	начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

Том 09/N 2/2007

НЕВРОЛОГИЯ / НЕЙРОПАТИИ

Нейропатии Нейропатическая боль – возможность применения прегабалина

П.Р.Камчатнов

РГМУ, Москва

В соответствии с современными представлениями о функции нервной системы в норме и при патологии различают ноцицептивную и нейропатическую боль [3, 9]. Ноцицептивная боль вызывается воздействием повреждающего фактора (механического, термического) на болевые рецепторы или возникает в случае развития местного воспалительного процесса. Важно, что вышележащие отделы нервной системы остаются интактными, и по мере наступления процесса заживления болевой синдром исчезает. Нейропатическая боль возникает при органическом поражении периферической или центральной нервной системы, при этом болевые ощущения могут возникать вне связи с раздражением рецепторного аппарата.
   Нейропатические болевые синдромы наблюдаются при поражении нервной системы на различных уровнях: при вовлечении в патологический процесс периферических нервов, корешков и сплетений, спинного (задний рог, задние столбы) и головного (ствол, таламус, большие полушария) мозга [1, 2, 4]. Наиболее частыми причинами нейропатических болевых синдромов являются моно- и полиневропатии (диабетическая, алкогольная), инфекционные заболевания (постгерпетическая невралгия, поражение периферической нервной системы при СПИДе). Вариантом нейропатического болевого синдрома является комплексный регионарный болевой синдром (рефлекторная симпатическая дистрофия), клинически проявляющийся локальными болями с отеком, трофическими расстройствами (мацерация кожных покровов, остеопороз). Выраженный болевой синдром может наблюдаться при поражении спинальных структур у больных с рассеянным склерозом, сирингомиелией, первичными или метастатическими опухолями, а также при вовлечении в патологический процесс задних столбов при нейросифилисе, дефиците витамина В₁₂. Причинами нейропатической боли при поражении головного мозга являются инфаркт или кровоизлияние мозгового ствола или таламуса, рассеянный склероз, сирингобульбия, новообразования больших полушарий. Возможно сочетание ноцицептивной и нейропатической боли, например у больных с компрессионной радикулопатией. До 6–8% членов европейской популяции страдают нейропатическим болевым синдромом.
   Нейропатическая боль, как правило, плохо локализована, имеет тенденцию к иррадиации (нередко вне зон физиологического распределения чувствительности в соответствии с невральной или сегментарной иннервацией), описывается пациентом как жгучая, стреляющая, мучительная. Болевой синдром может возникать в ответ на стимул, в нормальных условиях не вызывающий боли (прикосновение одежды, дуновение ветра), что расценивается как аллодиния. Раздражители, вызывающие аллодинию, могут быть контактными (тактильные, термические) или дистантными (звуковое, световое воздействие). Выделяют механическую статическую аллодинию (при надавливании на фиксированную точку) и динамическую (при нанесении движущихся раздражителей кусочком ваты, ткани, волоском).
   Характерной является гипералгезия – появление выраженного болевого ощущения, не соответствующего интенсивности раздражителя при нанесении легкого ноцицептивного раздражения. Гипералгезия может возникать при нанесении раздражения в зоне первичного повреждения, так и в отдалении от него. Нанесение повторных ноцицептивных стимулов, особенно высокой интенсивности, может вызывать резкое, взрывчатое болевое ощущение, обычно разлитое, плохо локализованное, боль при этом может иметь жгучий оттенок, сохраняясь после прекращения раздражения, что расценивается как гиперпатия. Аллодиния и гипералгезия могут сочетаться со снижением чувствительности в пораженной области и возникать на фоне гипалгезии в зоне поражения соответствующих невральных структур – болевая анестезия. Нейропатическая боль может быть спонтанной или индуцированной, хотя возможно сочетание указанных форм.
   При осмотре у таких больных наряду с изменением чувствительности часто выявляются вегетативные нарушения в соответствующей области: изменение окраски кожных покровов (гиперемия, цианоз), нарушение потоотделения, отечность, в тяжелых случаях – выраженные трофические нарушения. Сочетание этих проявлений с интенсивными, жгучими болями позволяет говорить о каузалгии, в патогенезе которой важное значение имеет нарушение функции симпатической нервной системы.
   Патофизиологические механизмы нейропатического болевого синдрома включают нарушение взаимодействия ноцицептивных и антиноцицептивных систем организма, при этом структурно-функциональные изменения могут выявляться на разных уровнях. Основными вариантами поражения периферических нервов являются коллатеральный спроутинг, формирование невромы в зоне травматического поражения нервного ствола, демиелинизация, сопровождающаяся возникновением эфаптической передачи и повышенной возбудимости нейронов [6, 22, 23]. В экспериментальных условиях выявлено усиление экспрессии некоторых типов натриевых, кальциевых каналов, ассоциированных с увеличением высвобождения субстанции Р и глутамата [16, 24]. В частности, характерным является увеличение числа альфа-2-дельта-субъединиц потенциалзависимых кальциевых каналов нейронов заднего рога спинного мозга, коррелирующее с выраженностью аллодинии [13]. Нарушение функционального состояния нейронных систем, участвующих в обработке и проведении болевой информации, сопровождается активацией процессов нейрональной пластичности. Итогом этих процессов является возникновение эктопической активности аА-дельта- и С-афферентов, повышение возбудимости и реактивности ноцицептивных нейронов, формирование агрегатов гиперактивных нейронов в разных отделах центральной нервной системы наряду с дефицитом тормозных реакций, препятствующих генерации и распространению болевой импульсации [3].
   Исходя из современных представлений о механизмах развития нейропатической боли, для ее купирования применяют опиоидные анальгетики, антидепрессанты и антиконвульсанты, в некоторых случаях – центральные миорелаксанты. Вследствие низкой эффективности в этой ситуации анальгетиков и нестероидных противовоспалительных препаратов они практически не применяются у пациентов с нейропатической болью. Наиболее широко применяют трициклические антидепрессанты амитриптилин, карбамазепин, эффективность которых доказана в клинических исследованиях, что послужило основанием для включения их в стандарты лечения данного контингента больных [5, 15]. К сожалению, высокая частота нежелательных побочных эффектов, не всегда удовлетворительная переносимость этих лекарственных препаратов требуют поиска новых терапевтических подходов купирования нейропатического болевого синдрома.
   Одним из перспективных в этой ситуции лекарственных средств является прегабалин. Фармакологические свойства прегабалина в значительной степени обусловлены его свойствами лиганда для альфа2-дельта-субъединицы – белка, связанного с потенциалзависимым кальциевым каналом [12]. Модуляция кальциевого тока внутрь нейрона под действием прегабалина приводит к уменьшению выброса из пресинаптической щели возбуждающих нейротрансмиттеров. Результаты проведенных исследований свидетельствуют о значительной эффективности прегабалина при лечении больных с нейропатическими болевыми синдромами. Накоплен значительный опыт применения препарата у пациентов с болевыми синдромами, причем серия исследований имела мультицентровой плацебо-контролируемый дизайн и была выполнена двойным слепым методом.
   Изучение эффективности применения прегабалина у больных с диабетической полинейропатией было проведено в группе из 146 больных (70 получали плацебо) [18]. Исследование имело характер рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого, длительность его составила 8 нед. Применение прегабалина в суточной дозе 300 мг сопровождалось достоверно более выраженным (по сравнению с контролем) уменьшением интенсивности болевого синдрома, существенным улучшением показателей стандартного опросника качества жизни SF-36, характеризующих болевые ощущения, общее состояние, выраженность тревоги. Улучшение состояния в виде купирования болевого синдрома и нормализации ночного сна авторы отмечали с первой недели приема препарата. Прегабалин характеризовался хорошей переносимостью. Наиболее частыми побочными эффектами оказались ощущение общей слабости и несистемное головокружение, наличие которых, однако, не потребовало отмены препарата. Полученные результаты позволили авторам констатировать высокую эффективность прегабалина у больных с диабетической нейропатией, которая заключалась в быстром и эффективном купировании болевого синдрома, нормализации ночного сна и настроения, повышении качества жизни.
   Сходные результаты при применении прегабалина у больных с нейропатическим болевым синдромом, обусловленным поражением периферической нервной системы, были получены при обследовании 111 больных в условиях мультицентрового открытого несравнительного исследования [14]. Достоверное уменьшение болей наблюдалось при применении препарата в дозах как по 75 мг, так и по 300 мг 2 раза в сутки при коротком (3-недельном) курсе лечения.
   В условиях мультицентрового рандомизированного плацебо-контролируемого двойного слепого исследования, проведенного в группе, состоявшей более чем из 250 больных и продолжавшегося в течение 12 нед, было установлено, что препарат одинаково эффективен как при диабетической полинейропатии, так и при постгерпетической невралгии [8]. Положительный эффект регистрировался как при применении фиксированной дозы (по 300 мг 2 раза в сутки), так и при постепенном ее наращивании от 150 до 600 мг/сут. Обе схемы лечения оказались достоверно более эффективными по сравнению с плацебо. Необходимо также отметить, что в исследовании принимали участие пациенты с достаточно тяжелым болевым синдромом длительного течения.
   Имеются данные о дозозависимом анальгетическом эффекте прегабалина: применение препарата у больных с постгерпетической невралгией в суточной дозе 600 мг оказалось практически в 2 раза более эффективным, чем при его использовании по 150 мг/сут [21].
   Применение прегабалина у рассматриваемого контингента больных сопровождается не только купированием болевого синдрома, но и нормализацией ночного сна, а также и улучшением показателей, характеризующих качество жизни [19]. Указанный эффект наблюдается при назначении препарата в различных дозировках и может быть, по мнению авторов, связан как с устранением болевых ощущений, так и с положительным воздействием на эмоциональное состояние пациентов.
   Изучение эффективности прегабалина у больных с постгерпетической невралгией было проведено в условиях мультицентрового двойного слепого плацебо-контролируемого 8-недельного исследования, в которое были включены 173 пациента с болевым синдромом, длящимся не менее 3 мес с момента заживления имеющихся высыпаний [7]. В зависимости от клиренса креатинина больные получали 600 мг (клиренс более 60 мл/мин) или 300 мг препарата в сутки (клиренс от 30 до 60 мл/мин). Так же, как и в исследованиях, посвященных изучению применения прегабалина у больных с диабетической нейропатией, препарат оказывал выраженное противоболевое действие. Число больных с 30 и 50% уменьшением интенсивности болевого синдрома на фоне применения прегабалина в 2,5 раза превышало таковое в группе, получавшей плацебо (отличия носили достоверный характер). Купирование болей сопровождалось восстановлением ночного сна и улучшением показателей, характеризующих качество жизни больных.
   Помимо исследований, посвященных оценке результатов применения прегабалина у больных с поражением периферической нервной системы, было предпринято изучение эффективности его использования у пациентов с болевым синдромом, обусловленным поражением спинного мозга [20]. В результате 12-недельного приема препарата по 150–600 мг/сут (после постепенного наращивания дозы в течение 3 нед средняя суточная доза составила 460 мг) у больных основной группы (n=70) уменьшение интенсивности болевых ощущений оказалось достоверно более выраженным по сравнению с группой получавших плацебо. Количество больных с выраженным улучшением состояния, регрессом диссомнических и тревожных расстройств оказалось достоверно выше в основной группе, чем в группе больных, получавших плацебо.
   Результаты серии контролируемых исследований, в которых подтвердилась эффективность прегабалина для лечения пациентов с болевыми синдромами, обусловленными поражением периферических нервов, позволили Европейской федерации неврологических обществ рекомендовать прегабалин для лечения нейропатических болевых синдромов [5]. Получены сведения об эффективности применения препарата у пациентов с ВИЧ-ассоциированной нейропатией, болями центрального происхождения, комбинированными болевыми синдромами.
   Прегабалин характеризуется высокой биодоступностью, составляющей не менее 90% и не зависящей от принятой дозы [10], обладает линейной фармакокинетикой при использовании в суточной дозе 150–600 мг, обладает низкой индивидуальной вариабельностью. Прегабалин не связывается с белками плазмы, не метаболизируется в печени и не взаимодействует с цитохромом Р-450, большая часть препарата (до 98%) в неизмененном виде выводится почками. Указанные свойства следует учитывать при его назначении больным с почечной недостаточностью, у которых доза должна быть уменьшена; ориентиром при выборе дозы препарата может служить клиренс креатинина. Также следует отметить, что прегабалин не имеет известных лекарственных взаимодействий, что позволяет назначать его в сочетании с другими препаратами.
   Наиболее частыми побочными эффектами при применении прегабалина являются сонливость, головокружение, шум в ушах. По мнению большинства исследователей, даже в максимальной дозировке препарат отличается хорошей переносимостью, применение его сопровождается незначительными побочными эффектами, большинство из которых имеет легкую и умеренную выраженность и не требует прекращение применения препарата. Имеющиеся данные позволяют рассматривать прегабалин в качестве препарата первого ряда для лечения больных с нейропатическими болевыми синдромами. Прегабалин позволяет достаточно быстро (уже на 3-й день применения) и эффективно купировать нейропатический болевой синдром у разного контингента больных. Препарат удобен в применение. Его начальная доза составляет 75 мг 2 раза в день, однако через 3 дня ее рекомендуется увеличивать до оптимальной терапевтической – 150 мг 2 раза в день.

Литература
1. Алексеев В.В., Яхно Н.Н. Боль. Болезни нервной системы: Руководство для врачей. Под ред. Н.Н.Яхно и Д.Р.Штульмана. М.: Медицина, 2001; 1: 106–24.
2. Данилов А. Б. Нейропатическая боль. Нейромедиа 2003; 86.
3. Кукушкин М.Л., Хитров Н.К. Общая патология боли. М.: Медицина, 2004; 144 с.
4. Никифоров А.С., Коновалов А.Н., Гусев Е.И. Клиническая неврология. В 3 т. М.: Медицина, 2002.
5. Attal N, Cruccu G, Haanpaa M et al. EFNS guidelines on pharmacological treatment of neuropathic pain. Eur J Neurol 2006; 13 (11): 1153–69.
6. Devor M, Lomazov P, Matzner O. Sodium channel accumulation in injured axons as a substrate for neuropathic pain. Touch, temperature and pain in health and disease: mechanisms and assessments./Ers. J.Boivie, P.Hansson, U.Lindblom. [Volume 3 in Progress in pain research and management series.] Seattle: IASP Press; 1994; p. 207–30.
7. Dworkin R, Corbin A, Young JJr et al. Pregabalin for the treatment of postherpetic neuralgia: a randomized, placebo-controlled trial. Neurology 2003 Apr 22; 60 (8): 1274–83.
8. Freynhagen R, Strojek K, Griesing T et al Efficacy of pregabalin in neuropathic pain evaluated in a 12-week, randomised, double-blind, multicentre, placebo-controlled trial of flexible- and fixed-dose regimens. Pain 2005; 115 (3): 254–63.
9. Hansson P, Fields H, Hill R, Marchettini P. (eds). Neuropathic Pain: Pathophysiology and Treatment, Progress in Pain Research and Management. Seattle, WA: IASP Press. 2001; 21: 151–167.
10. Jacquy J, Lossignol D, Sternon J. Pregabalin (Lyrica) and neuropathic pain syndromes. Rev Med Brux 2006; 27 (5): 445–50.
11. Lesser H, Sharma U, LaMoreaux L, Poole RM. Pregabalin relieves symptoms of painful diabetic neuropathy: a randomized controlled trial. Neurology 2004; 63 (11):2104–10.
12. Lopez-Trigo J, Sancho Rieger J. Pregabalin. A new treatment for neuropathic pain. Neurologia 2006; 21 (2): 96–103.
13. Luo Z, Chaplan S, Higuera E et al. Upregulation of dorsal root ganglion (alpha) 2(delta) calcium channel subunit and its correlation with allodynia in spinal nerve-injured rats. J Neurosci 2001; 21: 1868–75.
14. LYRICA Study Group Pregabalin for peripheral neuropathic pain: results of a multicenter, non-comparative, open-label study in Indian patients. Int J Clin Pract 2006; 60 (9): 1060–7.
15. Management of chronic pain in adults. Best practice statement-2006. NHS Quality Improvement Scotland 2006.
16. Matthews EA, Dickenson AH. Effects of spinally delivered N- and P-type voltagedependent calcium channel antagonists on dorsal horn neuronal responses in a rat model of neuropathy. Pain 2001; 92: 235–46.
17. Richter R, Portenoy R, Sharma U et al. Relief of painful diabetic peripheral neuropathy with pregabalin: a randomized, placebo-controlled trial. J Pain 2005; 6 (4): 253–60.
18. Rosenstock J, Tuchman M, LaMoreaux L, Sharma U. Pregabalin for the treatment of painful diabetic peripheral neuropathy: a double-blind, placebo-controlled trial. Pain 2004; 110 (3): 628–38.
19. Sabatowski R, Galvez R, Cherry DA. 1008-045 Study Group. Pregabalin reduces pain and improves sleep and mood disturbances in patients with post-herpetic neuralgia: results of a randomised, placebo-controlled clinical trial. Pain 2004; 109 (1–2): 26–35.
20. Siddall P, Cousins M, Otte A et al. Pregabalin in central neuropathic pain associated with spinal cord injury: a placebo-controlled trial. Neurology 2006 Nov 28; 67 (10): 1792–800.
21. van Seventer R, Feister H, Young J et al. Efficacy and tolerability of twice-daily pregabalin for treating pain and related sleep interference in postherpetic neuralgia: a 13-week, randomized trial. Curr Med Res Opin 2006; 22 (2): 375–84.
22. Wall P, Gutnick M. Properties of afferent nerve impulses originating from a neuroma. Nature 1974; 248: 740–3.
23. Waxman S, Cummins T, Dib-Hajj S et al. Sodium channels, excitability of primary sensory neurons, and the molecular basis of pain. Muscle Nerve 1999; 22: 1177–87.
24. White D, Zimmermann M. The bradykinin-induced release of substance P from nerve fibre endings in the rat saphenous nerve neuroma is not related to electrophysiological excitation. Neurosci Lett 1988; 92: 108–13.

/media/consilium/07_02/140.shtml :: Wednesday, 23-May-2007 12:16:05 MSD

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster