начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

 

---

Том 09/N 7/2007

ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА

---

Современная терапия болезни Крона: иммуносупрессоры и инфликсимаб (показания к применению)

---

О.Б.Щукина

Кафедра гастроэнтерологии и диетологии Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования

---

Болезнь Крона – это хроническое рецидивирующее заболевание с воспалительными и деструктивными изменениями в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта, для которого характерны системные проявления.
   Основной целью патогенетической терапии является купирование воспаления. При этом необходимо добиться не только быстрой индукции ремиссии заболевания, но и ее устойчивости без приема кортикостероидов. Другими важными составляющими лечения являются улучшение качества жизни пациентов, снижение потребности в оперативных вмешательствах и госпитализациях. Для решения этих задач необходимо использовать эффективную терапию, которая позволит успешно лечить свищи и внекишечные проявления заболевания. Одними из главных остаются проблема прогрессирования болезни Крона и возможность влияния с помощью современной терапии на ее естественное течение. Распространено мнение о том, что дешевые препараты лучше в силу их доступности. Однако результаты исследований соотношения затраты–эффективность терапии доказывают несостоятельность данного утверждения.
   Первыми препаратами с доказанной эффективностью в индукции ремиссии при болезни Крона были кортикостероиды. Преднизолон в дозе 0,5–0,75 мг/кг/сут через 1 мес вызывал ремиссию у 58% по сравнению с 30% при приеме плацебо [1]. Метилпреднизолон в дозе 1 мг/кг/сут через 4 мес индуцировал ремиссию в 83% случаев, тогда как плацебо – только у 38% больных [2]. Будесонид в дозе 9 мг/сут был эффективен при активной болезни Крона подвздошной кишки или илеоколите. Однако, по данным систематического обзора Cochrane [3], эффективность его была меньше, чем преднизолона.
   При исследовании ближайшего (через 1 мес) и отдаленного (через 1 год) исходов после терапии кортикостероидами было установлено, что стероидорезистентность при первом их назначении составила 16%. Через 1 год клинический ответ при отсутствии кортикостероидов наблюдали лишь у 32% больных, а у 28% пациентов сформировалась стероидозависимость [4]. Таким образом, в течение 1 года каждый 4-й пациент после 1-го курса кортикостероидов становился стероидозависимым. К сожалению, до сих пор большинство коллег продолжают назначать таким пациентам постоянный прием поддерживающей дозы преднизолона.
   Однако следует подчеркнуть, что стероиды при длительном приеме, помимо побочных явлений, не снижают риск обострений. Эффективность кортикостероидов в поддержании ремиссии заболевания была оценена в двух систематических обзорах. В первом [5] системные кортикостероиды не имели преимущества по сравнению с плацебо в поддержании ремиссии в течение 6 мес. Во втором исследовании [6] будесонид в дозах 3 и 6 мг/сут в течение 1 года также не продемонстрировал преимуществ в профилактике обострений болезни Крона.
   Таким образом, несмотря на хороший результат кортикостероидов в индукции ремиссии заболевания, они менее эффективны в ее поддержании. Следовательно, уже в самом начале лечения нужно рассматривать альтернативную терапию для предупреждения обострения заболевания. Поэтому современная тенденция применения системных кортикостеридов предполагает назначение короткого курса препаратов и их быструю отмену!
   Тиопурины являются следующей группой лекарственных средств, которая давно и успешно применяется для лечения болезни Крона. В систематическом обзоре [7] было показано, что в индукции ремиссии активной болезни Крона азатиоприн/6-меркаптопурин были эффективнее плацебо (54 и 33% соответственно). Тиопурины также позволили снизить дозу стероидов.
   Однако медленное начало действия препаратов исключает их использование в качестве монотерапии для индукции ремиссии заболевания.
   Эффективность тиопуринов в поддержании ремиссии заболевания (в течение от 6 мес до 2 лет) оценивали в систематическом обзоре [8], который подтвердил преимущество препарата над плацебо (67 по сравнению с 52% соответственно). Также у 87% больных, принимавших азатиоприн, удалось снизить дозу стероидов, а в группе плацебо – только у 53%.
   Тиопурины применяют в следующих случаях [9]:
   • при тяжелом обострение болезни Крона;
   • при необходимости проведения в течение 1 года двух или более курсов кортикостероидов;
   • при обострении заболевания на фоне снижения дозы кортикостероидов (менее 15 мг);
   • при обострении заболевания в течение 3 мес после отмены кортикостероидов;
   • при послеоперационной профилактике осложнений болезни Крона (образование свищей, дальнейшее распространение поражения).
   Большинство исследователей полагают, что лечение можно продолжать под наблюдением специалиста более 4 лет. Оптимальная поддерживающая доза азатиоприна составляет 2–2,5 мг/кг/сут, 6-меркаптопурина – 1–1,5 мг/кг/сут [10]. При рефрактерной болезни Крона тиопурины можно продолжать принимать в течение беременности.
   Достаточно широко для лечения болезни Крона используют метотрексат.
   В контролируемом исследовании [11] было показано, что метотрексат в дозе 25 мг/нед (внутримышечно в течение 16 нед) эффективнее, чем плацебо, индуцирует ремиссию заболевания: при его применении ремиссия наступала чаще (в 39% и 19% случаев соответственно). Кроме того, пациенты, получавшие метотрексат, легче переносили отмену кортикостероидов.
   В другом исследовании [12] сравнивали эффективность метотрексата в поддержании ремиссии болезни Крона (15 мг/нед внутримышечно в течение 40 нед) с плацебо. Ремиссия сохранялась у 65% больных, тогда как в группе плацебо – у 39%.
   Несмотря на то что у метотрексата те же показания для назначения, что и у тиопуринов, он обычно резервируется для лечения при резистентности или непереносимости азатиоприна или 6-меркаптопурина [13]. Для индукции ремиссии стандартная начальная доза составляет 25 мг/нед. Для поддержания ремиссии заболевания он эффективен в дозе 15 мг/нед. Под наблюдением специалиста терапия может продолжаться более 1 года. Метотрексат противопоказан при беременности. После отмены препарата в течение нескольких месяцев зачатие не рекомендуется.
   С появлением антицитокиновой терапии появились новые возможности в лечении болезни Крона.
   Инфликсимаб – это химерный моноклональный анти-туморнекротический фактор антитела, который обладает мощным противовоспалительным эффектом. Инфликсимаб используется для лечения болезни Крона с 1998 г.
   Результаты многочисленных контролируемых исследований свидетельствуют о его высокой эффективности в индукции ремиссии при активной болезни Крона. В исследовании Targan [14] у 65% пациентов наблюдали клинический ответ к 4-й нед введения инфликсимаба в дозе 5, 10 или 20 мг/кг (17% – ответ на плацебо), а 33% пациентов достигли ремиссии (среди получавших плацебо ремиссия наблюдалась у 4% больных).
   В исследовании поддерживающей терапии [15] пациенты каждые 8 нед получали препарат или плацебо. К 44-й нед 62% пациентов удерживали клинический ответ, а у 53% наблюдалась ремиссия при повторных инфузиях инфликсимаба, тогда как из получавших плацебо только 37% пациентов удерживали ответ и 20% находились в состоянии ремиссии.

   В исследовании Accent I [16] изучали влияние различных стратегий лечения на заживление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, количество госпитализаций и хирургических вмешательств, связанных с болезнью Крона. Лучшее заживление слизистой оболочки наблюдалось при назначении индукционной дозы инфликсимаба на 0-, 2- и 6-й нед, чем при однократном введении препарата на 0-й нед. При систематическом поддерживающем лечении каждые 8 нед к 54-й нед была достигнута более высокая степень заживления (44%), чем в режиме эпизодической терапии «по требованию» (18%). Также у больных, получавших в течение 54 нед систематическую поддерживающую терапию, снизилось количество госпитализаций, уменьшилась необходимость в резекции кишки. Очевидно, что терапия инфликсимабом действительно изменяет течение болезни Крона.
   Показания к применению инфликсимаба при болезни Крона:
   • стероидрезистентная и рефрактерная к азатиоприну или метотрексату воспалительная форма болезни Крона;
   • рефрактерная к азатиоприну или метотрексату свищевая форма болезни Крона;
   • стероидзависимая болезнь Крона;
   • системные проявления при болезни Крона (анкилозирующий спондилит и сакроилеит, гангренозная пиодермия, хронический увеит).
   Эффективность индукции клинического ответа и ремиссии на терапию инфликсимабом установлена у многих пациентов с болезнью Крона во всем мире. Приблизительно 30% пациентов с рефрактерным заболеванием остались резистентными. Можно ли прогнозировать клинический ответ на терапию инфликсимабом?
   Знание факторов, прогнозирующих ответ на терапию инфликсимабом, позволит более эффективно использовать препарат, а также лучше понять особенности патогенеза различных форм болезни. Наиболее быстрый отклик на терапию инфликсимабом будут иметь пациенты с биологически активным воспалением, о котором свидетельствует увеличение С-реактивного белка [17, 18]. Лучше отвечают на инфликсимаб пациенты с нестриктурирующей формой заболевания при локализации воспалительного процесса в ободочной кишке [19, 20]. Получавшие сопутствующую иммуносупрессивную терапию с большей вероятностью ответят и на краткосрочную и пролонгированную терапию инфликсимабом [21–23], тогда как курильщики ответят на лечение данным препаратом с меньшей вероятностью [22–24].
   Действительно ли важна проблема иммуногенности инфликсимаба? В настоящее время известно, что до 30% пациентов, получающих инфликсимаб каждые 8 нед, утрачивают ответ в ходе последующего наблюдения в течение 1 года. В исследованиях было показано, что формирование антител к препарату приводит к возникновению инфузионных реакций, к более низкому постинфузионному уровню инфликсимаба в сыворотке крови и сокращению продолжительности ответа на него [25, 26]. Эта потеря ответа может быть преодолена увеличением дозы инфликсимаба до 10 мг/кг или уменьшением интервала между инфузиями, т.е. применением препарата в дозе 5 мг/кг каждые 4–6 нед, вместо каждых 8 нед. Кроме того, одинаково эффективно противодействуют формированию антител к инфликсимабу тиопурины и метотрексат [27].
   Ремикейд можно использовать в течение длительного времени в различных схемах:
   • поддерживающая монотерапия каждые 8 нед (при непереносимости иммуносупрессантов);
   • поддерживающая терапия каждые 8 нед с сопутствующей поддерживающей иммуносупрессивной терапией (азатиоприном/6-меркаптопурином или метотрексатом);
   • эпизодическая терапия (в режиме «по требованию») с поддерживающей терапией иммуносупрессорами (азатиоприном/6-меркаптопурином или метотрексатом);
   • как своеобразный «мост» к иммуносупрессорам при резистентности к кортикостероидам или стероидозависимости.
   При воспалительной или свищевой формах болезни Крона применяют оптимальную поддерживающую терапию инфликсимабом в дозе 5 мг/кг каждые 8 нед после введения индукционной дозы препарата на 0-, 2- и 6-й нед. Пациентам, которые получают лечение инфликсимабом, настоятельно рекомендуется продолжить или начать прием одного из иммуносупрессивных препаратов.
   Отсутствуют правила прекращения терапии инфликсимабом. Известно много пациентов, которым эффективно и безопасно проводится лечение препаратом на протяжении 7 лет.
   Собственный клинический опыт применения инфликсимаба при болезни Крона. При лечении воспалительной формы заболевания, помимо классической индукционной дозы (введение препарата на 0-, 2- и 6-й нед), иногда используется одна индукционная инфузия препарата в дозе 5 мг/кг с последующим введением каждые 8 нед. Если пациент не отвечает на 1-ю инфузию, то введение обычно повторяется через 4 нед. Если отсутствует ответ и на вторую инфузию или нет ответа на классическую индукционную дозу, дальнейшее лечение инфликсимабом данного пациента прекращается.
   Для свищевой формы болезни Крона применяют классическую индукционную дозу инфликсимаба 5 мг/кг с введением на 0-, 2- и 6-й нед. Данная форма заболевания часто требует вначале оперативного вмешательства.
   У больных, которые не получают иммуносупрессивную терапию, инфликсимаб применяется в качестве «моста». При этом назначается классическая индукционная доза. При положительной динамике повторные инфузии инфликсимаба не проводят, и больной остается на поддерживающей терапии иммуносупрессорами. Если у пациента возникает обострение, ему назначают поддерживающую терапию инфликсимабом в дозе 5 мг/кг каждые 8 нед.
   При безуспешной иммуносупрессивной терапии применяют классическую индукционную дозу инфликсимаба с продолжением сопутствующей иммуносупрессивной терапии и назначаем инфликсимаба каждые 8 нед. При поддержании ремиссии в течение 1 года можно попробовать отменить инфликсимаб и продолжить иммуносупрессивную терапию. В случае обострения болезни терапию инфликсимабом возобновляют с инфузиями каждые 8 нед в течение длительного времени.
   
   Клинический случай длительного применения Ремикейда у пациента с болезнью Крона
   Больной К., 48 лет. С 1994 г. наблюдался с синдромом хронической диареи, когда на фоне частого водянистого стула стала повышаться температура тела до 37,8оС. В анализе крови: лейкоцитоз – 1,53ґ1010; п/я сдвиг 11%; СОЭ – 34 мм/ч, С-реактивный белок (СРБ)++. На фиброколоноскопии – без патологии.
   Больной обследовался в разных медицинских учреждениях. В дальнейшем установился субфебрилитет, стали постоянными диарея и вздутие живота, при относительно неплохом общем самочувствии. До 2002 г. похудел на 35 кг (масса тела до болезни – 115 кг). С 2002 г. стали беспокоить сильные продолжительные боли в правой подвздошной области, общая слабость, сохранялся жидкий стул до 5 раз в сутки, субфебрильная температура тела с периодическими подъемами до фебрильных цифр, масса тела снизилась еще на 10 кг (до 75 кг). В клиническом анализе крови сохранялся лейкоцитоз с п/я сдвигом, повышение СОЭ и СРБ. На RRS 11.03.03: острая задняя анальная трещина. Иссечение анальной трещины с геморроидальными узлами произведено 23.11.03. В марте 2005 г. вновь усилились боли в животе, наблюдались повышение температуры тела, сильное газообразование, поносы, появилось выпячивание в правом фланке живота во время спастических болей. Массы тела уменьшилась еще на 5 кг (до 70 кг).
   На фиброколоноскопии от 23.06.05 г.: резкая гиперемия слизистой оболочки дистального отдела подвздошной кишки с гноевидными налетами, ригидностью стенки, что позволило предположить наличие терминального илеита. Диагноз «болезнь Крона» был установлен гистологически: микроскопическая картина терминального илеита – болезни Крона.
   С 30.06.05 г. назначен метилпреднизолон (48 мг/сут). Самочувствие стало лучше, нормализовалась температура тела, уменьшились боли в животе. В начале июля, с прекращением диареи, появились распирающие боли в животе. Был направлен под наблюдение на кафедру гастроэнтерологии и диетологии МАПО.
   При осмотре возникло подозрение на пальпируемый инфильтрат в правой подвздошной области. На фоне постепенного снижения дозы метилпреднизолона с 09.08.05 г. был назначен азатиоприн 2,5 мг/кг/сут, 3-недельный курс ципрофлоксацина в дозе 1 г/сут. Однако в начале сентября наблюдалось резкое ухудшение общего самочувствия: исчез аппетит, усилилась слабость, повысилась температура тела, стул стал учащенным и более водянистым. При подсчете ИАБК=324. СРБ – 119 мг/л (норма – до 10 мг/л). На магнитно-резонансной томографии брюшной полости от 12.09.05 г.: расширенные петли тонкой кишки, которые расположены срединно и слева от средней линии.
   Операция выполнена 14.09.05 г.: резекция тонкой кишки (около 80 см), правосторонняя гемиколэктомия (рис. 1,2). Гистологическое заключение: трансмуральная воспалительная инфильтрация в тонкой кишке с наличием щелевидных язв, проникающих в мышечный слой; криптоабсцессы, лимфоидная гиперплазия во всех отделах, встречаются неполные гранулемы. В окружающей клетчатке очаги гнойного воспаления. Болезнь Крона.
   После операции продолжал получать метилпреднизолон в дозе 8 мг (полностью отменен 17.10.05 г.), азатиоприн 150 мг, месалазин 3 г, курс ципрофлоксацина 1 г/сут. СРБ 20 мг/л.
   Таким образом, диагноз у данного пациента был установлен не сразу. Воспалительная форма заболевания за 12 лет при отсутствии лечения трансформировалась в стриктурирующую форму, которая осложнилась образованием стриктуры, и потребовалось оперативное вмешательство. Кроме того, пациент на протяжении многих лет был курильщиком.
   В дальнейшем в процессе наблюдения отмечали изменение лабораторных показателей в динамике: СОЭ 10 мм/ч Ж 24 мм/ч Ж 25 мм/ч; СРБ 10 мг/л Ж 18 мг/л (норма до 10 мг/л). Сохранялись боли в суставах, потливость, повышенная утомляемость. В связи с отсутствием индукции ремиссии заболевания и ростом его активности на фоне терапии азатиоприном был назначен Ремикейд.
   МСКТ органов грудной клетки от 07.12.05 г.: в легких инфильтративные изменения не определяются. Данных за туберкулез нет.
   Первая инфузия инфликсимаба (Ремикейд®) 400 мг (масса тела – 80 кг) проведена 16.12.05 г. На следующий день наблюдалось улучшение общего самочувствия, исчезли потливость, скованность суставов, уменьшилось покраснение глаз. В контрольном клиническом анализе крови от 21.12.05 г.: гемоглобин – 119 г/л; эритроциты – 4,3ґ1012; цветовой показатель – 0,83; триглицериды – 395; L – 6,1ґ10⁹; П – 9,5%; С – 53%; Э – 2%; Л – 31%; М – 4%; СОЭ – 12 мм/ч; гематокрит – 34,1%; СРБ 7 мг/л.
   Через 2 нед 30.12.05 г. с целью индукции ремиссии была проведена вторая инфузия инфликсимаба (400 мг). Больной продолжал получать омепразол, азатиоприн, месалазин, заместительную терапию (витамин В₁₂, ферменты). В клинический анализ крови от 16.01.06 г.: гемоглобин – 123 г/л; эритроциты – 4,5ґ1012; цветовой показатель – 0,82; триглицериды – 374; L – 5,7ґ1012; П – 4%; С – 60%; Э – 2%; Л – 32%; М – 2%; СОЭ – 8 мм/ч; гематокрит – 43,2%; СРБ – 6 мг/л. На фоне продолжающейся терапии азатиоприном 27.01.06 г. проведена третья инфузия инфликсимаба (400 мг). В клиническом анализе крови от 07.03.06 г.: гемоглобин – 131 г/л; эритроциты – 4,3ґ1012; цветовой показатель – 0,91; L – 6,6х 10⁹; П – 7,5%; С – 48,5%; Э – 6,5%; Л – 29%; М – 8,5%; СОЭ – 5 мм/ч; гематокрит – 37,8%. СРБ – 07.03.06 г.: 5 мг/л; АЛ-АТ 07.03.06 г.: 0,42 мккат/л; АС-АТ 07.03.06 г.: 0,56 мккат/л. Таким образом, была достигнута клиническая и лабораторная ремиссия заболевания.
   Однако через 5–6 нед после инфузии (начало марта 2006 г.), вновь появилась скованность в суставах по утрам, стали «краснеть» глаза. Общее самочувствие оставалось хорошим. С целью поддержания ремиссии заболевания 24.03.06 г. и 22.05.06 г. (через каждые 8 нед) проведены четвертая и пятая инфузии инфликсимаба в дозе 400 мг. Клинический анализ крови от 22.05.06 г.: гемоглобин – 140 г/л; эритроциты – 4,1ґ1012; цветовой показатель – 1,02; триглицериды – 373.0; L – 7,5ґ10⁹; П – 9%; С – 61%; Э – 1%; Л – 26%; М – 2%; СОЭ – 9 мм/ч. СРБ – 3 мг/л. Больной продолжал получать азатиоприн 150 мг/сут, витамин В₁₂ 1000 мкг 1 раз в мес.
   Была проведена контрольная компьютерная томография легких: по сравнению с исследованием от 07.12.05 г. – без динамики. Шестая инфузия инфликсимаба в дозе 500 мг проведена 24.07.06 г.. На фоне терапии отмечали постепенное увеличение массы тела (на 28 кг – с 64 до 92 кг). Клинический анализ крови от 24.07.06 г.: гемоглобин – 142 г/л; эритроциты – 4,3ґ1012; цветовой показатель – 0,99; триглицериды – 348,0; L – 8,0ґ10⁹; П – 3%; С – 53%; Э – 2%; Л – 32%; М – 10%; СОЭ – 8 мм/ч. АЛ-АТ 0,46; СРБ – 3 мг/л.
   Через 5–6 нед после инфузии появились боли в суставах, начинали беспокоить явления конъюнктивита. Однако в анализах крови изменения отсутствовали: СОЭ – 6 мм/ч; СРБ – 6 мг/л. Седьмая инфузия 500 мг инфликсимаба проведена 27.09.06 г. (масса тела – 94 кг) (рис. 3).
   Восьмое введение препарата проведено 24.11.06 г. СРБ перед инфузией – 3 мг/л. Перед девятым введением препарата (26.01.07 г.) СРБ – 17 мг/л (норма до 10 мг/л). В соответствии с увеличением массы тела была проведена коррекция дозы азатиоприна до 200 мг/сут. Через 1 нед после инфузии инфликсимаба уровень СРБ снизился до 5 мг/л. Больной продолжал получать азатиоприн 200 мг/сут. Однако в контрольном анализе крови перед десятым введением препарата уровень СРБ был несколько выше нормы – 12 мг/л. После инфузии инфликсимаба он вновь снизился до нормы.
   С целью верификации послеоперационного рецидива заболевания была назначена капсульная эндоскопия. В ходе исследования 18.05.07 г. (за 1 нед до плановой инфузии инфликсимаба) проксимальнее зоны анастомоза в дистальных отделах подвздошной кишки верифицирована единичная афта (рис. 4). Одиннадцатая инфузия инфликсимаба была проведена 22.05.07 г. Уровень СРБ 14 мг/л. Уровень СРБ – белка 03.06.07 г. – 9 мг/л. В связи с появлением признаков уменьшения ответа на терапию, была увеличена доза азатиоприна до 250 мг/сут и сокращен интервал между инфузиями инфликсимаба до 6 нед.
   Безусловно, в данном случае негативный вклад в постепенную утрату ответа на инфликсимаб внесло табакокурение (пациент категорически отказывался бросить курить).
   Таким образом, за 1,5 года применения инфликсимаба (Ремикейд®) у пациента не наблюдалось побочных эффектов, связанных с антицитокиновой терапией, что позволило длительно использовать данный препарат в сочетании с азатиоприном и добиться стойкой ремиссии тяжело протекающей болезни Крона.

Литература
1. Summers RW, Switz DM, Sessions JT et al. National co-operative Crohn's disease study group: results of drug treatment. Gastroenterology 1979; 77: 847–69.
2. Malchow H, Ewe K, Brandes JW, et al. European co-operative Crohn's disease study (ECCDS): results of drug treatment. Gastroenterology 1984; 86: 249–66.
3. Otley A, Steinhart AH, Otley A. Budesonide for induction of remission in Crohn's disease. Cochrane Library, Issue 4 Chichester: Wiley, 2005.
4. Faubion WA Jr, Loftus EV Jr, Harmsen WS et al. he natural history of corticosteroid therapy for inflammatory bowel disease: a population-based study. Gastroenterology, August 1, 2001; 121 (2): 255–60.
5. Steinhart AH, Ewe K, Griffiths AM et al. Corticosteroids for maintaining remission of Crohn's disease. Coch-rane Library, Issue 4 Oxford: Update Software, 2003.
6. Simms L, Steinhart AH. Budesonide for maintenance of remission in Crohn's disease. Cochrane Library, Issue 4 Oxford: Update Software, 2001.
7. Sandborn W, Sutherland L, Pearson D et al. Azathioprine or 6-mercaptopurine for inducing remission of Crohn's disease. Cochrane Library, Issue 2 Oxford: Update Software, 2000.
8. Pearson DC, May GR, Fick G et al. Azathioprine for maintaining remission of Crohn's disease. Cochrane Library, Issue 4 Oxford: Update Software, 2001.
9. McGovern DPB, Travis SPL. Thiopurine therapy: when to start and when to stop. Eur J Gastroenterol Hepatol 2003; 15: 219–24.
10. Sandborn WJ. Rational dosing of azathioprine and 6-mercaptopurine. Gut 2001; 48: 591–2.
11. Feagan BG, Rochon J, Fedorak RN et al. Methotrexate in the treatment of Crohn's disease. N Engl J Med 1995; 332: 292–7.
12. Feagan BG, Fedorak RN, Irvine EJ et al. A comparison of methotrexate with placebo for the maintenance of remission in Crohn's disease. North American Crohn's Study Group Investigators. N Engl J Med 2000; 342: 1627–32.
13. Fraser AG. Methotrexate: first or second-line immunomodulator? Eur J Gastroenterol Hepatol 2003; 15: 225–31.
14. Targan SR, Hanauer SB, van Deventer SJ et al. A short-term study of chimeric monoclonal antibody cA2 to tumor necrosis factor alpha for Crohn's disease. Crohn's Disease cA2 Study Group. N Engl J Med 1997; 337: 1029–35.
15. Rutgeerts P, D'Haens G, Targan S et al. And safety of retreatment with antitumor necrosis factor antibody (infliximab) to maintain remission in Crohn's disease. Gastroenterology 1999; 117: 761–9.
16. Rutgeerts P, Feagan BG, Lichtenstein GR et al. Comparison of scheduled and episodic treatment strategies of infliximab in Crohn's disease. Gastroenterology 2004; 126: 402–13.
17. Rutgeerts P, Feagan BG, Lichtenstein GR, et al. Comparison of scheduled and episodic treatment strategies of infliximab in Crohn's disease. Gastroenterology 2004; 126: 402–13.
18. Louis E, Vermeire S, Rutgeerts P et al. A positive response to infliximab inCrohn disease: association with a higher systemic inflammation before treatment but not with -308 TNF gene polymorphism. Scand J Gastroenterol 2002; 37: 818–24.
19. Lichtenstein GR, Stein R, Lewis JD, Deren J. Response to infliximab is decreased in the presence of intestinal strictures in patients with Crohn's disease. Am J Gastroenterol 1999; 94: A2691.
20. Vermeire S, Louis E, Carbonez A. et al. Demographic and clinical parameters influencing the shorterm outcome of anti-tumor necrosis factor (infliximab) treatment in Crohn's disease. Am J Gastroenterol 2002; 97: 2357–63.
21. Vermeire S, Louis E, Carbonez A et al. Demographic and clinical parameters influencing the shorterm outcome of anti-tumor necrosis factor (infliximab) treatment in Crohn's disease. Am J Gastroenterol 2002; 97: 2357–63.
22. Parsi MA, Achkar JP, Richardson S et al. Predictors of response to infliximab in patients with Crohn's disease. Gastroenterology 2002; 123: 707–13.
23. Arnott ID, McNeill G, Satsangi J. An analysis of factors influencing shortterm and sustained response to infliximab treatment for Crohn's disease. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17: 1451–7.
24. Orlando A, Colombo E, Kohn A et al. Infliximab in the treatment of Crohn's disease: predictors of response in an Italian multicentric open study. Dig Liver Dis 2005; 37: 577–83.
25. Baert F, Noman M, Vermeire S et al. Influence of immunogenicity on the long-term efficacy of infliximab in Crohn's disease. N Engl J Med 2003; 348: 601–8.
26. Farrell RJ, Alsahli M, Jeen YT et al. Intravenous hydrocortisone premedication reduces antibodies to infliximab in Crohn's disease: a randomized controlled trial. Gastroenterology 2003; 124: 917–24.
27. Noman M, Vermeire S, Van Assche G et al. The effectiveness of immunosuppression to suppress the formation of antibodies to infliximab in Crohn's disease. Gastroenterology 2004; 126: A-5455.

/media/consilium/07_07/33.shtml :: Wednesday, 21-Nov-2007 23:05:18 MSK

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster