CONSILIUM-MEDICUM :: Том 09/N 5/2007

Место нарушения липидного обмена среди факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний
   Нарушение липидного обмена подразумевает изменения в соотношении атерогенных (способствующих развитию атеросклероза) и антиатерогенных частиц в пользу первых. В практической медицине это явление часто обозначается как гиперлипидемия, или гиперхолестеринемия [1].
   Во второй половине XX века накоплено большое количество данных о причинно-следственной связи между инцидентами сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и факторами риска. В частности, в проспективных исследованиях Фрамингейм и Прокам было показано, что в развитии заболеваний, связанных с атеросклерозом, важное значение имеют: артериальная гипертония, ожирение, гиперхолестеринемия, курение и сахарный диабет. Ученые все больше приходят к выводу о том, что в развитии ССЗ имеет значение как выраженность того или иного фактора, так и их сочетание. В реальной практике часто встречаются пациенты с наличием двух факторов риска и более, что в конечном итоге увеличивает общий риск развития ССЗ. Наглядным примером этому могут служить результаты недавно завершившегося международного исследования INTERHEART, в которое были включены 30 000 пациентов с острым инфарктом миокарда из 52 стран мира [2]. Целью исследования было изучение связи острого коронарного синдрома и 9 факторов риска (дислипидемия, курение, артериальная гипертония, ожирение, сахарный диабет, стресс/депрессия, употребление алкоголя, потребление овощей и фруктов и физическая активность). Оказалось, что вне зависимости от национальности, социально-этнических условий и пола в развитии острого инфаркта миокарда дислипидемия занимает первое место среди всех факторов риска (табл. 1). Интересно, что дислипидемию оценивали по соотношению концентрации белка-носителя «плохого» и «хорошего» холестерина (ХС). В ряде исследований обнаружена прямая зависимость между уровнем ХС в крови и риском развития ишемической болезни сердца (ИБС), т.е. по мере нарастания его концентрации увеличивается частота развития ССЗ. Однако преобладающее число больных ИБС имеют мягкую или умеренную гиперхолестеринемию.
   Таким образом, по данным крупных клинических исследований, нарушение липидного обмена, в частности повышение атерогенных липопротеинов, имеет важное значении в развитии атеросклеротического поражения артерий. С практической точки зрения было бы логичным выявление всех основных факторов риска. Наличие нарушений липидного обмена является показанием для применения адекватной липидснижающей терапии.

Фактор риска	Относительный риск	Доверительный интервал
Дислипидемия (ApoB/ApoA1)	3,25	2,81–3,76
Курение	2,87	2,58–3,19
Депрессия/стресс	2,67	2,21–3,22
Диабет	2,37	2,07–2,71
Артериальная гипертония	1,91	1,74–2,10
Абдоминальное ожирение	1,62	1,45–1,80
Употребление алкоголя	0,91	0,82–1,02
Физическая активность	0,86	0,76–0,97
Потребление овощей/фруктов	0,70	0,62–0,79

Исследование	Число пациентов	Продолжительность, годы	Препараты, мг в сутки	Конечные точки: снижение общей смертности, смертности от ССЗ, случаи инфаркта миокарда (ИМ)
WOSCOPS, 1995 г. (Шотландия)	6595	5	Правастатин	↓ на 22% общей смертности, на 32% всех случаев сердечно-сосудистой смертности, на 31% нефатальных ИМ, на 33% смерти от ИБС
AFCAP/TEXCAPS, 1998 г. (США)	6605	4,8	Ловастатин,	↓ на 25% общего количества
			20–40	сердечно-сосудистых эпизодов, на 37% частоты первичных ИМ, на 31% эпизодов нестабильной стенокардии, на 33% реваскуляризации коронарных артерий
4S, 1994 г. (Финляндия, Дания, Исландия, Норвегия, Швеция)	4444	5,4	Симвастатин, 20–40	↓ на 30% общей смертности, на 42% смертности от ССЗ, на 34% коронарных случаев, на 37% операций аортокоронарного шунтирования, на 34% числа госпитализаций
HPS, 2004 г. (США)	20536	5	Симвастатин, 40	↓ на 22% первых тяжелых сосудистых осложнений, на 24% инсультов и на 17% реваскуляризаций

Выявление нарушений липидного обмена в клинической практике: достижения и проблемы
   Липидология является самым молодым и динамически развивающимся направлением в кардиологии. Начиная с 80-х годов интерес к нарушению липидного обмена заметно увеличился. С одной стороны, это обусловлено результатами многочисленных проспективных исследований о роли нарушений липидного обмена в развитии атеросклероза, с другой – появлением новых классов гиполипидемических препаратов.
   В борьбе с атеросклерозом Россия заметно отстает от западных стран. Среди основных причин можно назвать нехватку знаний и отсутствие стандартов выявления и лечения нарушений липидного обмена. В нашей стране первые масштабные образовательные проекты стартовали в 90-х годах прошлого века. За последние годы опубликовано несколько монографий по липидологии, включая классическое руководство по гиперлипидемии английского ученого Г.Томпсона. В 2004 г. изданы национальные рекомендации (Всероссийское научное общество кардиологов – ВНОК) по профилактике и лечению атеросклероза. Согласно результатам опроса, проведенного ГНИЦ ПМ среди кардиологов и терапевтов, работающих в медицинских учреждениях первичного звена, у 77% пациентов не определяются уровни основных параметров липидов, 62% врачей не знают их целевые уровни и у 80% больных медикаментозное вмешательство не приводит к достижению целевых уровней [1]. Лишь до 15% больных ИБС принимают липидснижающие препараты, в частности статины. При выписке из больницы после инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии их назначают в 20% случаев, что в несколько раз ниже по сравнению с западными странами.
   По данным опроса ГНИЦ ПМ, до настоящего времени во многих учреждениях (в поликлиниках как столицы, так и провинциальных городов) ограничиваются определением только уровня общего холестерина, ссылаясь на высокую стоимость развернутого анализа липидного спектра. Хотя по себестоимости определение 4 показателей липидного спектра (общий ХС, ХС липопротеинов низкой – ЛПНП, очень низкой – ЛОНП – плотности, триглицериды – ТГ) можно сопоставить со снятием ЭКГ в покое без расшифровки.
   Безусловно, включение выявления и коррекции нарушений липидного обмена в стандарты ведения пациентов с высоким риском ССЗ может служит одним из стимулирующих факторов заметного снижения ИБС и других сосудистых осложнений, по числу которых Россия занимает первое место среди развитых стран мира.

Метаанализ крупных исследований по первичной и вторичной профилактике ССЗ с применением статинов
   За последние 20 лет арсенал липидснижающих средств увеличился как за счет новых классов, так и за счет генериков статинов, что позволяет добиться эффективного снижения уровня липидов у широких слоев населения. На сегодняшний день имеется 5 классов липидснижающих препаратов: секвестранты желчных кислот, производные никотиновой кислоты, ингибиторы абсорбции ХС, фибраты, статины (ингибиторы синтеза ХС) [3, 4]. Эти классы различаются не только по механизму действия, но и по влиянию на основные параметры липидного спектра. Липидснижающие препараты условно можно разделить на две подгруппы: основные и вспомогательные. К основной группе относятся статины с преобладающим снижением уровня ХС и фибраты с выраженным снижением ТГ и увеличением уровня ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). В последнее время производные никотиновой кислоты все чаще применяют в сочетании со статинами. Ингибиторы абсорбции ХС изначально были предназначены для сочетанного применения со статинами, однако в литературе также появляются публикации об их успешном применении в сочетании с фибратами.
   Статины являются основными препаратами в лечении гиперлипидемий. Американский ученый W.Roberts определил значение статинов при лечении атеросклероза таким, каким был пенициллин для инфекционных болезней. Основным механизмом действия статинов является умеренное снижение содержания ХС в клетках печени за счет обратимого подавления ключевого фермента синтеза ХС – ГМК-КоА-редуктазы, что приводит к увеличению количества рецепторов для ЛПНП и повышению выведения их из кровотока. В зависимости от дозы и химической структуры статины снижают уровень общего ХС на 22–48% и ХС ЛПНП на 27–60% [9, 13]. В зависимости от исходной концентрации ТГ снижаются на 10–30%, тогда как уровень ХС ЛПВП увеличивается на 6–12%. В экспериментальных исследованиях было показано, что статины способствуют стабилизации атеросклеротической бляшки за счет уменьшения объема липидного ядра, укрепления ее оболочки (противовоспалительный эффект) и улучшения локальной функции эндотелия. Существует мнение, что плейотропные эффекты статинов наступают при снижении ХС ЛПНП на 25% [3].
   В 90-х годах были проведены первые масштабные клинические исследования по изучению влияния статинов на различные конечные точки, характеризующие ССЗ и смертность, обусловленные атеросклерозом. Метаанализ результатов 5 крупных проспективных исследований (4S, WOSCOPS, AF/Tex CAPS, HPS) показал, что применение статинов у больных с умеренной и выраженной гиперхолестеринемией привело к достоверному снижению сердечно-сосудистой и общей смертности (табл. 2) [5].
   За последние годы проведено несколько исследований, в которых оценивали эффективность статинов на различных этапах сердечно-сосудистого континуума: 1) у лиц с артериальной гипертонией без ИБС; 2) у больных сахарным диабетом типа 2 без ИБС; 3) при остром коронарном синдроме; 4) у лиц со стенокардией напряжения и после инфаркта миокарда; 5) после инсульта. Результаты этих исследований расширяют возможности применения статинов в клинической практике [4]. В частности, в исследовании ASCOT было показано, что у лиц с артериальной гипертонией в сочетании с умеренной гиперлипидемией (общий ХС<6,5 ммоль/л и триглицериды <4,5 ммоль/л) без ИБС применение аторвастатина в суточной дозе 10 мг на протяжении 3,5 года приводит к снижению несмертельных случаев инфаркта миокарда и смерти от ИБС на 36%, при этом отмечается снижение инсульта на 27%. В исследовании HPS (симвастатин 40 мг) изучалась эффективность статинов в предотвращении сердечно-сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом в сочетании с мягкой гиперхолестеринемией [6]. Большинство больных (>70%) имели различные факторы риска и у 1/3 диагностированы микрососудистые осложнения (ретинопатия, микроальбуминурия). В результате длительного применения симвастатина отмечено снижение тяжелых сосудистых осложнений на 22%, инсульта на 24% и необходимость реваскуляризации (коронарная ангиопластика и аортокоронарное шунтирование) на 17%. В последние годы статины рассматриваются как обязательный компонент первичной и вторичной профилактики инсульта. Метаанализ 5 исследований (4S, ASCOT, HPS, GREACE, CARDS) свидетельствует о том, что у больных с ИБС или высоким коронарным риском систематический прием статинов снижает риск развития инсульта на 27–50% [5].
   Одним из важных аспектов применения статинов в практической медицине являются вопросы переносимости. В целом переносимость статинов оценивается как хорошая. Однако их прием может сопровождаться побочными реакциями в виде болей в животе, метеоризма, запоров. Повышение уровня печеночных ферментов (АЛТ, АСТ более чем в 3 раза и КФК более чем в 10 раз) наблюдается у 0,5–1,5% больных при приеме статинов. Редко (0,1–0,5%) при приеме статинов наблюдаются миопатия и миалгия, которые проявляются болью и слабостью в мышцах, не сопровождающихся увеличением креатинкиназы. Наиболее опасное осложнение терапии статинами – рабдомиолиз, или распад мышечной ткани, с возможным повреждением почечных канальцев, который развивается крайне редко – 0,1% случаев на 1 млн назначений [1, 4]. Риск развития рабдомиолиза увеличивается при одновременном назначении статинов с фибратами, цитостатиками, антибиотиками-макролидами, при хронических активных заболеваниях печени, длительных инфекционных заболеваниях.
   Таким образом, обзор исследований с твердыми конечными точками убедительно показывает, что статины являются препаратами выбора как для первичной, так и для вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений. Назначение статинов в различных этапах сердечно-сосудистого континуума способствует к снижению сердечно-сосудистой смертности на 30–37%.

Перспективы применения липидснижающей терапии в общетерапевтической практике
   По данным опроса врачей, одной из причин ограниченного применения липидснижающих препаратов является их стоимость. Действительно, в момент появления первых представителей статинов препараты применялись у ограниченного числа пациентов, а именно при ИБС, стенокардии III–IV степени или после инфаркта миокарда. В это же время в литературе появились результаты исследований с апробацией малых доз статинов или лечения по схеме через день, что, безусловно, было проведено для поиска выгодного соотношения стоимость/эффективность [4]. В дальнейшем ученые отказались от идей применения малых доз статинов, поскольку показано, что только агрессивное снижение липидов до целевых уровней способствует снижению риска развития сердечно-сосудистых осложнений, что подразумевает применение высоких доз статинов. Эти обстоятельства дали толчок к появлению генериков, экономически более доступных препаратов. Генерики являются копией оригинальных лекарственных препаратов, имеющих ту же самую химическую природу и должны отвечать международным требованиям по биоэквивалентности. Генерики выпускаются другими фармацевтическими фирмами после окончания срока действия патента на оригинальный препарат. В России срок патента составляет 20 лет [7]. В последние годы бурно обсуждались проблемы применения оригинальных препаратов и генериков. Мнение медицинской общественности разделилось на две части. С одной стороны, благодаря производителям оригинальных препаратов синтезируется новое действующее вещество, проводятся проспективные исследования с твердыми конечными точками для определения эффективности и безопасности препаратов. В ценообразовании оригинальных препаратов учитываются в том числе и расходы для проведения исследований. С другой стороны, как правило, производители генериков не проводят проспективные клинических исследований, что позволяет выходить на рынок с более доступной стоимостью препаратов. Доступность цены имеет большое значение для долгосрочного применения препаратов, в том числе статинов у широкого слоя населения. Генерики не являются ноу хау для России и других постсоциалистических стран, в развитых странах генерики также применяются широко (до 50–60%).
   Однако наряду с доступной стоимостью генерики должны иметь сопоставимые эффективность и переносимость, что подразумевает проведение исследований не только по биоэквивалентности, но и клинических исследований. Для оценки эффективности генериков чаще всего применяются суррогатные конечные точки, например влияние на целевые уровни липидов, различные сосудистые эффекты, маркеры воспаления и т.д.
   По числу генериков симвастатин, безусловно, является лидером не только среди статинов, но и всех препаратов, применяемых в кардиологии. На сегодняшний день в России зарегистрированы 10 генериков симвастатина производителей из Восточной Европы. Одним из них является препарат Симвастол, эффективность и безопасность которого изучены в нескольких крупных исследовательских центрах России. В ГНИЦ ПМ в небольшом пилотном исследовании продолжительностью 8 нед изучались липидснижающие эффекты данного симвастатина в дозе 10 мг с дальнейшим титрованием дозы до 20 мг у больных ИБС и с наличием гиперхолестеринемии (ХС ЛПНПі3,4 ммоль/л). На фоне 4-недельной терапии симвастатином (препарат Симвастол) в дозе 10 мг у 30% пациентов были достигнуты целевые уровни ХС ЛПНП. Снижение ХС ЛПНП на 20% и более за 8 нед лечения симвастатином в средней дозе 14,2 мг/сут было достигнуто также у 15 из 19 человек, т.е. в 79% случаев. Наряду с этим при исходно высоком уровне ТГ (і1,7 ммоль/л, n=7) отмечено достоверное их снижение на 32,1%. Уровень ХС ЛПВП за 8 нед лечения достоверно не изменился по сравнению с исходным значением [7]. В другом исследовании, проведенном в отделении липидологии клиники ГУ НИИ экспериментальной медицины (Санкт-Петербург), оценивали влияние симвастатина (препарат Симвастол) в дозе 20 мг на липидный спектр у лиц с различными проявлениями атеросклероза, а именно состояние после инфаркта миокарда, инсульта, сахарного диабета. Показанием к проведению липидснижающей терапии было наличие гиперхолестеринемии. Срок наблюдения составил 18 дней, поскольку исследование проведено у пациентов (n=52, возраст 42–73 года) в стационарных условиях. Оказалось, что за короткий срок наблюдения ХС ЛПНП снизился на 11–52% у 47 (90,4%) пациентов, тогда как у 5 (9,6%) больных уровень ХС ЛПНП остался на том же уровне. Удельный вес больных, у которых уровень ТГ остался прежним или даже повысился, составил 27%, а улучшение этого показателя у остальных пациентов наблюдалось в 9–57%. При этом ХС ЛПВП практически не изменился. Через 2 нед после начала исследования отмечены позитивные изменения липидного спектра у пациентов с ССЗ и гиперхолестеринемией [8].
   В литературе опубликованы данные о плейотропных эффектах статинов, что чрезвычайно важно для снижения темпов роста атеросклеротической бляшки. В 6-недельном открытом исследовании у больных ИБС и мягкой гиперхолестеринемией изучено влияние симвастатина (препарат Симвастол) 10–20 мг на широкий спектр показателей: эндотелийзависимая вазодилатация, гомоцистеин, агрегация тромбоцитов, концентрация фибриногена. Наряду с достоверным снижением общего ХС, ХС ЛПНП, отмечены снижение количества циркулирующих эндотелиоцитов крови и тенденция к увеличению эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией. Согласно результатам исследования выявлено достоверное снижение уровня фибриногена и уменьшение агрегационной активности тромбоцитов. При этом статистически значимое изменение исходно высокого уровня гомоцистеина не произошло [9]. Таким образом, генерик симвастатина Симвастол в суточной дозе 10–20 мг у пациентов с клиническими проявлениями атеросклероза способствует снижению уровня общего ХС и ХС ЛПНП, что сочетается с позитивными плейотропными эффектами.

Заключение
Подводя итоги, необходимо подчеркнуть, что нарушение липидного обмена является одной из важных причин развития атеросклероза и его клинических осложнений. Для эффективного снижения ССЗ и смертности необходимо проведение комплекса мер, включающих принятие и выполнение стандартов первичной и вторичной профилактики ССЗ, изменение образа жизни и систематическое проведение образовательных семинаров для врачей. В первичном звене здравоохранения определение параметров липидного спектра должно войти в число рутинных и обязательных процедур. Только достижение целевых уровней липидов наряду с контролем уровня других корригируемых факторов риска может гарантировать снижение сердечно-сосудистых осложнений. На сегодняшний день в арсенале врача имеется широкий спектр липидснижающих средств, и их систематическое применение в различных этапах сердечно-сосудистого континуума может способствовать достоверному снижению сердечно-сосудистой смертности.

/media/consilium/07_05/116.shtml :: Wednesday, 22-Aug-2007 19:31:59 MSD

	начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

Проблемы использования статинов в России