	начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

Том 09/N 7/2007

ДИАБЕТИЧЕСКАЯ СТОПА

Использование Актовегина в медикаментозной терапии осложненных форм синдрома диабетической стопы

Б.С.Брискин, А.В.Прошин, Я.И.Якобишвили, Е.В.Кузнецов

ГОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава, Городская клиническая больница № 81

За последние 10 лет сахарный диабет (СД) стал причиной смерти большего числа людей, чем за все годы всех войн (ВОЗ, 1996). В год в мире производится до 200 тыс. (из них в России – 12 тыс.) высоких ампутаций в связи с диабетической гангреной. У 50% больных СД возникает необходимость в плановых или экстренных хирургических вмешательствах. При длительности заболевания СД более 20 лет изменения стоп отмечаются у 80% больных, у которых гнойно-некротические процессы или гангрена развиваются в 22 раза чаще, чем у лиц без СД. В 30–50% случаев гнойно-некротический процесс заканчивается высокой ампутацией конечности, после которой в течение 5 лет выживают не более 25% больных.
   Одним из основных факторов синдрома диабетической стопы (СДС) является поражение периферических артерий, что служит причиной увеличения риска развития инфекции, образования язв, гангрены и, в конечном итоге, приводит к высокой ампутации [18, 23]. Поражение периферических артерий встречается в 20 раз чаще у больных СД, чем у лиц, не страдающих этим заболеванием [16]. Атеросклеротические морфологические изменения сосудистой системы у больных диабетом и у лиц без данного заболевания одинаковы, однако у больных СД атеросклеротические изменения имеют ряд особенностей. Поражение крупных сосудов у больных СД встречается в виде атеросклероза (бляшки на интиме), кальцифицирующего склероза Минкеберга, диффузного фиброза интимы. Атеросклеротическое поражение артерий крупного и среднего калибра при СД практически не отличается от такового у лиц без СД: при СД такие изменения развиваются в более раннем возрасте [2].
   Особенностями атеросклероза при СД являются относительно редкое поражение крупных сосудов и частое поражение артерий среднего и мелкого калибра. Поражение сосудов дистальнее подколенной артерии наблюдается у 66% больных с гангреной пальцев стопы в сочетании с СД и лишь у 17% – с аналогичными гангренозными изменениями без СД [21].
   Патогенез атеросклероза у больных СД носит многофункциональный характер, одной из причин которого является нарушение липидного обмена. Повышение уровня холестерина, липопротеинов (ЛП), триглицеридов, снижение уровня ЛП высокой плотности (ЛПВП) встречаются у более 60% больных СД [11, 20].
   Гипергликемия оказывает прямое действие на сосуды за счет гликолизирования различных белков (ЛП сосудистой стенки, коллагена), способствуя гиперкоагуляции и нарушению функции сосудов в различных органах, а также прогрессированию атеросклероза [10, 16].
   Последовательность событий может быть представлена следующим образом: повреждение эндотелия в сочетании с агрегацией тромбоцитов и высвобождением тромбоцитарных и моноцитарных факторов роста приводит к гладкомышечной пролиферации с последующим формированием фиброзных бляшек, позднее замещающихся холестерином и кальцифицирующимися [12, 18, 22].
   Среди многочисленных нарушений в свертывающей системе крови у больных СД также обнаруживают гиперфибриногенемию и снижение фибринолиза [15].
   Функциональное состояние тромбоцитов в условиях гипергликемии характеризуется склонностью к адгезии и спонтанной агрегации. В совокупности все перечисленные факторы могут приводить к агрегации тромбоцитов с формированием тромбов [25, 26].
   Вместе с тем отмечено резкое снижение способности эритроцитов и лейкоцитов к деформации и склонность к сладжированию, что существенно снижает капиллярный кровоток [7, 16].
   Одним из обязательных условий атеросклеротического поражения сосудов является повреждение эндотелия, в результате которого тромбоциты могут взаимодействовать с гладкомышечными клетками и коллагеном сосудистой стенки. Кроме того, эндотелиальные клетки у больных СД в значительно меньшей степени синтезируют простациклин, что снижает активность антикоагулянтных свойств крови. Формирование пристеночных скоплений тромбоцитов и их активация также способствуют снижению текучести крови [13, 17].
   Таким образом, в развитие макроангиопатии у больных СД включаются многие патологические механизмы (атеросклеротические и коагулогические), которые в настоящее время объединены понятием атеротромбоз. Его возникновение и развитие приводят к резкому снижению кровообращения в пораженной конечности, создавая условия для развития критической ишемии.
   О нарушении нейрогенной регуляции микроциркуляторного кровотока свидетельствуют разные функциональные нарушения. Периферическая аутосимпатэктомия приводит к утрате нейрогенного контроля прекапиллярной вазоконстрикции, увеличению внутрикапиллярного давления и увеличению кровотока через артериовенозные шунты, тем самым уменьшая объем нутритивного капиллярного кровотока [14].
   В исследованиях ряда авторов показано, что ослабление микроциркуляторной ауторегуляции первично связано с утолщением базальной мембраны в стенках терминальных артериол, которое наблюдалось у 88% больных СД (у лиц без СД – в 23% случаев) [8].
   Принципиально другой подход к объяснению нарушения микроциркуляции связан с дисбалансом функции эндотелия капилляров. Эндотелий отвествен за синтез простациклина, эндотелина-1, простагландинов и оксида азота (NO), которые модулируют вазомоторные реакции, регулируют и предотвращают тромбоз капилляров [6, 9, 19].
   Появление стеноза или окклюзии магистральных артерий является одной из причин тяжелого нарушения регуляции микроциркуляции. Нарушения микроциркуляции аналогичны у больных с ишемией конечности как при СД, так и без него, только у первых это носит более выраженный характер [3, 5, 24].
   В настоящее время гипотеза решающей роли окклюзии капилляров у больных с СД в развитии ишемии не находит подтверждения. В основе этих окклюзий чаще всего лежат тромботические, а не атеросклеротические осложнения: дистальное капиллярное русло имеет не окклюзию, а дилатацию капилляров [4, 13, 17].
   Таким образом, нарушение микроциркуляции у больных СД вызывают различные патологические механизмы, в основе которых лежит СД. Нейропатия и макроангиопатия являются одними из ведущих факторов, определяющих нарушения микроциркуляторного кровотока вследствие разрыва взаимосвязи между механизмами вазодилатации и вазоконстрикции.
   Вместе с тем изменения, связанные с состоянием самой сосудистой стенки, являются фоном, который существенно усугубляет развивающийся микроциркуляторный дисбаланс, приводит к нарушению нутритивного капиллярного кровотока, микротромбозам и нарушению барьерной функции. Эти изменения существенным образом способствуют развитию по типу обратной связи нейропатии и макроангиопатии.
   Стало очевидным, что только микроангиопатия не может привести к развитию язвенного процесса на стопе. В основе формирования некроза лежит недостаточность микроциркуляторного кровотока, обусловленная развитием макроангиопатии и полинейропатии. Вместе с тем нарушение функций эндотелиоцитов капилляров и других сосудов создает условия, которые способствуют прогрессированию нейропатии и макроангиопатии, дополняя и отягощая возникающие при этом нарушения, а их сочетание приводит к формированию гнойно-некротического поражения тканей [1, 6].
   Системный метод, используемый в нашей клинике при исследовании патогенеза и формирования диагностического комплекса, позволил определить подход к решению проблемы лечения гнойно-некротических форм СДС.
   Целью комплексного хирургического лечения осложненных форм СДС являлось сохранение жизни пациента, пораженной конечности, а также ее опорной функции.
   Для обоснования состава и структуры лечебного комплекса проведена оценка эффективности отдельных лекарственных препаратов, использованных в ходе консервативного лечения гнойно-некротических форм СДС, а также влияния микроциркуляции на фоне их применения.
   Фармакотерапия критической ишемии в настоящее время основывается на применении простагландина PgE1 – проставазина и алпростана. Простагландины обладают сосудорасширяющим, гемореологическим, ангиопротективным, комплексным действиями. При использовании этих препаратов у больных с критической ишемией удалось получить положительный результат в 65–75% случаев [8]. Однако следует отметить, что в ряде случаев препараты этой группы применялись ограниченно вследствие высокого риска развития осложнений, так как все исследуемые пациенты имели в анамнезе ишемическую болезнь сердца, хроническую сердечную недостаточность, нарушения ритма сердца, перенесенный инфаркт миокарда или перенесенный инсульт.
   В связи с этим большой интерес вызывает использование в комплексном лечении диабетической ангиопатии препарата Актовегин, который представляет собой современный антигипоксант, применяемый для лечения и профилактики гипоксических и ишемических нарушений органов и тканей. Основой фармакологического действия Актовегина является его влияние на процессы внутриклеточного метаболизма. Под влиянием этого препарата улучшается транспорт глюкозы в клетки и поглощения кислорода в тканях. Поступление в клетку большого количества кислорода приводит к активации процессов аэробного окисления, что увеличивает энергетический потенциал клетки [15].
   Под воздействием Актовегина в клетке:
   • повышается обмен высокоэнергетических фосфатов (АТФ);
   • активируются ферменты окислительного фосфорилирования (пируват- и сукцинатдегидрогеназы, цитохром С-оксидаза);
   • возрастает активность кислой фосфатазы и лизосомальная активность клетки;
   • повышается активность щелочной фосфатазы, ускоряется синтез углеводов и белков;
   • увеличивается приток ионов калия в клетку, происходит активация калийзависимых ферментов – каталаз, сахараз, глюкозидаз;
   • ускоряется распад продуктов анаэробного гликолиза – лактата и b-гидроксибутирата, что приводит к нормализации внутриклеточного pH.
   Антигипоксический эффект Актовегина наиболее выражен в условиях внутриклеточной недостаточности кислорода. Он имеет органонеспецифический характер, оказывает системное воздействие на организм, увеличивает кислородный энергообмен в клетках, находящихся в состоянии метаболической недостаточности [14].
   Актовегин вызывает положительный терапевтический эффект у больных с нарушениями периферического кровообращения, который связан с усилением васкуляризации и развитием коллатерального кровообращения. В условиях тканевой гипоксии, вызванной нарушениями микроциркуляции, Актовегин способствует восстановлению капиллярной сети за счет новообразованных сосудов. Улучшение микроциркуляции связано в основном с улучшением аэробного энергообмена сосудистых клеток и высвобождением простациклина и NO (рис. 1).
   Нами проанализированы результаты лечения 1254 больных с гнойно-некротическими поражениями стоп на фоне СД. Средний возраст пациентов составил 68 лет. В основную группу вошли 586 пациентов, которые в качестве консервативной терапии получали современные ангиотропные и антикоагулянтные препараты (Актовегин, сулодексид, эноксапарин натрия, надропарин кальция). Контрольную группу составили 686 больных, получавших препараты, предусмотренные стандартами МЭС (реополиглюкин, пентоксифиллин, гепарин).

Рис. 1. Некоторые механизмы действия Актовегина при ишемии нижних конечностей.

Рис. 2. Состояние артерий тибиально-стопного сегмента у больных с НИСДС.

Таблица 1. Характеристика поражения артерий у пациентов с НИСДС (n=1254)

Сегмент	Стеноз артерий		Окклюзия артерий
Сегмент	абс.	%	абс.	%
Подвздошно-бедренный	62	4,9	41	3,3
Бедренно-подколенный	21	1,7	10	0,8
Бедренно-подколенный (стеноз) и берцово-стопный (окклюзия)	176	14	176	14
Бедренно-подколенный и берцово-стопный	21	1,7	311	24,8
Берцово-стопный	31	2,5	581	46,3

Таблица 2. Динамика показателей (%) микроциркуляции у пациентов с НИСДС на этапах лечения

Проба	Выведенная норма (n=79)	При поступлении(n=184)	При выписке (n=272)
Проба	Выведенная норма (n=79)	При поступлении(n=184)	основная группа	контрольная группа
Базальный кровоток	68,8±3,8	63,5±3,2	69,2±2,4	65,7±1,7
Декомпрессионная	45,3±4,6	14,2±2,8	32,1±3,2	26,4±2,1
Окклюзионная	90,2±1,2	36,5±1,4	58,7±2,4	43,3±1,4
Ортостатическая	13,7±2,8	6,4±2,7	11,4±3,7	9,1±3,6
Примечание. p<0,05 по сравнению с показателем в контрольной группе.

   С момента поступления в отделение гнойной хирургии больным с осложненными формами СДС проводили консервативную терапию, направленную как на купирование критической ишемии конечности, так и на подготовку к операциям на пораженной конечности, а в случае необходимости – к реконструктивным сосудистым операциям.
   Стандартная консервативная терапия включала антикоагулянтные и дезагрегантные препараты и проводилась всем пациентам (n=1254). Пациенты основной группы в качестве антикоагулянтной терапии получали эноксапарин натрия, надропарин кальция и сулодексид, а в качестве препарата ангиотропной терапии – Актовегин.
   Схему лечения Актовегином начинали с курса внутривенных или внутриартериальных инфузий 10 или 20% препарата, разведенного на 0,9% растворе NaCl в объеме 250 мл. Продолжительность курса составляла 15–20 дней, в зависимости от достижения клинического эффекта. В последующем больных переводили на таблетированную форму препарата, которую назначали по 200 мг. ґ 3 раза в день в течение 2–3 мес.
   Показанием для назначения Актовегина являлись:
   • критическая ишемия пораженной конечности;
   • необходимость улучшения показателей микроциркуляции пораженной конечности перед сосудистой операцией.
   В случае невозможности проведения сосудистой операции применение Актовегина в комплексной терапии служило вариантом спасения конечности от ампутации.
   Основные показатели поражения магистральных артерий у пациентов с нейроишемической формой поражения СДС (НИСДС) представлены в табл. 1.
   Оценка состояния артериального магистрального кровотока у пациентов с НИСДС перед началом лечения свидетельствует о тяжелом поражении артерий. Преобладали варианты с дистальным типом поражения артериального русла. У 44,41% пациентов поражение артерий носило многоуровневый характер (табл. 1).
   У пациентов с НИСДС среди вариантов поражений магистральных артерий преобладал дистальный тип поражений, а сочетанное поражение бедренно-подколенного сегмента и тибиально-стопного сегмента отмечено в 46,3% случаев.
   Наряду с дистальными вариантами поражения, у 62 (4,9%) больных выявлен стеноз и у 41 (3,3%) – окклюзия подвздошно-бедренного сегмента артерий.
   Частота поражения артерий на уровне бедренно-подколенного и берцово-стопного сегментов по типу окклюзии выявлена в 15 раз чаще, чем по типу стенозов.
   Учитывая преобладание поражений артерий тибиально-стопного сегмента у больных НИСДС, детально оценено состояние проходимости артерий на этом уровне (рис. 2).
   Среди выявленных изменений у 1108 (88,4%) больных отмечена окклюзия обеих артерий голени. Преобладание дистального типа поражения свидетельствовало об участии нейропатии в патогенезе макроангиопатии артериальных сосудов пораженной конечности.
   О характере изменений микроциркуляторного кровотока судят по данным лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ) и транскутанного насыщения тканей кислородом (табл. 2).
   Изменения микроциркуляторного кровотока при поступлении связаны с нарушением артериального притока (декомпрессионная проба – 14,2±2,8%) на фоне нарушения симпатической регуляции микроциркуляции (ортостатическая – 6,4±2,7%).
   После курса комплексной консервативной терапии с использованием Актовегина отмечена тенденция к увеличению объемного микроциркуляторного кровотока в покое (базальный кровоток – 69,2±2,4). Это увеличение обусловлено возрастанием артериального притока (декомпрессионная проба – 32,1±3,2%), что связано с формированием коллатералей. Также отмечена тенденция к частичному восстановлению симпатической регуляции микроциркуляторного кровотока. Положительные изменения микроциркуляции на стопе были связаны с восстановлением коллатералей и микроциркуляторного кровотока, а не только с уменьшением отека.
   О восстановлении микроциркуляторного кровотока и купировании ишемии свидетельствует увеличение насыщения тканей кислородом с 15,5±1,89 до 28,25±2,35 мм рт. ст., а к моменту выполнения пластических операций до 36,81±2,65 мм рт. ст.
   Таким образом, медикаментозная терапия с применением Актовегина является одним из важных компонентов комплексного хирургического лечения гнойно-некротических осложнений СДС. Данный препарат может применяться как в качестве самостоятельного компонента консервативного лечения, так и в качестве подготовки больных к выполнению различных оперативных вмешательств.
   Целесообразно назначать следующую схему лечения Актовегином: начинать с курса внутривенных или внутриартериальных инфузий 10 или 20% р-ра препарата в объеме 250 мл (1–2 г. действующего в-ва). Можно использовать ампулированную форму Актовегина, разводя 20–50 мл р-ра для инъекций (800–2000 мг) в 200–400 мл физиологического раствора. В зависимости от достижения клинического эффекта продолжительность курса может составлять 15–20 дней. В последующем целесообразно продолжение лечения пациентов таблетками Актовегина в дозе 200 мг. (1 табл.) ґ 3 раза в день. Длительность терапии – 2–3 мес.

Литература
1. Аметов А.С., Строков И.А. Диабетическая полинейропатия: настоящее и будущее. Рос. мед. вести. 2001; 4 (1): 35–40.
2. Балаболкин М.И. Диабетология. М.: Медицина, 2000.
3. Гольбрайх В.А., Старков С.В. Перспективы лечения больных с синдромом диабетической стопы. Вестн. хир. 2003; 162 (4): 113–6.
4. Дедов И.И., Анцифиров М.Б. Галстян Г.Р., Токмакова А.Ю. Синдром диабетической стопы (Клиника, диагностика, лечение и профилактика). М., 1998.
5. Дибиров М.Д., Брискин Б.С. Хирургическое лечение осложнений диабетической ангиопатии. М., 2001.
6. Манухина Е.Б., Малышев И.И., Архипенко И.В. Оксид азота в сердечно-сосудистой системе: роль в адаптационной защите. Вестн. РАМН. 2000; 4: 16–21.
7. Покровский А.В., Дан В.Н., Чупин А.В. Гангрена. Ред. В.Д.Федорова, А.М.Светухина Мультимедийное руководство «Гнойная хирургия». М., 2001.
8. Покровский А.В., Чупин А.В. Определение степени нарушения региональной микроциркуляции нижних конечностей. Методология флоуметрии. 1997; 51–4.
9. Сидоренко Б.А., Затейщиков Д.А. Дисфункция эндотелия в патогенезе атеросклероза и его осложнений. Кремлевск. мед. 1999; 2: 13–5.
10. Томакова А.Ю. Староверова Д.Н., Анциферов М.Б. Антикоагулянты в терапии диабетической макроангиопатии. Cons Med 2002; 4 (10): 535–6.
11. Adler AL, Stevens RJ, Neil A et al. Hyperglycemia and other potentially modifiable risk factors for peripheral vascular disease in type 2 diabetes. J Diabetes Care 2002; 25 (5): 894–9.
12. Carmody BJ, Arora S, Wakefield MC, Weber M. Progesterone inhibits human infragenicular arterial smooth muscle cell proliferation induced by high glucose and insulin concentrations. J Vasc Surg 2002; 36 (4): 833–8.
13. Colwell J, Lyons T, Klein R et al. Aterosclerosis and trombosis in diabetes mellitus. New aspects of patogenesis. Levin and O'Neal's The Diabetic Foot. Eds. J.H.Bowker, M.A.Pfeifer 6th ed. St. Louis, CV Mosby. 2001; 65–109.
14. Diabetic angiopathy. Ed. J.E.Tooke, London: Arnold Publishers. 1999; P. 304.
15. Garcia Trade LJ, de la Calle H, Alava I et al. Diabetes mellitus as an hypercoagulable state: its relationship with fibrin fragments and vascular damage. Thromb Res 1997; 47: 533–40.
16. Kamal K, Powell R, Sumpio B. The pathobiology of diabetes mellitus: Implications for surgeons. J Am Coll Surg 1996; 183: 271–89.
17. Knox RC, Dutch W, Blume P et al. Diabetic Foot Disease. Int J Angiol 2000; 9: 1–6.
18. Mizisin AP, Shelton GD, Burgers ML, Powell HC. Neurological complications associated with spontaneously occurring feline diabetes mellitus. J Neuropathol Exp Neurol 2002; 61 (10): 872–84.
19. Palumbo PJ, Melton LJ. Peripheral vascular disease and diabetes. Ed. Harris. Diabetes in America, 2nd ed. Bethesda, Md.: National Institutes of Health 401–408. National Institutes of Health Publication 1995; 95–1468.
20. Reiber GE, Boyko EJ, Smith DG. Lower extremity foot ulcer and amputations in diabetes. Eds. M.I.Harris, C.Cowie, M.P.Stern. Diabetes in America. 2nd. 2002; 95–1468.
21. Reiber GE, Pecoraro RE, Koepsell TD. Risk factors for amputation in patients with diabetes mellitus: a case control study. Ann Intern Med 1992; 117: 97–105.
22. Sowers JR, Tuck ML, Sowers DK. Plasma antithrombin III and trombin generation time: correlation with hemoglobin Ai and fasting serum glucose in young diabetic women. Diab Care 1980; 3: 655–8.
23. Thomas PK. Clinical features and investigation of diabetic somatic peripheral neuropathy. Clin Neurosci 1997; 4 (6): 341–5.
24. Van Damme H, Rorive M, Martens De Noorthout BM et al. Amputations in diabetic patients: a plea for footsparing surgery. Acta Chir Belg 2001; 101 (Suppl. 3): 123–9.
25. Vinik AI, Vinik E. Prevention of the complications of diabetes. Am J Manag Care 2003; 9 (3): 63–80.
26. Winocour PD, Bryszewska M, Watula C. Reduced membrane fluidity in platelets from diabetic patients. Diabetes 1990; 39: 241–4.
27. Zimny S, Dessel F, Ehren M. Early detection of microcirculatory impairment in diabetic patients with foot at risk. Diabetes Care 2001; 24: 1810–4.

/media/consilium/07_07/111.shtml :: Wednesday, 21-Nov-2007 23:04:17 MSK

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster