	начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

Том 05/N 11/2003

ФАРМАКОТЕРАПИЯ В КАРДИОЛОГИИ

Нефропротективная эффективность комбинированной терапии трандолаприлом и верапамилом у больных артериальной гипертонией

Н.М.Чихладзе, И.Е.Чазова

Институт кардиологии им. А.Л.Мясникова РКНПК Минздрава РФ, Москва

Артериальная гипертония (АГ) одновременно может являться и причиной, и следствием патологического процесса в почках, способствуя развитию почечной недостаточности любой этиологии.
   Возможность замедления поражения почек и прогрессирования почечной недостаточности у больных АГ на сегодняшний день все более привлекает внимание клиницистов всех стран.
   Адекватное снижение артериального давления (АД) и длительная стабилизация его на должном уровне в значительной мере способствуют нормальному функциональному состоянию почек.
   Между тем в ряде исследований было показано, что при равной степени снижения АД нефропротективная эффективность препаратов с разным механизмом действия была неоднозначной [1]. В этой ассоциации важно учитывать возможность антигипертензивных препаратов воздействовать не только на АД, но и на другие патогенетические механизмы прогрессирования патологии почек.
   Среди механизмов прогрессирования почечной недостаточности ведущая роль принадлежит гемодинамическим нарушениям: гиперперфузии почечных клубочков с развитием внутриклубочковой гипертензии и гиперфильтрации.
   Основная цель нефропротективной лекарственной терапии – устранение внутриклубочковой гипертензии и гиперфильтрации.
   Основная цель нефропротективной лекарственной терапии – устранение внутриклубочковой гипертензии, снижение протеинурии. Для обеспечения реализации этой цели должны использоваться препараты, способные воздействовать на механизмы ауторегуляции почечного кровотока.
   Особое внимание уделяется препаратам, устраняющим неблагоприятные почечные эффекты системной и/или локальной почечной ренин-ангиотензиновой системы (РАС). Главным эффекторным пептидом РАС является ангиотензин II (АII).
   Его основные гемодинамические эффекты: системная вазоконстрикция и АГ, повышение сопротивления почечному кровотоку, преимущественно на уровне эфферентных почечных артериол почечных клубочков, повышение гидравлического давления в почечных капиллярах. АII также нарушает структуру и функцию почек за счет влияния на гипертрофию и гиперплазию мезангиальных клеток, способствуя развитию гломерулосклероза, пролиферация гладкомышечных клеток артериол почечных клубочков ведет к снижению почечного кровотока. Эти и ряд других эффектов АII способствуют возникновению и прогрессированию поражения почек.
   Очевидно, что ослабление вазоконстрикторных и пролиферативных эффектов АII благоприятно сказывается на состоянии почек.
   В ряде исследований продемонстрирована нефропротективная эффективность ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), связанная в основном с уменьшением образования АII и устранением его неблагоприятного воздействия на почки [2]. В последние годы среди факторов, способствующих прогрессированию нефропатии, особое место отводится протеинурии. Показана зависимость “почечной” выживаемости от величины исходной протеинурии. С другой стороны, снижение протеинурии ассоциируется с замедлением прогрессирования поражения почек [3].
   Установлено, что ИАПФ обладают антипротеинурическим эффектом вне зависимости от степени снижения АД [2].
   Вместе с тем при всех преимуществах ИАПФ монотерапия не всегда позволяет достигнуть целевого уровня АД и обеспечить эффективную нефропротекцию. Около 70% больных АГ нуждаются в комбинированной терапии для достижения целевого уровня АД [4]. В большинстве случаев показано применение комбинации препаратов с различным механизмом действия.
   Благоприятное влияние на функцию почек оказывает антигипертензивная комбинированная терапия ИАПФ и антагонистами кальция [3, 5].
   Комбинации препаратов из этих двух классов могут быть свободными или фиксированными в одной таблетке. Последняя форма особенно удобна для повседневного применения, исключая необходимость в титровании отдельных компонентов комбинированного препарата.
   Научный и практический интерес представляют результаты применения комбинированного антигипертензивного препарата “Тарка”. В его состав входит ИАПФ трандолаприл в дозе 2 мг и ретардная форма недигидропиридинового антагониста кальция верапамила в дозе 180 мг. Такая комбинация продемонстрировала в клинических исследованиях наилучшее соотношение между дозой и эффективностью [6].
   Оба компонента этого препарата отличаются хорошей переносимостью, и их эффективность исследована при лечении АГ и других сердечно-сосудистых заболеваний [7, 8]. Трандолаприл обладает рядом фармакодинамических и фармакокинетических эффектов, которые отличают его от ИАПФ I и II поколения. Благодаря длительному периоду полужизни в плазме крови его антигипертензивный эффект при приеме 1 раз в сутки продолжается в течение 36–48 ч. По данным контролируемых исследований, отношение остаточный эффект/наибольший эффект (ОЭ/НЭ) у него колеблется в пределах от 50 до 100%, тогда как максимальные значения других ИАПФ не превышают 63–80% [9]. Таким образом, трандолаприл в одинаковой степени снижает АД на максимуме своего действия и в конце междозового интервала, обеспечивая равномерное снижение АД на протяжении суток, что весьма существенно для поддержания стабильной почечной гемодинамики. Трандолаприл также отличается наличием двух путей элиминации с преобладанием внепочечного (печеночного) над почечным, что делает более безопасным его использование у больных с поражением почек и печени. При почечной недостаточности отмечается компенсаторная активация внепочечного пути элиминации активного метаболита трандолаприла, а при печеночной недостаточности – компенсаторное усиление почечной экскреции трандолаприла. Трандолаприл – один из самых липофильных ИАПФ, что позволяет ему легко проникать в ткани, тормозя активность АПФ и ослабляя эффекты активации РАС не только в циркулирующей крови, но и в сосудистой стенке, почках, миокарде, легких, надпочечниках и головном мозге.
   Помимо трандолаприла в состав комбинированного препарата “Тарка” входит верапамил в виде пролонгированной формы. Антигипертензивное действие верапамила, как и других блокаторов кальциевых каналов (БКК), связано с влиянием на общее периферическое сосудистое сопротивление и сердечный выброс. Вместе с тем вазодилатация периферических артерий на фоне приема верапамила не ведет к рефлекторной активации симпатической нервной системы и возрастанию частоты сердечных сокращений. Ретардная форма верапамила обеспечивает равномерное снижение АД в течение суток; отношение ОЭ/НЭ колеблется от 45 до 100%, составляя в среднем 82% [9].
   Возможность использования верапамила в качестве нефропротектора обусловлена его более благоприятным влиянием на почечную гемодинамику, чем антагонистов кальция дигидропиридинового ряда. В отличие от последних он расширяет не только афферентные, но и эфферентные артериолы почечных клубочков, не повышая внутриклубочковое гидравлическое давление. Наблюдается благоприятное для почек снижение внутриклубочкового давления, уменьшается экскреция альбумина с мочой [10]. Таким образом, нефропротективные эффекты верапамила и ИАПФ во многом сходны: расширение эфферентных артериол почечных клубочков, снижение повышенного внутриклубочкового гидравлического давления, уменьшение экскреции альбуминов с мочой, торможение развития гломерулосклероза [11].
   Установлено, что комбинированный препарат “Тарка” при приеме 1 раз в день обеспечивает даже более равномерное снижение АД на протяжении суток, чем отдельные его компоненты [8].
   Комбинация трандолаприла и верапамила благодаря их разнонаправленному эффекту на РАС может быть эффективна у больных не только с вторичным гиперальдостеронизмом, который часто сопутствует вазоренальной АГ и злокачественным формам АГ, но и больным с низкорениновой формой АГ. Об этом свидетельствует исследование по применению тарки у пациентов негроидной расы, для которых характерна низкорениновая АГ: в отличие от монотерапии трандолаприлом прием тарки сопровождался достоверным снижением АД [12]. Исследования в этом направлении представляются перспективными для клинической практики.
   Антигипертензивную и антипротеинурическую эффективность комбинации трандолаприла и верапамила исследовали у больных с диабетической и недиабетической нефропатией.
   У больных сахарным диабетом с АГ строгий контроль за уровнем АД снижает риск развития осложнений и смерти, связанных с диабетом. Антигипертензивная терапия также замедляет прогрессирование диабетической нефропатии и обострения заболевания. Для всех больных сахарным диабетом рекомендован целевой уровень снижения АД менее 130/180 мм рт. ст. и даже менее 125/75 мм рт. ст. при сопутствующей нефропатии и протеинурии более 1 г/сут [13]. Метанализ исследований у больных сахарным диабетом с альбуминурией свидетельствует о необходимости дифференцированного подход к выбору класса антигипертензивного препарата [2].
   Предпочтительной в настоящее время признана тактика нефропротекции, предусматривающая применение препаратов, обладающих специфическим благоприятным воздействием на почки, которое не зависит от их влияния на уровень системного АД.
   В экспериментальных исследованиях на крысах со спонтанной гипертензией и наклонностью к развитию инсульта установлено, что комбинация трандолаприла и верапамила в дозах, не вызывающих снижения АД, уменьшает протеинурию и замедляет развитие гломерулосклероза. Отмечается синергизм в этих почечных эффектах отдельных компонентов тарки [11].
   При сравнительном исследовании, проведенном у больных сахарным диабетом типа 2, установлено, что комбинированный препарат “Тарка” (180 мг/1 мг или 180 мг/2 мг) и комбинация атенолола и хлорталидона (50 мг/12,5 мг или 100 мг/25 мг) снижают АД в одинаковой степени [14]. Однако только препарат “Тарка” вызвал достоверное уменьшение суточной экскреции альбуминов с мочой (на 33% против 11%, p=0,02).
   Преимущество комбинации низких доз ИАПФ и недигидропиридинового БКК продемонстрировано в наблюдении в течение 1 года за больными сахарным диабетом типа 2 с нефропатией и АГ, которые после рандомизации получали верапамил SR, трандолаприл или их фиксированную комбинацию – препарат “Тарка” [3].
   Снижение АД было одинаковым, в равной мере сопоставима была динамика по скорости клубочковой фильтрации, а также по содержанию глюкозы в крови натощак и экскреции натрия с мочой в трех сравниваемых группах. Вместе с тем тарка уменьшила протеинурию в большей степени, чем верапамил SR или трандолаприл в отдельности (на 62, 27 и 33% соответственно). Таким образом, можно предположить, что дополнительный синергический антипротеинурический эффект имеет место при назначении низких доз каждого из препаратов и не зависит от вызванного ими снижения АД.
   Дальнейшие доказательства нефропротективной эффективности трандолаприла, верапамила и их фиксированной комбинации ожидается получить в проспективном исследовании BENEDICT [15]. У 2400 больных АГ с сахарным диабетом типа 2 с нормальной экскрецией альбумина с мочой на протяжении 5 лет будет оцениваться динамика микроальбуминурии. Это – первое крупное исследование по изучению первичной профилактики альбуминурии, результаты которого представляют бесспорный интерес.
   Факторами риска распространенности, тяжести и прогрессирования диабетической нефропатии являются степень гипергликемии и ассоциированные с ней метаболические нарушения [16]. Хроническая гипергликемия способствует прогрессированию сосудистых поражений, связанных с диабетом и АГ, и ускоряет образование неферментативных гликолизированных продуктов. В популяционных исследованиях у пожилых больных диабетом гликолизированный гемоглобин (НвА1с) был наиболее важным фактором риска, связанным с летальным исходом от ишемической болезни сердца [17].
   В связи с этим важным представляется анализ влияния антигипертензивных препаратов не только на АД и альбуминурию, но и на метаболический контроль у больных АГ с диабетической нефропатией.
   В рандомизированном двойном слепом исследовании TDAVEND в 11 центрах Испании проведено сравнительное сопоставление эффективности воздействия двух комбинаций антигипертензивных препаратов на метаболические изменения и альбуминурию у больных АГ с диабетической нефропатией [18]. У 93 больных сахарным диабетом типа 2 в двух параллельных группах больные получали комбинацию верапамил SR/трандолаприл (180 мг/2 мг) и эналаприл/гидрохлортиазид (20 мг/12,5 мг). Через 6 мес терапии в обеих группах выявлено достоверное сопоставимое снижение АД и альбуминурии. Обе комбинации хорошо переносились больными, однако на фоне комбинации трандолаприл + верапамил осуществлялся более надежный метаболический контроль (различия в уровне НвА1с 0,45%, p=0,04), фактор, который необходимо учитывать при длительном лечении диабетической нефропатии.
   Таким образом, добавление к ИАПФ недигидропиридинового БКК может быть предпочтительнее, чем присоединение низких доз диуретиков.
   Больные АГ на фоне недиабетической нефропатии составляют значительную группу больных симптоматической АГ почечного генеза, и подбор антигипертензивной терапии с обеспечением у них нефропротективного эффекта чрезвычайно важен.
   В проспективном рандомизированном исследовании PROCOPA у 116 больных с АГ>130/85 мм рт. ст. на фоне первичных заболеваний почек с протеинурией более 1 г/сут и клиренсом креатинина более 50 мл/мин проанализирована эффективность препаратов из различных классов [5]. Больные на протяжении 6 мес получали 1 раз в сутки один из следующих препаратов: атенолол 50 мг, трандолаприл 2 мг, верапамил 240 мг или фиксированную комбинацию трандолаприл 2 мг + верапамил 180 мг. Через 4 нед дозу препаратов титровали и удваивали, а через 8 нед могли снизить в 2 раза в зависимости от эффекта. Снижение АД во всех группах было сопоставимо и достоверно, достигая целевого уровня <125/75 мм рт. ст. Вместе с тем только в группе больных, получавших трандолаприл или фиксированную комбинацию трандолаприл + верапамил, выявлено значительное снижение протеинурии (на 40,2 и 48,5% соответственно) и повышение концентрации альбумина в сыворотке крови. Таким образом, была продемонстрирована диссоциация между антигипертензивным и антипротеинурическим эффектом у препаратов разных классов и подтверждена эффективностью ИАПФ и недигидропиридинового БКК у больных АГ с первичной патологией почек.
   На основании предпринятых исследований представляется, что комбинация ИАПФ и недигидропиридинового БКК не только эффективно снижает АД, но и ведет к аддитивному эффекту, снижая протеинурию у больных с диабетической и недиабетической нефропатией, что может вести к замедлению прогрессирования поражения почек с развитием хронической почечной недостаточности.

Литертура
1. Bakris GL et al. Kidney International 196; 50: 1641–50.
2. Weidmann P et al. J Hum Hypertens 1992; 6 (suppl. 2): S23–S26.
3. Bakris GL et al. Kidney Int 1998; 54: 1283–9.
4. Hansson L, Zanchetti A, Carrutbbers SG et al. Lancet 1998; 351: 1755–62.
5. The PROCOPA Study Group. J Hypertens 2002; 20: 729–37.
6. Viskoper RJ et al. Current Ther Res 1997; 58: 331–42.
7. The Danish Study group on Verapamil in Myocardial Infarction. Am J Cardiol 1990; 66: 779–85.
8. Viskoper RJ et al. Curr Ther Res 1997; 58: 343–51.
9. Zennad F et al. Am J Hypertens 1996; 9: 633–43.
10. Bakris JL, Williams B. J Hypertens 1995; 13 (suppl. 2): S95–S101.
11. Munter K et al. J Am Soc Nephrol 1996; 7: 681–6.
12. Skoularigis J, Stugo V, Radevski L et al. Int J Clin Pharmacol ther 1997; 35: 51–5.
13. 2003 European Society of Hypertension – European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. Guidelines Committee. J Hypertension 2003; 21: 1011–53.
14. Schneider M et al. J Hypertens 1996; 14: 669–77.
15. Ruggenenti P, Remuzzi G. J Hypertens 1998; 16 (suppl. 1): S95–S97.
16. Bretzell RG. J Diabetes Complications 1997; 2: 112–22.
17. Kuusisto J et al. Diabetes 1994; 43: 960–7.
18. Fernandez R et al. J Hum Hypertens 2001; 15: 849–56.

/media/consilium/03_11/652.shtml :: Wednesday, 17-Dec-2003 21:23:04 MSK

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster