начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

 

---

Том 09/N 5/2007

ИНТЕНСИВНАЯ ТЕРАПИЯ

---

О расширении списка антикоагулянтов, применяемых для лечения обострения коронарной болезни сердца

---

И.С.Явелов

ГКБ №29, Москва

---

Стандартный подход к раннему лечению обострения коронарной болезни сердца (острых коронарных синдромов – ОКС) предусматривает использование сочетания антитромбоцитарных препаратов и парентерального введения нефракционированного (НФГ) или низкомолекулярных гепаринов [1–8]. Недавно список антикоагулянтов, одобренных у данной категории больных в нашей стране, пополнился новым препаратом фондапаринукс. Фондапаринукс представляет собой синтетический сульфатированный пентасахарид, который так же, как и гепарин, соединяется с антитромбином (АТ) III и многократно усиливает способность последнего связывать активированный Х фактор свертывания крови. При этом в отличие от препаратов гепарина влияние фондапаринукса не затрагивает другие ферменты, участвующие в процессе коагуляции. Практические важные свойства фондапаринукса включают полное всасывание из подкожной клетчатки, малое взаимодействие с белками и клетками крови, а также достаточно длительный период полувыведения, который составляет около 17 и 21 ч у молодых и пожилых здоровых лиц соответственно. Все это обусловливает достаточно предсказуемое действие и возможность обеспечить достаточное влияние на свертывающую систему крови при подкожных инъекциях не чаще 1 раза в сутки [9–11]. Хотя образование антитромбоцитарных антител у получавших фондапаринукс не исключается, в настоящее время при применении препарата более чем у 1 000 000 больных случаев иммунной тромбоцитопении, связанной с его введением, не описано. Напротив, увеличивается число сообщений о возможности использования фондапаринукса у больных с эпизодами иммунной тромбоцитопении в ответ на введение гепарина в анамнезе и даже при лечении этого опасного осложнения гепаринотерапии [12–16]. Вместе с тем фондапаринукс выводится почками и его период полувыведения заметно увеличивается по мере снижения клиренса креатинина, что способствует кумуляции.
   Данные об эффективности и безопасности фондапаринукса при обострении коронарной болезни сердца были получены в двух крупных международных многоцентровых рандомизированных двойных слепых контролируемых клинических испытаниях OASIS-5 и OASIS-6 (Organization to Assess Strategies in Acute Coronary Syndromes – Организация по оценке стратегий при острых коронарных синдромах) [17–19]. Первое из них выполнено с участием больных ОКС без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ, второе – при инфаркте миокарда (ИМ) с подъемами сегмента ST на ЭКГ. Поскольку опыта широкого применения фондапаринукса при данной нозологии фактически нет (в большинстве стран еще не завершен процесс регистрации), результаты указанных исследований являются практически единственными сведениями об особенностях использования нового антикоагулянта у разных категорий острых коронарных больных и об ожидаемом влиянии такого лечения.
   ОКС без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ
   В крупное рандомизированное многоцентровое (576 лечебных учреждений) международное (41 страна) двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование OASIS-5 были включены 20 078 больных с ОКС без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ [17]. В этом клиническом испытании принимали участие и стационары Российской Федерации, в которых были рандомизированы 760 человек.
   Необходимые условия включали наличие симптомов обострения коронарной болезни сердца в ближайшие сутки в сочетании не менее чем с двумя дополнительными факторами риска неблагоприятного исхода (возраст не менее 60 лет, повышенный уровень сердечного тропонина или МВ-фракции креатинфосфокиназы, ишемические изменения на ЭКГ). Не подходили больные с противопоказаниями к антикоагулянтам, недавно перенесенным геморрагическим инсультом, наличием показаний к антикоагулянтам, отличных от ОКС, а также уровнем креатинина в крови более 265 мкмоль/л (3 мг/дл).
   Больные, рандомизированные в группу фондапаринукса, должны были получать подкожные инъекции препарата в дозе 2,5 мг 1 раз в сутки в течение 8 сут или до выписки, если она наступала ранее. Введение эноксапарина в стандартной лечебной дозе (1 мг/кг 2 раза в сутки) рекомендовалось осуществлять в течение 2–8 сут, до клинической стабилизации состояния больного. При выраженной почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мг/мин) дозу эноксапарина следовало уменьшить до 1 мг/кг 1 раз в сутки. Способ использования антикоагулянтов во время чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ) представлен в табл. 1. В итоге средняя длительность введения фондапаринукса составляла 5,4 сут, эноксапарина – 5,2 сут.
   Медикаментозное лечение в стационаре было достаточно активным: ацетилсалициловую кислоту получали 97% больных, клопидогрель или тиклопидин – 67%, бета-адреноблокаторы (БАБ) – 87%, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или блокаторы рецептора АТII – 75%, гиполипидемические средства – 78%. Гепарин до рандомизации вводился в 47% случаев (НФГ – 17% больных, низкомолекулярный – 31%).
   За время лечения в стационаре коронарная ангиография была выполнена в 63% случаев, ЧКВ – в 34%, операция коронарного шунтирования – в 9%.
   Сумма случаев смерти, ИМ или рефрактерной ишемии миокарда в группах фондапаринукса и эноксапарина через 9 сут, 30 сут и 6 мес достоверно не различалась (табл. 2). При этом результат за 9 сут (основная цель исследования) свидетельствовал как минимум о равной эффективности фондапаринукса и эноксапарина (рис. 1). Наряду с этим частота крупных кровотечений в первые 9 сут у получавших фондапаринукс была существенно ниже (2,2 против 4,1% в группе эноксапарина, что соответствует снижению риска на 48%; p<0,0001; рис. 2) и это различие сохранялось на протяжении длительного времени. Аналогичная закономерность отмечалась при учете смертельных кровотечений, крупных кровотечений по критериям TIMI, а также незначительных кровотечений. Результат заметно не различался у больных с клиренсом креатинина ниже и выше 30 мл/мин, при реваскуляризации миокарда и консервативном ведении больных в период использования препаратов (на протяжении 9 сут после начала лечения). Кроме того, фондапаринукс был сопоставим с эноксапарином по эффективности и имел преимущество в безопасности при введении гепарина до рандомизации и отсутствии условий для смены антикоагулянта в начале лечения, а также при дополнительном открытом введении гепарина при дальней лечении в стационаре (в том числе во время ЧКВ) [20].
   Наряду с меньшей частотой кровотечений с 30-х суток наблюдения в группе фондапаринукса достоверно меньшим оказалось и число умерших больных (см. табл. 2; рис. 3). При этом практически все различия в смертности к концу исследования (61 случай из 64) были обусловлены меньшим числом умерших после кровотечений, как крупных, так и незначительных. Последнее представляется не столь неожиданным, если учитывать критерии диагностики незначительных (малых) кровотечений в этом исследовании. К ним относили клинически значимые кровотечения, послужившие причиной перерыва в использовании антикоагулянтов как минимум на 24 ч, хирургического вмешательства или переливания одной единицы крови.
   При выполнении ЧКВ в период введения фондапаринукса или эноксапарина предусматривалось соблюдение принципов двойного слепого изучения. По частоте коронарных осложнений процедуры и неблагоприятных исходов у больных, подвергшихся ЧКВ, группы фондапаринукса и эноксапарина достоверно не различались. ЧКВ на фоне использования фондапаринукса было сопряжено с меньшей частотой осложнений в месте пункции артерии (включая крупные гематомы и формирование псевдоаневризмы), но при этом достоверно чаще возникал тромбоз направляющего катетера (29 случаев по сравнению с 8 в группе эноксапарина; p=0,001). Когда последнее стало очевидным, во время процедуры для промывания катетеров наряду с физиологическим раствором использовали НФГ в небольшом количестве (до 200 ЕД/сут), после чего частота тромботических осложнений несколько уменьшилась, но видимое различие между группами не исчезло (1,2% против 0,3% в начале исследования и 0,7% против 0,2% в дальнейшем). При этом по частоте крупных кровотечений на протяжении 48 ч после ЧКВ фондапаринукс превосходил избранный способ введения эноксапарина как до, так и после начала дополнительного введения НФГ. Однако следует учитывать, что свидетельства об эффективности добавления НФГ к фондапаринуксу во время ЧКВ были получены на небольшом числе больных, а подробный анализ особенностей применения антитромботических препаратов во время процедуры и их связи с частотой осложнений отсутствует. Кроме того, здесь для эноксапарина могли быть созданы менее выгодные условия, поскольку, по современным представлениям, необходимость в дополнительном введении антикоагулянта возникает, если после подкожной инъекции препарата прошло более 8, а не 6 ч, и переход с низкомолекулярного гепарина на НФГ во время процедуры нежелателен (см. табл. 1) [8].
   Таким образом, в исследовании OASIS-5 установлено, что фондапаринукс безопаснее стандартной лечебной дозы эноксапарина (вызывает меньше кровотечений в период лечения, в результате чего в дальнейшем можно ожидать более низкой смертности). Аналогичная закономерность воспроизводится и на других контингентах больных ОКС без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ. Так, объединенный анализ баз данных регистров OASIS-1, OASIS-2, а также клинических исследований OASIS-2 и CURE (всего 34 146 больных) показал, что возникновение крупных кровотечений сопряжено с повышенным риском смерти, ИМ и инсульта в ближайший месяц [21]. При этом риск смерти остается повышенным и в период от 1 до 6 мес после геморрагического осложнения. Такое неблагоприятное воздействие, помимо последствий самой кровопотери, связывают с отменой антитромботического лечения и вынужденным введением гемостатических препаратов у части больных.
   Вместе с тем не исключено, что указанное преимущество реализуется при достаточно длительном применении антикоагулянтов (в среднем около 5 сут). Так, в течение первых 2–3 сут тенденция к меньшей частоте крупных кровотечений у получавших фондапаринукс уже наметилась, но различие с группой эноксапарина не было столь выраженным, как при продленном использовании препаратов (см. рис. 2). К сожалению, результаты исследование OASIS-5 не позволяют сопоставить влияние фондапаринукса и эноксапарина на отдаленные исходы заболевания при лечении, продолжавшемся не более 3 сут. Очевидно также, что из-за недостаточной изученности и отсутствия отработанных схем введения антикоагулянтов в случаях, когда в период введения препарата планируется выполнить ЧКВ, фондапаринукс применять не стоит.   

ИМ со стойкими подъемами сегмента ST на ЭКГ
   Подходы к раннему лечению данной формы обострения коронарной болезни сердца многообразны. Они включают в себя реперфузионную терапию с помощью первичного (прямого) ЧКВ или введения различных фибринолитических препаратов (стрептокиназа, альтеплаза и ее производные ретеплаза и тенектеплаза). Кроме того, у части больных реперфузионного лечения не проводится. В соответствии с этим имеются разные подходы к применению гепарина. Так, при первичном ЧКВ используют внутривенное введение болюсов НФГ под контролем активированного времени свертывания крови. К началу изучения фондапаринукса (2003 г.) при применении альтеплазы и ее производных рекомендовалось осуществлять внутривенную инфузию НФГ на протяжении 24–48 ч под контролем активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), в то время как применение гепарина при использовании стрептокиназы считалось необязательным. Целесообразность широкого использования гепарина при отсутствии реперфузионного лечения не была установлена, за исключением случаев, когда антикоагулянты нужны для профилактики артериальных или венозных тромбозов и эмболий [5–8].
   Планировалось, что исследование OASIS-6 охватит наиболее широкий контингент больных ИМ со стойкими подъемами сегмента ST на ЭКГ и его результаты позволят определить место фондапаринукса при разных подходах к лечению заболевания [18]. В это рандомизированное многоцентровое (447 лечебных учреждений) международное (41 страна) двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое испытание были включены 12 092 больных. В нем принимали участие и стационары Российской Федерации, в которых были рандомизированы 2015 человек.

   Первоначально рандомизация осуществлялась в пределах 24 ч после начала симптомов, однако после включения 4300 человек этот срок был уменьшен до 12 ч. Для исследования не подходили больные с противопоказаниями к антикоагулянтам (включая повышенный риск кровотечений), получавшие антикоагулянты непрямого действия, а также имевшие уровень креатинина в крови более 265 мкмоль/л (3 мг/дл).
   По решению врача в начале исследования больных делили на две категория: на не имевших показаний к использованию НФГ (категория 1; 5658 человек) и с наличием показаний к НФГ (категория 2; 6434 человека). Показаниями к НФГ считали использование фибрин-специфичного фибринолитика, планирующееся первичное ЧКВ, а также необходимость профилактики тромбоэмболических осложнений у больных, не получавших реперфузионного лечения. Это деление учитывалось при рандомизации, для того чтобы обеспечить максимальную сопоставимость больных с разным лечением внутри каждой подгруппы (рис. 4).
   Больные, отнесенные к категории 1 (без показаний к НФГ), получали фондапаринукс или плацебо. У больных, отнесенных к категории 2 (с показаниями к НФГ), в одних случаях использовались фондапаринукс и плацебо НФГ, в других осуществлялась внутривенная (в/в) инфузия НФГ и вводилось плацебо фондапаринукса. Рекомендуемая длительность применения НФГ или его плацебо составляла 24–48 ч, фондапаринукса или его плацебо – 8 сут или до выписки, если она наступала ранее. Схема дозирования препаратов представлена в табл. 3.
   Первичной конечной точкой являлась сумма случаев смерти и рецидива ИМ в ближайшие 30 сут. Классификация тяжести кровотечений осуществлялась с использованием измененных критериев TIMI и подхода, применявшегося в исследовании OASIS-5.
   Медиана времени от появления симптомов до рандомизации составляла 4,8 ч. Тромболитическая терапия (примерно в 73% случаев стрептокиназа) была выполнена у 45% больных, первичное ЧКВ – у 31%, не получили реперфузионного лечения 24%.
   В оставшееся время госпитализации и после выписки ЧКВ проводилось редко – у 5 и 3% больных соответственно.
   Ацетилсалициловую кислоту в стационаре получали 96% больных, клопидогрель или тиклопидин – у 58%, БАБ – 84%, ИАПФ или блокаторы рецепторов АТII – 80%, гиполипидемические средства – 74% больных. НФГ до рандомизации вводился в 14% случаев.
   Основной целью исследования являлось сопоставление больных, получавших фондапаринукс (6036 человек), и групп контроля (6056 человек), в которых использовались плацебо (категория 1) или НФГ (категория 2). Серьезных различий по демографическим, исходным клиническим показателям и медикаментозному лечению между группами фондапаринукса и контроля не было. Вместе с тем по подходам к реперфузионной терапии больные, отнесенные к категориям 1 и 2, не совпадали. Так, тромболитическая терапия чаще выполнялась у лиц, отнесенных к категории 1 (78% против 16%), а первичное ЧКВ – почти исключительно у больных категории 2 (53% против 0,2%).
   Медиана длительности введения фондапаринукса составляла 8 сут у больных категории 1 и 7 сут – у больных категории 2. Медиана длительности инфузии НФГ у больных категории 2 составляла 45 ч (в 75% случаев она продолжалось менее 48 ч).
   Результаты сопоставления групп фондапаринукса и контроля представлены в табл. 4. При использовании фондапаринукса риск смерти или рецидива ИМ в первые 9 сут был на 17% достоверно ниже, что соответствовало предотвращению 15 событий на каждую 1000 леченых. Данное различие сохранялось на протяжении ближайших месяцев. При этом достоверно уменьшалась как смертность, так и частота рецидивов ИМ. Частота крупных и внутричерепных кровотечений при использовании фондапаринукса не увеличилась: у получавших фондапаринукс реже отмечалась тампонада сердца (0,5% против 0,8% в группе контроля; p=0,02).
   При сопоставлении эффективности фондапаринукса у больных без показаний к антикоагулянтам (категория 1) и менее продолжительной внутривенной инфузией НФГ (категория 2) статистически значимых различий не выявлено. Однако положительное влияние фондапаринукса на сумму случаев смерти и рецидивов ИМ в ближайшие 30 сут было наиболее существенным и достоверным только при сопоставлении с плацебо. При сопоставлении с НФГ оно оказалось заметно меньшим и статистически незначимым (рис. 5). При дальнейшем разделении больных на подгруппы преимущество фондапаринукса перед НФГ по влиянию на смертность и частоту рецидивов ИМ выявлено только у больных, которые не были подвергнуты первичному ЧКВ (рис. 6).
   При сравнении с объединенной группой контроля, в которой использовались плацебо или НФГ, выраженность положительного влияния фондапаринукса на сумму случаев смерти и рецидивов ИМ в ближайшие 30 сут не различалась при введении НФГ до рандомизации и начале использования антикоагулянтов только после включения в исследование (рис. 7). Это свидетельствует о том, что при соблюдении соответствующих предосторожностей (см. табл. 3) переход с НФГ на фондапаринукс в начале лечения ИМ со стойкими подъемами сегмента ST на ЭКГ может оказаться сравнительно безопасным. Фондапаринукс достоверно превосходил группу контроля при отсутствии реперфузионного лечения (снижение риска на 20%; p=0,003) и при проведении тромболитической терапии (снижение риска на 21%; p=0,003). Вместе с тем вмешательство не оказывало положительного влияния на частоту неблагоприятных исходов при первичном ЧКВ (рис. 8). При дальнейшем анализе оказалось, что проведение первичного ЧКВ на фоне использования фондапаринукса было сопряжено с достоверно более частым возникновением тромбоза направляющего катетера и других коронарных осложнений. В случаях введения НФГ до процедуры частота таких осложнений, а также кровотечений не увеличивалась. Аналогичная закономерность отмечена и при выполнении ЧКВ в более поздние сроки госпитализации, когда до вмешательства вводился НФГ (рис. 9). Это позволяет надеяться, что для уменьшения опасности тромботических осложнений во время ЧКВ в дополнение к фондапаринуксу целесообразно вводить НФГ. Однако так же, как, в исследовании OASIS-5, данные о многочисленных особенностях использования антикоагулянтов во время ЧКВ не представлены и проверенных схем их применения у больных, получавших фондапаринукс, пока не разработано.
   При анализе результатов, полученных в разных подгруппах в исследовании OASIS-6, было подтверждено, что применение фондапаринукса сопряжено с достаточно низким риском возникновения серьезных кровотечений. Так, при введении препарата в течение 8 сут частота крупных кровотечений достоверно не только не отличалась от таковой при применении плацебо, но и оказалась даже несколько меньше. При применении фондапаринукса в течение недели частота крупных кровотечений по сравнению с таковой при 24–48-часовой инфузии НФГ не увеличилась (рис. 10).
   Поскольку введение фондапаринукса было достаточно продолжительным, интересно выяснить, в какие сроки было достигнуто положительное воздействие на исходы заболевания. Для этого был проведен ретроспективный анализ результатов исследования OASIS-6. Оказалось, что при сопоставлении фондапаринукса с плацебо риск смерти или рецидива ИМ достоверно уменьшался уже в первые 3 сут после начала лечения и с 4-х по 9-е сутки положительное влияние вмешательства увеличивалось. При сопоставлении фондапаринукса с краткосрочным введением НФГ было установлено, что в период введения препаратов их эффективность заметно не различалась; эффекты в основном проявлялись при более длительном использовании антикоагулянта (табл. 5).
   Таким образом, несмотря на большое количество больных, включенных в исследование OASIS-6, из-за сложной организации этого клинического испытания и разных подходов к лечению ИМ с подъемами сегмента ST на ЭКГ достаточно трудно определить, к кому конкретно относится полученный результат [22]. Так, хотя в целом было продемонстрировано преимущество недельного применения фондапаринукса перед стандартными подходами к лечению заболевания, многие важные для практики закономерности выявлены только при анализе результатов, полученных в подгруппах. Однако даже две крупные подгруппы, для которых проводилась стратификация в процессе рандомизации, не были сопоставимы по подходам к реперфузии миокарда в ранние сроки ИМ с подъемами сегмента ST на ЭКГ. В процессе исследования выяснилось, что данный фактор имеет значение для эффективности лечения, поскольку выполнение первичного ЧКВ на фоне введения фондапаринукса без дополнительного использования НФГ может сопровождаться увеличением частоты тромботических осложнений. Соответственно, это не могло не повлиять на общий результат лечения в данной подгруппе, который оказался хуже, чем у более однородного контингента больных, не имевших показаний к НФГ, с низкой частотой первичного ЧКВ. Сведения о более выраженном преимуществе длительного введения фондапаринукса перед непродолжительной инфузией НФГ при отсутствии первичного ЧКВ получены уже при делении подгрупп. Кроме того, очевидно, что сам по себе контингент больных с показаниями к применению НФГ неоднороден, поскольку включает случаи введения разных фибрин-специфичных фибринолитиков, а также за счет отсутствия реперфузионного лечения при других (разнообразных) показаниях к НФГ. Наконец, из фибринолитиков у 2/3 больных использовалась стрептокиназа, в то время как фибрин-специфичные препараты вводились нечасто (около 1500 человек).
   В заключение краткого изложения основных результатов исследования OASIS-6 авторы публикации констатировали, что "у больных инфарктом миокарда с подъемами сегмента ST на ЭКГ, особенно тех, кто не подвергся первичному ЧКВ, фондапаринукс достоверно снижает смертность и частоту рецидивов инфаркта миокарда без увеличения частоты крупных кровотечений и инсультов". Вместе с тем представляется, что данные о пользе недельного применения фондапаринукса наиболее очевидны в плацебо-контролируемой части исследования у больных, не имеющих стандартных показаний к антикоагулянтам (тромболитическая терапия стрептокиназой, отсутствие реперфузионного лечения). Свидетельства преимущества длительного применения фондапаринукса перед краткосрочной инфузией НФГ кажутся не столь убедительными (по-видимому, из-за неблагоприятного влияния высокой частоты тромботических осложнений первичного ЧКВ, выполненного на фоне введения фондапаринукса).
   Очевидно, до появления новых фактов при первичных ЧКВ фондапаринукс применять не рекомендуется. ЧКВ в более поздние сроки заболевания, по-видимому, должны осуществляться на фоне дополнительного введения НФГ. Однако проверенных схем сочетания фондапаринукса и НФГ во время ЧКВ пока не разработано.   

Заключение
   С появлением фондапаринукса расширился список антикоагулянтов, разрешенных к использованию при обострении коронарной болезни сердца. Очевидно, это может способствовать более дифференцированному подходу к выбору наиболее эффективного и безопасного лечения у разных категорий больных. Вместе с тем увеличивается число факторов, которые необходимо учитывать, для того чтобы в каждом конкретном случае подобрать наиболее удачное лечение. Последнее обстоятельство предъявляет повышенные требования к знаниям лечащего врача.
   При использовании фондапаринукса речь идет о достаточно длительном (до 8 сут или более ранней выписки) применении подкожных инъекций препарата в дозе 2,5 мг 1 раз в сутки у больных без исходно высокого риска развития кровотечений и выраженного нарушения функции почек. В этих условиях при остром коронарном синдроме без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ можно ожидать большей геморрагической безопасности лечения фондапаринуксом по сравнению с эноксапарином. У больных ИМ со стойкими подъемами сегмента ST недельное использование фондапаринукса способствует снижению частоты неблагоприятных исходов, что наиболее очевидно при проведении тромболитической терапии стрептокиназой, а также отсутствии реперфузионного лечения. При этом длительное применение препарата достаточно безопасно. Однако из-за неясностей, связанных с особенностями одновременного применения разных антитромботических средств, до получения новых данных не стоит использовать фондапаринукс в случаях, когда на фоне продолжающегося введения препарата может быть выполнено ЧКВ.   

/media/consilium/07_05/66.shtml :: Wednesday, 22-Aug-2007 19:32:06 MSD

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster