начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

 

---

Том 09/N 6/2007

ГИНЕКОЛОГИЧЕСКАЯ ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

---

Преимущества лечения эндометриоза с использованием непрерывного режима оральных контрацептивов

---

Л.А.Марченко

ФГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии Росгосмедтехнологий (дир.– акад. РАМН Г.Т. Сухих), Москва

---

Изучению различных аспектов эндометриоза посвящены многие работы отечественных и зарубежных ученых. Несмотря на революционные молекулярно-биологические открытия последнего десятилетия, позволившие с позиции целостного организма изучить основные патогенетические звенья при «эндометриоидной болезни», наиболее серьезные дискуссии возникают относительно выбора рационального метода лечения этого сложного контингента больных.
   Исходя из классического определения эндометриоза и учитывая его морфофункциональных особенностей, можно сделать вывод о том, что эндометриоидные гетеротопии только подобны ткани эндометрия. Способность к инфильтративному росту с проникновением в окружающие ткани с последующей их дистрофией, отсутствие вокруг очагов эндометриоза соединительно-тканной капсулы, тенденция к метастазированию сближают эндометриоз с опухолевым процессом.
   И.С.Сидорова и соавт. доказали патогенетическую общность между очагами внутреннего эндометриоза и гиперплазированным эндометрием [1]. Данное положение авторы подтверждают частым сочетанием этих патологических состояний, идентичностью очагов аденомиоза и аутологичного гиперплазированного эндометрия по экспрессии матриксных металлопротеиназ клетками стромы и паренхимы. Повышенный уровень матриксных металлопротеиназ в эндометрии свидетельствует об активной прогрессирующей инвазии очагов эндометриоза, что требует при ведении данной категории больных применения активной лечебной тактики с использованием препаратов, блокирующих пролиферацию.
   По данным Pub Med, имеется более 100 работ, в которых рассматривается связь эндометриоза с процессом малигнизации, при этом наиболее частыми вариантами являются эндометриоидная карцинома (около 70%) и эндометриоидный рак яичника (19%), относительно редко наблюдается злокачественная трансформация эндометриомы (2,5%). Л.В.Адамян и соавт. считают, что при эндометриоидных кистах принципиально важно полностью удалять капсулу кисты для предотвращения онкологических рисков и рецидивов заболевания [2].
   В последние годы наряду с принятыми теориями развития эндометриоза (имплантационная, метапластическая, эмбриональная, иммунная) широко изучаются генетические и средовые причины, способствующие имплантации эндометриальных клеток на фоне срыва «иммунной толерантности». Многие теории объясняют причины срыва толерантности, однако с точки зрения формирования эндометриоза можно предположить значимость теории секвестрированных (забарьерных) антигенов, молекулярной мимикрии и генетической предрасположенности. Неоспоримо, что иммунные нарушения играют одну из ведущих ролей в развитии эндометриоза.
   Заболевание развивается в результате дефекта иммунологической защиты брюшины малого таза от жизнеспособных эндометриальных клеток. Однако окончательно не установлено, какие конкретные нарушения ведут к возникновению эндометриоидных гетеротопий, а какие – к развитию бесплодия при этой патологии. Исследования Л.В.Посисеевой и соавт. свидетельствуют о том, что формирование очагов наружного эндометриоза связано с усилением в перитонеальной полости активации цитотоксических реакций [3]. Развитие при данной патологии бесплодия связано с усилением активации В₁-лимфоцитов, которые могут индуцировать локальные аутоиммунные реакции и продукцию аутоантител, в том числе антиэндометриальных, антиспермальных. Усиление синтеза провоспалительных цитокинов макрофагами при эндометриозе и бесплодии может приводить к формированию воспалительного процесса в брюшине малого таза, что способствует развитию спаечного и болевого синдромов. Макрофаги и другие иммунокомпетентные клетки могут способствовать росту эндометриоидных клеток за счет активации процессов ангиогенеза и выделения факторов роста, таких как эпидермальный (EGF) и макрофагальный (MDGF), а также молекул адгезии (интегрины).
   Использование современных молекулярно-биологических технологий позволило доказать значимость ангиогенеза как одного из ключевых звеньев формирования различных видов эндометриоза. При этом, особенно в случаях инфильтративных форм эндометриоза, наблюдается увеличение проангиогенной и снижение антиангиогенной активности как в сыворотке крови, так и в перитонеальной жидкости. При этом избыточный ангиогенез способствует имплантации аутотического эндометрия [4, 5].
   У больных с внутренним эндометриозом на локальном уровне обнаружено неадекватное увеличение содержания сосудисто-эндотелиального фактора роста по отношению к его ингибитору. Выявленный дисбаланс между увеличением активности проангиогенного и ангиантигенного факторов роста способствует усилению пролиферативной активности сосудов и росту эктопического эндометрия. Сдвиг ангиогенеза в сторону проангиогенных компонентов, отек и гипоксия миометрия замыкают «порочный круг» заболевания [6].
   В работе И.С.Сидоровой и соавт. [7] показано, что усиление процессов неоангиогенеза и экспрессии факторов роста в очагах эндометриоза приводит к накоплению в них гепаринсвязывающих факторов роста, являющихся важным фактором в патогенезе маточных кровотечений при активном аденомиозе. Высокая металлопротеиназная активность стромальных клеток при аденомиозе может способствовать распространению инвазии стромальных клеток в глубь миометрия.
   В последние годы появились работы, в которых указывается роль эндометриальных стволовых прогениторных клеток в генезе патологической пролиферации при эндометриозе [8]. Из практической деятельности врачей хорошо известно, что эндометриоз достаточно часто встречается у женщин, близкие родственники которых имели данную патологию. При этом частота семейных форм достигает 61% по сравнению с 21% у женщин с неотягощенной по эндометриозу наследственностью [9]. Наследственные формы имеют ряд клинических особенностей, среди которых наиболее значимыми являются раннее начало заболевания, тяжелое его течение, резистентность к лечению [2].
   Патогенез бесплодия при различных формах эндометриоза относится к наименее изученным аспектам данного заболевания. При наличии минимальных анатомических изменений у этих больных первичным проявлением заболевания является нарушение фертильности, в то время как при эндометриоидных кистах значительных размеров отмечены доношенные беременности. Большинство отечественных и зарубежных авторов указывают на значимость выявленных нарушений при сочетании эндометриоза и бесплодия в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системе, которые приводят к недостаточности функции желтого тела, синдрому неовулирующего фолликула, к функциональной неполноценности эндометрия. Огромное значение имеют изменения концентрации цитокинов, факторов роста, интерлейкинов и простагландинов в перитонеальной жидкости и секрете маточных труб, а также нарушения анатомо-функциональных отношений между яичником и маточной трубой и механическая непроходимость последней [10]. Бесплодие при эндометриозе относится к разряду мультифакторной патологии, поэтому в значительном числе случаев требует включения этих пациентов в программу «Вспомогательные репродуктивные технологии», особенно при III и IV стадиях заболевания [11].
   Клинические проявления эндометриоза во многом зависят от локализации и распространенности патологического процесса. Наиболее значимыми симптомами заболевания являются нарушения характера менструаций и их болезненность, синдром тазовых болей, снижение или выключение детородной функции, а также разнообразные жалобы со стороны смежных органов (прямая кишка, мочевой пузырь, мочеточники и т. д.) [12].
   В 1989 г. Mairham и Rock предложили классификацию экстрагенитального эндометриоза, объединив в четыре класса – I, U, L, O – поражение кишечника, мочевыделительной и бронхиальной систем, а также эндометриоз других органов [2].
   Для клиницистов наибольшее значение имеют знания о формировании у пациентов с эндометриозом синдрома «четырех дис» (дисменорея, диспареуния, дизурии, дисхелия), которые появляются накануне и во время менструации. Среди возможных причин возникновения болей следует рассматривать местное воспаление за счет периодического вскрытия эндометриоидных гетеротопий и развитие асептического пельвиоперитонита, изменение секреции простагландинов и возникновение других провоспалительных изменений перитонеальной среды. На этом фоне формируется спаечный процесс за счет глубокого проникновения эндометриоидной ткани с формированием фиброзных утолщений и вовлечением в процесс нервных волокон, что приводит к облитерации переднего и позадиматочного пространства. Бесплодие является вторым по значимости симптомом эндометриоза.
   Коэффициент фертильности (отношение числа рождений к числу женщин репродуктивного возраста) у здоровых женщин равен 0,15–0,20, а у больных эндометриозом – 0,02–0,1 [13]. В.С.Корсак и соавт. предложили объединить функциональные и анатомические патогенетические факторы бесплодия при эндометриозе в следующие группы: факторы, вызывающие нарушение транспорта сперматозоидов; оплодотворение; развитие преэмбрионов; имплантация и развитие беременности [14].   

Лечение
   До настоящего времени ни одна из стратегий лечения эндометриоза не привела к полному излечению и не позволила избежать рецидивов заболевания. Во многом это объясняется тем, что эндометриоидный имплантат участвует в метаболизме стероидных гормонов. Под воздействием ароматазы андростендион внутри имплантата трансформируется в эстрадиол. Собственная секреторная активность может поддерживать существование имплантата после радикальной операции (гистерэктомия с удалением придатков) и даже в постменопаузе [15]. Независимо от клинической картины заболевания (наличие болей, бесплодия, ациклических кровянистых выделений или меноррагий) лечение эндометриоза показано в связи с неизбежным прогрессированием процесса у 75% пациенток в течение года с момента установления заболевания [12]. Основная причина невозможности полного излечения от эндометриоза заключается в полисистемных нарушениях, лежащих в основе патогенеза этого заболевания. Эндометриоз будет рецидивировать, персистировать и возникать de novo до тех пор, пока функционирует репродуктивная система или экстрагонадально нарабатываются эстрогены. В связи с непредсказуемостью течения эндометриоза, высокой частотой его рецидивирования (по данным разных авторов, от 2 до 47%) закономерно возникает вопрос о выборе такого метода гормонального лечения, который мог бы не только адекватно блокировать гипоталамо-гипофизарно-яичниковую ось, но и отвечал всем требованиям понятия польза – риск в отношении проводимой терапии. Анатомический субстрат эндометриоза устраняется хирургическим методом. Однако в ряде случаев можно начать с медикаментозного лечения. Если врач хочет реализовать три основные цели лечения эндометриоза – уменьшить интенсивность болей, осуществить профилактику рецидивов заболевания и повысить эффективность наступления беременности, то ему следует избирать комбинированный метод. На первом этапе необходимо провести лечебно-диагностическую лапароскопию, после которой в обязательном порядке назначают гормональную терапию.
   Все виды консервативного лечения эндометриоза основаны на концепции о том, что эктопически расположенный эндометрий находится под влиянием циклического воздействия половых гормонов. Целью лечения является угнетение гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы для достижения гипоэстрогенного состояния и развития атрофических изменений в ткани эндометриоидных гетеротопий [16]. Лечение следует подбирать индивидуально, учитывая возможные, даже минимальные, побочные эффекты (т.е. начинать с назначения наименее агрессивных и дорогостоящих препаратов). С этой точки зрения абсолютно оправдано начинать терапию эндометриоза с назначения монофазных оральных контрацептивов (ОК), особенно при легких формах заболевания или с целью профилактики рецидивов. По данным Т.Я.Пшеничниковой (1993 г.), эффективность лечения при легких формах эндометриоза и аденомиоза I степени составляет более 60%. B.Kister (1959 г.) первым представил концепцию подавления циклической трансформации эндометрия с помощью эстраген-гестагенных препаратов в качестве терапевтического мероприятия при эндометриозе. Механизм лечебного действия комбинированных ОК (КОК) обусловлен блокадой синтеза гонадотропин-рилизинг-фактора и как следствие – подавлением циклической секреции фолликулостимулирующего и лютеинизирруещего гормонов, что сопровождается ановуляцией. При этом очаги эндометриоза сначала подвергаются децидуализации, а затем атрофии. Использование указанных препаратов при эндометриозе было подтверждено в рекомендациях по гормональной контрацепции на 36-й рабочей встрече «Цюрихского дискуссионного клуба» в апреле 2006 г. В десятом пункте этих рекомендаций подчеркивается, что КОК уменьшают симптоматику заболевания при эндометриозе, при этом терапевтический эффект может быть усилен их приемом в режиме пролонгированных циклов или непрерывно. Лечение эндометриоза эстроген-гестагенными препаратами должно проводиться не менее 6–12 мес. Продолжительность курсов может быть изменена в зависимости от переносимости препаратов и сопутствующей соматической патологии. Использование ОК обеспечивает наиболее надежный метод обратимой блокады овуляции. Дополнительные терапевтические и профилактические свойства этих лечебных препаратов, как и нежелательные побочные эффекты, зависят от дозировки эстрогена, гестагенного компонента и индивидуальной переносимости.
   В публикациях IAKC от 1991 г. не было представлено научных данных о повышении риска развития рака молочной железы (РМЖ), шейки матки, печени, эндометрия и яичников на фоне длительного использования КОК. Подчеркивается, что использование этой группы препаратов в течение 20 лет снижает относительный риск развития рака эндометрия и яичника в менопаузе [17]. В отношении РМЖ в 2002 г. Марчбэнкс [18] провел контролируемое исследование, в которое были включены 9257 женщин, из них 4575 пациенток с РМЖ (4682 женщины вошли в контрольную группу). Относительный риск развития РМЖ для женщин, принимающих КОК, был равен 1,0 (CL 0,8–1,0), а для принимавших ранее – 0,9 (CL 0,9–1,0). Таким образом, нет указаний на то, что половые гормоны, входящие в состав КОК, влияют на организм женщин более выраженно, чем эндогенные стероиды во время спонтанных менструальных циклов. Это можно объяснить прежде всего тем, что на фоне КОК подавляется выработка гормонов в яичниках, в связи с чем общее воздействие половых стероидов не усиливается.
   Поскольку все современные КОК в качестве эстрогенного компонента содержат этинилэстрадиол (в дозе 0,02–0,03 мг), то при выборе препарата следует учитывать свойства гестагенного компонента. В последние годы выделяют особую группу синтетических прогестагенов – так называемые гибридные прогестагены. Первым представителем этой группы является диеногест. Диеногест отличается от других производных 19-нортестостерона тем, что содержит 17a-цианметиловую группу (-CH₂ CN) вместо 17a-этиниловой и дополнительную двойную связь в В-кольце (9–10С), что и придало диеногесту его специфические свойства. Диеногест обладает высокой гестагенной активностью, сопоставимой с таковой 19-нортестостерона, при этом у него нет эстрогенной, антиэстрогенной и андрогенной активности. Диеногест обладает крайне редким и очень ценным качеством – антиандрогенной активностью, что в значительной мере расширяет спектр его применения в клинической практике. Являясь гибридным гестагеном, диеногест обладает всеми преимуществами, свойственными 19-нортестостерону и производным прогестерона: высокой биодоступностью, выраженным гестагенным эффектом на эндометрий и, следовательно, на эндометриоидные гетеротопии. Он надежно подавляет овуляции и хорошо контролирует менструальный цикл при комбинации с этинилэстрадиолом. В то же время у него отсутствует андрогенный эффект, имеется умеренное антигонадотропное действие, хорошо выраженное периферическое антиовуляторное действие за счет подавления преовуляторного пика 17b-эстрадиола, минимальное влияние на показатели обмена веществ и минимальная способность к связыванию с глобулином, связывающим половые стероиды. Высокая концентрация свободной фракции диеногеста (9%), по сравнению с другими гестагенами, объясняет его значительную антипролиферативную активность. Благодаря своим фармакологическим свойствам диеногест нашел широкое применение в качестве гестагенного компонента в составе современного контрацептива. Комбинация 30 мкг этинилэстрадиола и 2 мг диеногеста успешно применяется с 1995 г. в Германии и с 2002 г. – в России. Следует особо подчеркнуть, что при комбинации 2 мг диеногеста с 0,03 мг этинилэстрадиола (Жанин) показатели фармакокинетики подобны использованию только «чистого» диеногеста [19], что является одним из основных преимуществ применения именно этого ОК для лечения различных форм эндометриоза. Диеногест уже в дозе 1 мг подавляет овуляции, при этом созревание фолликула останавливает на преантральной стадии (10 мм), что исключает развитие фолликулярных кист в яичниках и является дополнительным преимуществом, особенно при лечении эндометриоза яичников [20]. Выбор Жанина как препарата, эффективного для лечения эндометриоза, определяется прежде всего дозой диеногеста, равной 2 мг/сут, эффективность которой доказана в работе M.Oettel и соавт. [21]. Авторы представили сравнительную характеристику терапевтических доз, необходимых для лечения эндометриоза, с дозами различных прогестагенов, входящих в состав имеющихся в клинической практики ОК, и показали, что только в состав Жанина входит 2 мг/сут диеногеста, который соответствует необходимой лечебной дозе, так как нельзя создать КОК, в состав которых входили бы 20 мг норэтистерона ацетата или 10–60 мг дидрогестерона или 10–5 мг медроксипрогестерона ацетата (именно такие суточные дозы этих гестагенов подавляют рост эндометриоидных гетеротопий). Под влиянием Жанина очаги эндометриоза сначала подвергаются децидуализации, а затем и атрофии. C.Moore и соавт. [22] доказано, что диеногест нормализует не только активность естественных клеток-киллеров, но и снижает количество макрофагов в перитонеальной жидкости, продуцирующих интерлейкин-1b.
   В экспериментальных работах доказано, что диеногест значительно снижает объем эндометриоидных имплантатов, т.е. обладает прямым ингибирующим действием на пролиферацию эктопически расположенной ткани эндометрия [23], при этом его действие специфично, что и отличает его от других прогестагенов.
   В 2002 г. M.Cosson и соав. показали, что диеногест эффективнее декапептила при лечении эндометриоза: оба препарата обладали одинаковым лечебным эффектом, однако после отмены лечения беременность и роды наступили у 29% принимавших диеногест и у 22% получавших декапептил [24]. C.Moore и соавт. в 1999 г. показали, что эффективность лечения диеногестом в дозе 2 мг/сут сравнима с обычными схемами применения даназола и агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГНРГ). Однако безопасность и толерантность его оказалась выше.
   Таким образом, диеногест представляет собой новую терапевтическую альтернативу аналогам ГНРГ [22].
   Г.Д.Гордеева в 2005 г. [25] провела исследование, в котором показала, что применение в непрерывном режиме (не менее 3 мес) Жанина у больных, страдающих эндометриозом легкой и средней тяжести (клиническая классификация А.Н.Стрижакова и А.И.Давыдова, 1996 г.), позволило устранить болевой синдром у 84,3% пациенток, альгодисменорею – у 88,4%, диспареунию – у 42,8% женщин. Ациклические перименструальные кровянистые выделения и объем менструальных кровопотерь нормализовались у 84 и 84,2% больных соответственно. Целесообразность использования пролонгированного режима приема 30 мкг этинилэстрадиола и 2 мг диеногеста (ЭЭ/ДНГ) при лечении заболеваний шейки матки продемонстрировано в работе С.Н.Бакшеева и С.Ю.Пустоварова [26]. После проведения специфической терапии (лазерной вапоризации, или азонодеструкции) 30 женщинам основной группы в непрерывном режиме на 63 дня назначался Жанин, пациентки контрольной группы КОК не получали. Степень регенерации эпителия оценивали путем модифицированной цифровой кольпоскопии. В основной группе на 36–48-й день приема ЭЭ/ДНГ была выявлена полная регенерация эпителия шейки матки, в то время как в контрольной группе подобный эффект был достигнут на 56–60-й день. Авторы подчеркивают, что предложенный ими вариант ведения больных позволяет не только повысить эффективность лечения, но и способствует профилактике образования субэпителиального эндометриоза шейки матки как частого осложнения, возникающего после хирургического лечения.
   Высокая эффективность селективного КОК (Жанин) для лечения эндометриоза обусловлена не только продолжительностью терапии, но и выбором наиболее оправданного режима его применения. Исходя из основных целей, которые стоят перед гинекологами (уменьшение болевого синдрома, ликвидация очагов эндометриоидных гетеротопий, противорецидивная терапия), при лечении эндометриоза наиболее целесообразным является выбор непрерывного приема препарата на протяжении 3–4 мес без 7-дневных перерывов. Подобный подход оправдан тем, что у многих женщин в течение 7-дневного перерыва в приеме гормональных препаратов начинается созревание фолликулов. Сокращение или пропуск интервалов приводит к более управляемому подавлению функции яичников и, следовательно, обеспечивают более стабильную блокаду овуляции. Уменьшение объема менструальных выделений или их отсутствие, а также управляемая ановуляция способствуют снижению секреции простагландинов, в результате чего на фоне снижения порога возбудимости и сократительной активности гладкомышечных волокон уменьшается частота и амплитуда сокращений мышц матки, при этом снижается внутриматочное давление и исчезают или уменьшаются проявления дисменореи.
   Целесообразность назначения непрерывного режима ОК, особенно после хирургического этапа лечения, обусловлена также тем, что отсутствие закономерной ответной менструальноподобной реакции будет реальной профилактикой дальнейших рецидивов заболевания за счет исключения возможности переноса эндометрия с «менструальной» кровью из полости матки через маточные трубы в брюшную полость.
   Данный режим назначения КОК при лечении эндометриоза оправдан и тем, что таким больным в ряде случаев необходим одновременный долговременный прием препаратов, отрицательно сказывающихся на надежности блокады овуляции (некоторые антибиотики, противосудорожные препараты и т. д.).
   Многие исследователи подтвердили положительное влияние длительного непрерывного применения КОК на функцию мозга и эмоциональное состояние за счет улучшения памяти и настроения, что особенно важно для женщин, страдающих эндометриозом в сочетании с синдромом тазовых болей. Установлено, что эстрогены, входящие в состав КОК, снижают концентрацию моноаминоксидазы, способствуют повышению уровня серотонина, возбудимости мозга и улучшению настроения.
   Восстановление фертильности после проведения гормональной контрацепции или ее использование с лечебной целью остается одной из главных задач не только для гинекологов, но и государственных органов контроля за лекарственными средствами [27].
   В проспективном исследовании, в котором проанализирована фертильность после прекращения приема КОК, содержащих ЭЭ/ДН, показано, что через 1 год наблюдения кумулятивная частота беременности была равна 94%. При этом 56% женщин забеременели в течение первых 3 циклов и кумулятивная частота беременности увеличилась до 82% через 6 мес и до 94% после 13 циклов. Эти показатели соответствуют таковым у фертильных пар, ранее не использовавших контрацептивы. При этом самый кратковременный прием ЭЭ/ДН оказался связан с самой низкой частотой зачатия. Полученные данные подтверждают результаты крупного перспективного исследования [28], в котором показано, что в случае приема КОК в течение 2 лет или менее частота наступления беременности после их отмены была на 50% ниже, чем среди женщин, принимавших КОК на протяжении 5 лет и более.
   Проведенные работы свидетельствуют о безопасности длительного приема селективного КОК, в состав которого входит диеногест, как первой линии лечебных средств при эндометриозе. В 2005 г. в Германии комбинацию 30 мг этинилэстрадиола и 2 мл диеногеста с лечебной и контрацептивной целью использовали 770 тыс. женщин [29].   

/media/consilium/07_06/76.shtml :: Sunday, 21-Oct-2007 18:51:17 MSD

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster