начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

 

---

Том 05/N 10/2003

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

---

Возможности блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов в современной гастроэнтерологии

---

Е.А.Белоусова, А.Ф.Логинов

МОНИКИ, Москва

---

Блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов используются в гастроэнтерологии с 1970 г., когда был синтезирован первый препарат этой группы – циметидин. Появление Н₂-блокаторов произвело своего рода революцию в гастроэнтерологии. Их применение основано на способности эффективно подавлять продукцию соляной кислоты путем воздействия на гистаминовые рецепторы 2-го типа, локализующиеся в париетальных клетках дна и тела желудка [1]. Это позволяет использовать препараты для лечения так называемых кислотозависимых заболеваний, к которым относятся язвенная болезнь (ЯБ) желудка и двенадцатиперстной кишки, хронические гастриты, дуодениты, симптоматические эрозивно-язвенные поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), острый и хронический панкреатит [2, 3]. В настоящее время синтезировано пять поколений блокаторов Н₂-гистаминовых рецепторов, отличающихся друг от друга рядом фармакодинамических и фармакокинетических параметров вследствие различий в химической структуре молекулы [1]:
   • I поколение – циметидин
   • II поколение – ранитидин
   • III поколение – фамотидин
   • IV поколение – низатидин
   • V поколение – роксатидин
   Блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов различаются по следующим характеристикам:
   • селективности действия, т.е. способности взаимодействовать с гистаминовыми рецепторами только 2-го типа и не влиять на рецепторы 1-го типа;
   • активности, т.е. по степени ингибирования кислотной продукции;
   • липофильности, т.е. способности растворяться в жирах и проникать через клеточные мембраны в ткани. Это в свою очередь определяет системность действия и влияние препаратов на другие органы;
   • переносимости и частоте побочных эффектов;
   • взаимодействию с системой цитохрома Р-450, от чего зависит скорость метаболизма других лекарственных препаратов в печени;
   • по наличию синдрома отмены.
   При сравнение по указанным параметрам наиболее удачным с точки зрения клинической практики оказался фамотидин – препарат III поколения, наименее удачным является циметидин [4, 5]. Существенные недостатки циметидина определяются его низкой селективностью и высокой липофильностью, что в совокупности определяет большую частоту побочных эффектов со стороны многих органов и тканей: сердечно-сосудистой, дыхательной, эндокринной систем и центральной нервной системы (ЦНС), гематологические и иммунологические расстройства и др. У мужчин часто наблюдается нарушение потенции, связанное с угнетением синтеза андрогенов, может возникнуть гинекомастия, обусловленная влиянием препарата на синтез пролактина. Циметидин подавляет активность алкогольдегидрогеназы в печени и поэтому его применение у лиц, употребляющих алкоголь, лимитировано.
   Другая группа побочных эффектов Н₂-блокаторов I поколения связана с их взаимодействием с системой цитохрома Р-450 и угнетением печеночного метаболизма многих лекарственных средств: кумариновых антикоагулянтов, трициклических антидепрессантов, бензодиазепинов, дифенина, теофиллина, пропранолола и др.
   Все негативные стороны действия максимально выражены у циметидина, умеренно или незначительно у ранитидина и практически отсутствуют у фамотидина. Низатидин и роксатидин хотя и являются более поздними поколениями препаратов, но на практике мало чем отличаются от фамотидина и не имеют перед ним существенных преимуществ. При отсутствии побочных эффектов и лекарственных взаимодействий, основное действие, направленное на ингибирование синтеза соляной кислоты, оптимально проявляется у фамотидина.
   В настоящее время циметидин и, в меньшей степени, ранитидин являются уже историей, пройденным этапом в лечении кислотозависимых заболеваний. Практически важное значение имеет только фамотидин.
   Особенности и преимущества фамотидина перед другими Н₂-блокаторами определяются тем, что он:
   • высокоселективен;
   • эффективен при однократном приеме в суточной дозе 40 мг, при этом степень подавления солянокислой секреции за 24 ч составляет 90%;
   • медленно обратимый, не вызывает синдрома отмены;
   • обладает значительной длительностью действия (до 12 ч);
   • не взаимодействует с системой цитохрома Р-450, не влияет на метаболизм других лекарственных средств;
   • не снижает активности алкогольдегидрогеназы в печени;
   • высокогидрофилен и нелипофилен, поэтому не пенетрирует в ткани и не взаимодействует с Н₂-рецепторами в других органах, вследствие чего частота побочных эффектов не более 0,8%;
   • не обладает антиандрогенным действием, не вызывает импотенцию;
   • не повышает уровень пролактина, не вызывает гинекомастию.
   Таким образом, более высокая активность и длительность действия, отсутствие серьезных побочных эффектов и влияния на различные ферментные системы организма делают фамотидин препаратом выбора в гастроэнтерологии по сравнению с другими средствами этой группы.
   Однако в настоящее время сравнительные характеристики Н₂-блокаторов уже не имеют столь существенного значения. Значительно более важным является сравнение клинических возможностей Н₂-блокаторов, прежде всего фамотидина и ингибиторов протонной помпы (ИПП), и определение места каждой из этих групп препаратов в лечении кислотозависимых заболеваний.
   Хотя фамотидин уступает ИПП по силе и длительности антисекреторного влияния, вместе с тем он имеет некоторые особенности, отсутствующие у ИПП, что определяет его преимущества перед последними в ряде клинических ситуаций. Так, кроме основного действия – угнетения секреции соляной кислоты – фамотидин обладает способностью тормозить синтез пепсина, стимулировать кровоток в слизистой оболочке желудка, усиливать слизеобразование и синтез простагландинов и может стимулировать пролиферативные процессы в желудочном эпителии. Таким образом, фамотидин не только уменьшает агрессивные свойства желудочного сока, но и способствует улучшению трофики слизистой оболочки, т.е. восстанавливает баланс между агрессивными и защитными факторами [1, 6].
   В России широкой известностью пользуется препарат "Квамател" (фамотидин, "Гедеон Рихтер"). Недавние исследования показали, что квамател обладает еще одним уникальным эффектом, который отсутствует у ИПП, – он является активным антиоксидантом [7]. Указанные особенности позволяют с максимальным успехом использовать фамотидин при эрозивно-язвенных поражениях желудка и двенадцатиперстной кишки трофического генеза, сопровождающиеся окислительным стрессом.
   Поскольку фамотидин в отличие от ИПП (кроме рабепразола) не взаимодействует с системой цитохрома Р-450 и не влияет на метаболизм в печени других лекарственных препаратов, он может широко использоваться у больных с комплексной патологией, нуждающихся в лечении разными группами медикаментозных средств. Это касается прежде всего больных с сердечной и легочной патологией, у которых часто встречаются трофические поражения желудка.
   Фамотидин благодаря своему антисекреторному действию эффективно и быстро купирует болевой синдром и заживляет язвенные дефекты при ЯБ. Так, при приеме внутрь 40 мг кваматела 1 раз в сутки абдоминальные боли исчезают к концу 1-й недели лечения у 60–72% больных [2, 8]. Неосложненная дуоденальная язва на фоне приема кваматела рубцуется через 2 нед в 45–55% случаев, через 4 нед в 92% случаев [2, 5, 6 8]. Однако лечение ЯБ преследует цель не только непосредственного рубцевания язвенного дефекта, но и уменьшения частоты рецидивов и осложнений за счет полноценной эрадиации Helicobacter pylori (НР) [9, 10]. В современной гастроэнтерологии ведущие позиции в схемах эрадикационной терапии при лечении хеликобактерассоциированных заболеваний, прежде всего язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, занимают ИПП, поскольку они обладают более выраженным и длительным антисекреторным действием. Эти схемы хорошо разработаны и приводят к эрадикации в 80–90% случаев [6, 10, 11–13]. Н₂-блокаторы для эрадикации НР не используются. Предлагаемые ранее схемы эрадикации с ранитидином и фамотидином не были достаточно разработаны и оказались малоэффективными. Однако следует отметить, что эффективность этих схем по настоящему не исследовалась и контролируемых испытаний не было проведено. По этому поводу существуют лишь единичные неконтролируемые исследования, не сопоставимые по дозам и длительности применения фамотидина [4, 8]. Поэтому однозначно высказаться об их эффективности не представляется возможным.
   Поддерживающая терапия кислотозависимых заболеваний также входит в сферу влияний кваматела. Вопрос о ее целесообразности у больных ЯБ в настоящее время является дискутабельным. Считается, что если эрадикация НР достигнута, то рецидива болезни и ее осложнений быть не должно, поэтому необходимости в поддерживающем лечении не возникает. Хотя показания к поддерживающей терапии сейчас значительно сузились, тем не менее можно выделить несколько групп больных, которые в ней нуждаются. К ним относятся:
   • больные ЯБ с осложненным течением при противопоказаниях к операции;
   • больные ЯБ с часто рецидивирующим или осложненным течением без эрадикации НР;
   • симптоматические эрозивно-язвенные поражения ЖКТ при постоянно действующем повреждающем факторе [прием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), стероидов, атеросклероз, ишемическая болезнь сердца (ИБС), хронические неспецифические заболевания легких (ХНЗЛ), уремия и др].
   Во всех указанных случаях профилактика повреждений слизистой оболочки может проводиться как полной дозой кваматела 40 мг, так и более низкими дозами 20 и 10 мг (квамател-мини) в зависимости от конкретной ситуации. Длительный прием фамотидина не оказывает негативного действия на организм.
   В тех случаях, когда в проведении пролонгированной терапии нет необходимости или она не проводилась, но появились признаки обострения ЯБ, целесообразно использовать фамотидин в терапевтической дозе в качестве так называемой терапии по требованию при первых симптомах рецидива.
   Фамотидин хорошо известен как эффективное средство при симтоматических эрозивно-язвенных изменениях верхних отделов ЖКТ. Препарат может использоваться как для их лечения в дозе 40 мг/сут в виде однократного или двукратного приема, так и для профилактики в суточной дозе 20 и 10 мг. Симтоматические поражения сопровождаются нарушением трофики слизистой оболочки. Квамател, как было сказано, обладает способностью повышать ее резистентность и улучшает защитные свойства [1]. При ишемических, токсических, гепатогенных и прочих повреждениях двойное действие препарата позволяет считать его оптимальным для их коррекции. В этих случаях квамател более предпочтителен, чем ИПП, не влияющие на трофику слизистой оболочки.
   При лечении ГЭРБ сложилась ситуация, близкая к таковой при ЯБ. Основное место в лечебных схемах занимают ИПП [14]. Это прежде всего касается эндоскопически позитивной стадии ГЭРБ, т.е. рефлюкс-эзофагита, при которой сразу выбирается максимально эффективное средство [14–16]. В то же время согласно рекомендациям итоговой конференции в Генвале для первоначальной и длительной терапии ГЭРБ и при эндоскопически негативной ГЭРБ (НЭРБ) Н₂-блокаторы в виде монотерапии (или в сочетании с прокинетиками) могут использоваться как основной вид лечения (утверждение 46-й и 47-й Генвальской конференции) и лишь при его неэффективности больным назначают ИПП [14–16]. При НЭРБ фамотидин используется в большей дозе – по 60–80 мг/сут в среднем в течение 8–12 нед и затем, в случае успешного лечения, как поддерживающая терапия 20 и 10 мг/сут или как терапия по требованию. При применении фамотидина длительная терапия экономически более выгодна, чем терапия ИПП.
   Ингибиторы Н₂-гистаминовых рецепторов значительно чаще используются в Европе в качестве терапии первой помощи или терапии по требованию без предварительного обследования при появлении у пациентов разных диспептических симптомов. Так, по данным K.Bodger и соавт., Н₂-блокаторы в Великобритании применяются при язвенноподобных симптомах в 69,2% случаях, при рефлюксоподобных симптомах в 20,7% случаев, при неспецифических симптомах в 42,5% случаях.
   Острый и хронический панкреатит также может быть в определенной степени отнесен к категории кислотозависимых заболеваний. Стимуляция панкреатической секреции осуществляется, среди прочего, холинергическими и гуморальными механизмами, включая секретиновый и холецистокининовый [17–19]. Последние (прежде всего секретиновый) опосредуются через соляную кислоту и ацидификацию двенадцатиперстной кишки. Подавление активной кислотной продукции, в том числе с помощью Н₂-блокаторов, позволяет уменьшить синтез секретина и холецистокинина и опосредованно ингибировать панкреатическую секрецию. Это приводит к созданию функционального покоя в поджелудочной железе, снижению протокового и тканевого давления и уменьшению абдоминального болевого синдрома. Вопрос о включении Н₂-блокаторов в комплекс лечения больных панкреатитом неоднократно обсуждался, однако контролируемые исследования по этому вопросу не проводились [19, 20].
   Клинические исследования показали, что парентеральное применение кваматела (20 мг дважды в день внутривенно) в комплексе консервативных лечебных мероприятий при остром и хроническом панкреатите позволяет быстро купировать боль или уменьшить ее интенсивность [21]. Наиболее существенные результаты достигаются на первой неделе лечения, т.е. в самый острый период развития болезни. Эффективность комплексной терапии с квамателом при панкреатитах составляет в общей сложности 70,4%, что существенно выше результатов стандартного комплекса без кваматела (60%). Очень важным преимуществом терапии с квамателом является возможность сократить вдвое (с 10 до 5 дней) длительность приема анальгетиков, в том числе наркотических и уменьшить кратность их введения [21].
   Существование лекарственной формы кваматела для парентерального введения предполагает использование препарата в экстренных ситуациях или при невозможности орального приема. Обычно, квамател вводят внутривенно по 20 мг 2 раза в день, но при необходимости его можно применять 3 раза или в виде непрерывной внутривенной инфузии.
   Показания к парентеральному назначению кваматела следующие:
   • острые стрессовые язвы;
   • эрозивно-язвенные поражения верхних отделов ЖКТ любого генеза, осложненные кровотечением или с угрозой его развития;
   • острый панкреатит или болевая форма хронического панкреатита;
   • осложненные формы ГЭРБ (стриктуры пищевода) при невозможности орального приема препаратов;
   • невозможность орального приема в других ситуациях (коматозное состояние, рвота, операции на черепе, интратрахеальный наркоз).
   Квамател в парентеральной форме при ЯБ с упорным болевым синдромом и угрозой кровотечения купирует боль в течение 2–3 сут [2, 22]. При остановке желудочно-кишечных кровотечений положительный эффект при включении кваматела в комплексную терапию наблюдали в 87% случаев [12, 22–24]. Квамател способствует также предотвращению рецидивов кровотечения. Эффективность препарата основана на том, что ингибирование желудочной секреции предотвращает лизирование тромба, создает благоприятные условия для заживления язв и, таким образом, уменьшает риск повторных кровотечений [22].
   Серьезных противопоказаний к приему фамотидина нет. Препарат не следует назначать лицам с гиперчувствительностью к Н₂-блокаторам, при беременности и лактации. При нарушении функции печени и почек доза препарата должна быть уменьшена вдвое.
   Учитывая все сказанное, можно суммировать показания к назначению фамотидина (кваматела):
   • Симптоматические эрозивно-язвенные поражения ЖКТ (лечение и профилактика):
   – стрессовые (при обширных ожогах, обморожениях, черепно-мозговых травмах и операциях, инфаркте миокарда);
   – трофические (атеросклероз, ИБС, ХНЗЛ, недостаточность кровообращения, уремия, алкоголизм);
   – эндокринные (синдром Золлингера–Эллисона, гиперпаратиреоз);
   – лекарственные (НПВП, стероидные гормоны);
   – гепатогенные;
   – при острых лейкозах.
   • При ЯБ желудка и двенадцатиперстной кишки (в качестве поддерживающего противорецидивного средства).
   • Профилактика аспирационных пневмоний при интратрахеальном наркозе.
   • ГЭРБ (лечение и профилактика).
   • Острый и хронический панкреатит.
   • Остановка и профилактика желудочно-кишечных кровотечений.
   • Терапия по требованию (при диспепсических симптомах без предварительного обследования).
   Таким образом, фамотидин является эффективным средством для лечения и профилактики различных кислотозависимых заболеваний пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки, панкреатитов. Это особенно привлекательно с учетом показателя стоимость/эффективность. Несмотря на существование более мощных ингибиторов кислотообразования – ИПП, ниша фамотидина остается достаточно обширной. В настоящее время эта ниша может быть расширена для кваматела с появлением в лекарственном арсенале новой формы препарата – кваматела-мини в дозе 10 мг для длительной поддерживающей терапии и профилактики различных кислотозависимых заболеваний.   

/media/consilium/03_10c/6.shtml :: Wednesday, 18-Feb-2004 20:31:50 MSK

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster