при ЛДС акад. В.С.Савельевым патофизиологические закономерности не зависели от нозологии и касались общих для всех этих заболеваний патологических процессов, основу патогенеза которых составляли различные нарушения липидного обмена. При ЛДС Савельева отношение к патологическому процессу не ограничивается конкретным пораженным органом-мишенью, а рассматривается в виде системной патологической реакции, выходящей за рамки одного органа с вовлечением в него организма в целом [11–13].
   Перечисленные заболевания, представленные ЛДС Савельева, в практическом понимании далеко отстоят друг от друга, но и они составляют не полный список болезней, интегрированных ЛДС.
   Так, например, в этот реестр можно с полным обоснованием включить ангиогенные кохлеовестибулярные расстройства, эффективная терапия которых была достигнута при использовании принципов лечения ЛДС Савельева [14].
   Эти принципы базируются на признании печени главным органом-мишенью ЛДС. Основным патогенетическим звеном морфофункциональных изменений печени при ЛДС является ее система мононуклеарных макрофагов (ретикулоэндотелиальная система), действующая в тесной кооперации с гепатоцитами и микробиотой ЖКТ. Признание этого позволило считать одним из наиболее важных звеньев патогенеза ЛДС Савельева нарушение природного механизма холестеринового гомеостаза – энтерогепатической циркуляции желчных кислот, устранение которого по сути и представляет основную задачу различных консервативных и хирургических методов лечения нарушений липидного метаболизма.
   Внепеченочные билиарные дисфункции (ВБД) в патогенезе ЛДС Савельева имеют первостатейное значение, а их устранение является пунктом номер один в стратегии лечения ЛДС.
   Общим вопросам этиопатогенеза, диагностики и принципам лечения ВБД было посвящено наше специальное исследование [13]. Оно содержало несколько важных выводов:
   • неудовлетворительные результаты лечения ЛДС у части пациентов обусловлены неустраненными ВБД, причины которых связаны с нарушениями работы сфинктеров Одди, Люткенса и Миризи и моторно-эвакуаторной функции желчного пузыря;
   • длительность лечения ВБД при ЛДС определяется только результатами динамической гепатобилисцинтиграфии;
   • ВБД при ЛДС имеют серьезную метаболическую составляющую, требующую безусловной коррекции при лечении нарушений липидного обмена.
   Лечение нарушений липидного метаболизма – процесс достаточно длительный, составляющий как минимум 6–12 мес. Длительность медикаментозной коррекции ВБД в данном исследовании [13] составляла 2 мес, далее пациентам требовалось продолжение приема избирательных спазмолитических препаратов в течение большего времени, что было небезопасно по следующим причинам.
   Во-первых, явная эффективность применявшегося в течение короткого срока (2 мес) препарата не исключала осложнений при более длительном его использовании; во-вторых, не было известно о влиянии подобной избирательной спазмолитической терапии на другие, не менее важные патогенетические звенья ЛДС, например желчесекреторную функцию гепатоцитов, значительно нарушенную при всех клинических формах ЛДС.
   Целью данного исследования была оценка результатов коррекции ВБД различными препаратами при длительном лечении ЛДС.   

Материал и методы исследования
   Обследованы 48 пациентов в возрасте от 39 до 63 лет с различными клиническими формами ЛДС. Основным методом лечения нарушений липидного метаболизма у них являлась консервативная блокада энтерогепатической циркуляции желчных кислот вазелин-пектиновой эмульсией (ВПЭ) "ФИШант С" ("Пента Мед", Россия; разрешение Минздрава РФ №0060033. Р. 643. 07.2003) по авторской методике [15]. Клиническая эффективность и абсолютное отсутствие осложнений при использовании ВПЭ "ФИШант С" объясняется, с одной стороны, его нейтральными для организма компонентами (вазелиновое масло, яблочный пектин, агар-агар в специально подобранных пропорциях и приготовленных в виде эмульсии по особой технологии), с другой – способностью восстанавливать нарушенный физиологический баланс холестерина при помощи уникального природного механизма блокады энтерогепатической циркуляции желчных кислот [8, 12, 16].
   Все пациенты были распределены на 2 группы. В 1-й группе (n=21) лечение ЛДС сочеталось с приемом препарата "Мебеверин" (дюспаталин) ("Солвей Фарма", Германия) в капсулах по 200 мг в сутки. Этот препарат обладает мощным антиспастическим действием, избирательно тропным к мышечной ткани, не вызывает изменения моторики кишечника и системной гипотонии и хорошо зарекомендовал себя при лечении ВБД различного происхождения, в том числе и при ЛДС [4, 5, 8, 13, 14, 16].

   Пациентам 2-й группы (n=27) для коррекции нарушений функций печени был назначен препарат растительного происхождения, обладающий выраженными гепатопротекторными свойствами, "Гепабене" ("Ратиофарм", Германия). Выбор именно этого препарата был связан с его комбинированным действием: холеретический эффект обусловлен наличием в составе гепабене экстракта плодов расторопши пятнистой, содержащего группу флавоидных соединений – силимарин и силибинин, оказывающих выраженное гепатопротекторное действие. Холекинетический эффект связан с уникальными свойствами экстракта дымянки аптечной, содержащий алкалоид фумарин. Гепабене назначали в дозе 1–2 капсулы 3 раза в сутки в течение всего курса лечения ЛДС.
   Использование гепабене в комплексной терапии ЛДС предполагало усиление холереза за счет независимой от количества синтезируемых желчных кислот фракции, активизацию синтеза эндогенного холецистокинина, что в результате увеличения секреции воды и бикарбонатов эпителием желчных протоков будет способствовать восстановлению моторно-эвакуаторной функции желчного пузыря, снижению нейрогенного тонуса сфинктера Одди. Нормализация этих процессов, обеспечивая большее (адекватное) поступление желчи в кишечник, создаст необходимые метаболические условия для нормальной деятельности механизма энтерогепатической циркуляции желчных кислот и процессов пищеварения [15, 16].
   Биохимические методы исследования выполнены в биохимической лаборатории на автоматическом биохимическом анализаторе "Express-Plus" фирмы "Chiron Diagnostics (Ciba Korning)" (Англия) при помощи стандартных наборов, а также на автоматическом биохимическом анализаторе "Cholestech LDX" (США). Методом спектрографии определяли содержание в плазме крови ферментов, характеризующих функциональное состояние гепатоцитов, общего холестерина (ХС), ХС липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) и триглицеридов (ТГ). Расчет содержания ХС липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) проводили по формуле Фридволда [17]: ХС ЛПНП=ХС–ХС ЛПВП–ТГ/5. Коэффициент дислипопротеидемии определялся по формуле [3]: Кд=(ХС–ХС ЛПВП)/ХС ЛПВП.
   Для диагностики ВБД, а также для контроля эффективности проводимого лечения была использована динамическая гепатобилисцинтиграфия (ГБСГ). Ее применение продиктовано безусловной необходимостью и целесообразностью этого высокоинформативного и физиологического метода, лишенного субъективизма, а также безальтернативностью, основанной на строгой специфичности включения используемого радиофармпрепарата (РФП) 99mТс+бромезида в метаболические процессы, связанные с желчеобразованием в печени и регистрации пассажа короткоживущих радионуклидов по билиарному тракту.
   ГБСГ в связи с этим является по своей сути уникальным методом, позволяющим объективно оценивать наиболее важные функции печени: желчесинтетическую и желчеэкскреторную. Ее проводили на гамма-камере "Diakam" фирмы "Simens" (Германия) с обработкой данных на компьютере "Icon". Исследование проводили натощак, в горизонтальном положении пациента после введения 3 мКм 99mТс+бромезида внутривенно. Длительность исследования составляла 60 мин. В качестве желчегонного завтрака пациенты принимали желтки куриных яиц через 30 мин от начала процедуры.
   Нормальными показателями ГБСГ считали время максимального накопления РФП в печени (Тмакс печени) менее 12 мин, время полувыведения (Т1/2) РФП из печени менее 35 мин, время поступления РФП в двенадцатиперстную кишку менее 30 мин, а также моторно-эвакуаторную функцию желчного пузыря больше 50%.
   У части пациентов в обеих клинических группах дисфункции сфинктерного аппарата внепеченочных желчных путей и причины замедленной экскреции РФП гепатоцитами оценивали на основании различий показателей стандартной ГБСГ и ГБСГ с аминокислотным холецистокинетическим тестом, по методу, разработанному в нашей клинике (патент РФ №2166333). Показанием к ГБСГ с быстрой инфузией растворов аминокислот являлась необходимость дифференциальной диагностики функциональной или органической природы ВБД.
   Контрольные исследования выполнены через 2 мес (n=42) и через 6 мес (n=34) непрерывной терапии ВПЭ "ФИШант С". Уменьшение числа обследованных пациентов в контрольных исследованиях по сравнению с исходом объясняется нарушением частью пациентов регламента лечения (прекращение приема гепабене или мебеверина), в связи с чем они были исключены из выборки.
   Статистическую обработку данных проводили на персональном компьютере с использованием стандартного пакета программ.   

Результаты и обсуждение
   Результаты лечения ЛДС принято анализировать по двум направлениям: оценки метаболической эффективности и регрессирования морфофункциональных изменений в органах-мишенях. Первое предполагает снижение концентрации плазменного холестерина в результате проведенной терапии не менее чем на 25%. Только при такой его динамике можно рассчитывать в будущем на изменение морфологической структуры пораженного органа-мишени и восстановление его функциональных параметров [18]. В связи с этим анализ результатов данного исследования был проведен в строгом соответствии принципам лечения ЛДС Савельева.
   Результаты оценки метаболической эффективности приведены в табл. 1 и на рис. 1. Исходные показатели общего ХС плазмы крови у пациентов обеих групп достоверно превышали нормальные значения и не имели различий между собой. Величина снижения плазменного ХС при лечении ВПЭ "ФИШант С" через 2 мес в 1-й группе составила 18%, через 6 мес – 34%; во 2-й группе – 26 и 29% соответственно срокам.
   Аналогичная тенденция была установлена для интегрального показателя липидного метаболизма – коэффициента дислипопротеидемии – атерогенности (см. табл. 1; рис. 2). Другие показатели липидного обмена через 6 мес терапии в обеих группах достоверно отличались от исходных значений и не различались между группами.
   Иными словами, при обоих вариантах лечения ЛДС был достигнут искомый метаболический эффект, т.е. величина снижения общего ХС превышала необходимые 25%, однако в 1-й группе это происходило через 6 мес непрерывного лечения, а во 2-й группе – уже через 2 мес при равных стартовых условиях. Объяснение этому факту было получено при анализе результатов динамической ГБСГ, они будут изложены далее.
   Исходные концентрации ферментов крови, характеризующих основные метаболические функции гепатоцитов, в обеих группах пациентов достоверно превышали нормальные значения. Ферментемия при ЛДС является типичным и характерным явлением и объясняется нарушением различных функций гепатоцитов. Основным биохимическим маркером поражения печени при ЛДС считается фермент гамма-глутамилтрансфераза (ГГТ) [15, 18], его концентрация в 1-й группе была повышена в 3,5 раза, во 2-й – в 3,4 раза (см. табл. 1; рис. 3).
   В процессе лечения ЛДС методом консервативной блокады энтерогепатической циркуляции желчных кислот ВПЭ "ФИШант С" в 1-й группе пациентов было выявлено постепенное снижение концентрации ГГТ до нормальных значений, во 2-й, напротив – в первые 2 мес терапии снижение, а через 6 мес увеличение, превышающее в абсолютном выражении исходные значения.
   Аналогичная динамика по группам была зарегистрирована и при исследовании других ферментов (АСТ, АЛТ, АЛП). С учетом того, что монотерапия ЛДС с использованием только ВПЭ "ФИШант С" по результатам многолетнего опыта не нарушает функциональной активности гепатоцитов, наоборот, способствует ее восстановлению и нормализации даже при тяжелых формах жирового гепатоза [19], можно сделать следующее заключение.
   Применение мебеверина при лечении ВБД при ЛДС должно быть ограниченным во времени и не превышать 6–8 нед. Более длительное использование этого препарата может оказывать гепатотоксическое воздействие. Группа флавоноидов, содержащихся в гепабене, лишена этих недостатков и при "мягком" метаболическом эффекте способствует нормализации функций печени при длительном лечении ЛДС.
   Это приобретает важное значение в тех случаях, когда для восстановления морфофункциональных характеристик органа-мишени при ЛДС Савельева требуется проведение длительной (в течение года и более) терапии с применением ВПЭ "ФИШант С".
   К наиболее важным с позиций стратегии лечения ЛДС были отнесены изменения параметров ГБСГ, характеризующих желчесекреторную и желчеэкскреторную активность гепатоцитов, а также показателей, свидетельствующих о функции внепеченочных желчных путей, т.е. о ВБД. Данные приведены в табл. 2 и на рис. 4–7.
   Секреция желчи гепатоцитами (ее представляет показатель Тмакс печени) в исходе была достоверно снижена в обеих группах пациентов. В 1-й группе это снижение составило 57% по сравнению с нормальными значениями, во 2-й – 43% (р1=р2<0,05). Через 2 мес лечения Тмакс печени уменьшилось в 1-й группе на 33% и во 2-й группе на 25% (р1=р2<0,05), однако их величины достоверно превышали нормальные значения.
   Через 6 мес непрерывного лечения ЛДС время максимального накопления РФП гепатоцитами у пациентов 1-й группы нормализовалось и составило 13,91±2,01 мин. Во 2-й группе установлено неожиданное и парадоксальное увеличение этого показателя на 27% по сравнению с предыдущим этапом исследования, превышавшее на 8% его исходное значение.
   Таким образом, кратковременное (2 мес) включение в состав комплексной терапии ЛДС Савельева мебеверина и гепабене значительно улучшает желчесекреторную функцию гепатоцитов, превышая эффект монотерапии ВПЭ "ФИШант С". Однако более продолжительное лечение ЛДС с включением в лечебный комплекс мебеверина приводит к снижению синтеза желчи гепатоцитами, а при использовании с этой целью гепабене – к прогрессивному улучшению и нормализации синтеза желчи.
   Эти обстоятельства в значительной степени послужили поводом для пересмотра отдельных тактических моментов общей стратегии лечения ЛДС Савельева.
   Желчеэкскреторная функция печени была изучена по результатам времени полувыведения РФП из гепатоцитов (Т1/2 печени) (см. табл. 2; рис. 5). Исходные параметры в обеих группах пациентов могут быть в целом охарактеризованы как холестаз на уровне гепатоцитов. В процессе лечения ЛДС у пациентов 1-й группы степень этих нарушений через 2 мес уменьшилась, а к 6 мес терапии показатели нормализовались. Во 2-й группе нами не было установлено какой-либо динамики этого показателя.
   Таким образом, мебеверин не влияет на желчеэкскреторную функцию гепатоцитов при лечении ВБД при ЛДС. Гепабене способствует уменьшению гепатоцитарного холестаза не ранее 2 мес терапии, через 6 мес нормализует выделение желчи из паренхимы печени.
   Главным и достоверным маркером интегральных процессов внепеченочного желчевыведения при ГБСГ является время поступления РФП в двенадцатиперстную кишку – Т кишки (ХСЖП). До лечения у пациентов 1-й группы его значение было увеличено на 54% по сравнению с нормой, во 2-й – на 47% (р1=р2<0,05), что свидетельствует о нарушениях функции сфинктера Одди и полностью подтверждает полученные нами ранее результаты [13].
   Причины этих нарушений следующие. При ЛДС значительно преобладает парадоксальный спазм сфинктера Одди, приводящий к задержке желчи в общем желчном протоке. Дисфункции сфинктера Одди и других сфинктеров желчных путей являются доказанными факторами, способствующими нарушению метаболических функций печени, включая синтез и выведение желчи, а также моторно-эвакуаторной функции желчного пузыря. Закономерное сочетание нарушений функционирования сфинктеров Одди, Миризи и Люткенса при ЛДС свидетельствует об общем происхождении этих изменений. Практически одинаковая частота дисфункций сфинктерного аппарата у больных калькулезным и бескаменным холестерозом желчного пузыря отражает крайне незначительную роль механического фактора (например, травмы сфинктеров мигрирующими конкрементами) в генезе функциональных нарушений оттока желчи при ЛДС [12].
   Эти нарушения могут быть объяснены, с одной стороны, следствием липидной инфильтрации, т.е., внепеченочные желчные пути являются органом-мишенью при ЛДС, что уже доказано и учитывается нами при длительной липидокоррекции (ЛДС, ХСЖП).
   С другой стороны, имеются отдельные факты, которые нельзя не учитывать. Это выраженные дисбиотические расстройства толстой кишки, нарушающие функционирование системы мононуклеарных макрофагов и гепатоцитов печени и вносящие дискоординацию в сложный цитокиновый и гормональный регуляторный каскад сфинктерного аппарата при ЛДС [19]. Это доказывают верифицированные результатами динамической ГБСГ нарушения желчевыведения из холедоха и желчного пузыря при отсутствии признаков холестериновой инфильтрации стенки последнего [12, 16].
   Иными словами, патогенез нейрогенного гипертонуса при ЛДС и ВБД трудно свести к обнаружению одного какого-либо фактора. Функционирование внепеченочных желчных путей – процесс очень сложный и взаимосвязанный со многими частными биохимическими обстоятельствами и процессами, в целом формирующими гомеостаз.
   Мебеверин эффективно ликвидирует нейрогенный гипертонус сфинктера Одди при ЛДС: Т1/2 кишки уменьшилось через 2 мес лечения на 52% и не отличалось от нормальных значений. Во 2-й группе Т1/2 кишки за такой же период времени уменьшалось на 14,6%, однако разница с нормальными значениями составила 43%.
   Через 6 мес в группе пациентов, принимавших мебеверин, положительного эффекта мебеверина не установлено, Т1/2 кишки увеличилось с 28,8±3,9 мин до 41,92±2,16 мин, т.е. достигло исходного уровня и на 39,7% превышало нормальное значение. При дальнейшем применении гепабене, напротив, эффективно воздействовало на ВБД: Т1/2 кишки нормализовалось (31,81±2,7 мин).
   Таким образом, использованные нами в комплексном лечении ЛДС для устранения ВБД гепабене (1-я группа) и мебеверин (2-я группа) показали различные результаты в зависимости от длительности терапии. Мебеверин эффективен при коротком курсе лечения (до 2 мес), более длительное его применение вызывает обратную реакцию, трудно объяснимую на сегодняшний день. Гепабене с меньшей интенсивностью, чем мебеверин, восстанавливает функциональную активность сфинктера Одди, но эффект воздействия положительно коррелирует с длительностью проводимого лечения.
   Аналогичные закономерности были установлены при исследовании моторно-эвакуаторной функции желчного пузыря (ЖП). Мебеверин способствует восстановлению сократимости ЖП в течение 2 мес лечения. В дальнейшем происходит снижение сократительной способности ЖП. Мы попытались объяснить причину подобной реакции прогрессированием холестероза в стенке, однако эходенсиметрическая оценка морфологической структуры стенки ЖП по разработанной нами методике (патент РФ №2144788) не подтвердила этого предположения: плотность стенки ЖП, ее толщина, гомогенность и т.д. через 6 мес терапии ВПЭ "ФИШант С" достоверно уменьшились по сравнению с исходными данными, что полностью соответствовало ранее полученным при лечении ЛДС результатам [12].
   В связи с этим единственным объяснением парадоксальной гипокинезии ЖП на фоне регрессирования холестероза у пациентов 2-й группы может быть увеличение нейрогенного тонуса сфинктера Люткенса, поддерживающегося установленными нами в этот период наблюдения внутрипеченочным холестазом и депрессией гепатоцитарного холереза. Эти процессы могут быть обусловлены неизвестным гепатотоксическим действием мебеверина при его длительном применении.   

Выводы
   1. ВБД при липидном дистресс-синдроме Савельева обусловлены нарушениями регуляции нейрогенного тонуса сфинктеров желчных протоков (холестероз).
   2. Включение в комплекс лечения ЛДС комбинированного растительного гепатопротекторного препарата "Гепабене" при длительном применении способствует восстановлению синтеза желчи в печени, выведению ее и ликвидации нейрогенного гипертонуса сфинктеров внепеченочных желчных протоков.
   3. Избирательный спазмолитический препарат "Мебеверин" эффективен при непродолжительном (не более 2 мес) курсе лечения ЛДС. Дальнейшее его использование нецелесообразно в связи с парадоксальными метаболическими реакциями.

/media/consilium/03_10c/10.shtml :: Wednesday, 18-Feb-2004 20:31:48 MSK

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster