CONSILIUM-MEDICUM :: Том 09/N 7/2007

Гидроксиэтилкрахмал – природный полисахарид, получаемый из амилопектинового крахмала и состоящий из остатков глюкозы.
   Гидроксиэтилкрахмал представляет собой высокомолекулярную субстанцию, состоящую из полимеризованных остатков глюкозы, исходным сырьем для получения которого служат преимущественно зерна кукурузы восковой спелости, а также картофель и рис. Крахмал из зерен кукурузы восковой спелости наряду с линейными цепями амилозы содержит фракцию разветвленного амилопектина, высокое содержание которого (более 95%) позволяет применять его после гидроксиэтилирования в качестве сырья для приготовления кровезамещающих препаратов. В картофельном крахмале содержание амилопектина ниже – 75–80%.
   Глюкозные остатки в амилопектине чаще всего связаны между собой линейными альфа-1,4-гликозидными связями, однако примерно 4–5% связей представлены разветвленными альфа-1,6-гликозидными связями. Наличие таких связей приводит к образованию высоко разветвленной и квазиглобулярной структуры молекулы крахмала. Сходным образом построены и молекулы гликогена, однако он имеет более высокий показатель разветвленных связей (около 15–16%).
   Нативные молекулы крахмала подвергаются быстрому гидролитическому расщеплению сывороточной амилазой (альфа-1,4-амилазой), поэтому длительность его пребывания в сосудистом русле исчисляется минутами (10 мин). Гидроксиэтилирование крахмала препятствует его быстрому ферментативному расщеплению, кроме того возрастает его способность удерживать воду и повышать коллоидное осмотическое давление, обеспечивая эффективное возмещение объема плазмы, что в итоге позволяет использовать препарат в терапевтических целях. Гидроксиэтилирование ведет к химическому превращению остатков глюкозы, в ходе которого под влиянием этиленоксида свободные гидроксильные группы безводных остатков глюкозы замещаются гидроксиэтиловыми.
   Схема получения гидроксиэтилкрахмала включает частичный кислотный гидролиз нативного крахмала, имеющего молекулярную массу от 10 до 700 млн. Да до заданных параметров размера молекул, составляющих, например, 70 тыс. Да (низкая молекулярная масса), 200 тыс. Да (средняя молекулярная масса) или 450 тыс. Да (высокая молекулярная масса). Далее следует обработка этиленоксидом (гидроксиэтилирование). В щелочной среде с помощью окисиэтилена осуществляют включение гидроксиэтиловых групп в молекулу вещества с тем, чтобы получить молярное замещение, например, 0,5; 0,62, или 0,7. После этой обработки проводят нейтрализацию, а затем очистку и фракционирование, в итоге удаляют слишком мелкие и слишком крупные молекулы и нежелательные примеси. Полученный продукт фильтруют, экстрагируют ацетоном и высушивают распылением.
   Приготовленную по такой технологии субстанцию используют для производства готовых лекарственных форм, растворов гидроксиэтилкрахмала. На основе субстанции со средней молекулярной массой 200 тыс. Да и степенью замещения 0,40–0,55 выпускают препараты группы HES 200/0,5 на основе субстанции со средней молекулярной массой 450 тыс. Да и степенью замещения 0,7 – препараты группы HES 450/0,7.
   Технология приготовления гидроксиэтилкрахмала не позволяет получать его в виде гомогенной субстанции с определенной молекулярной массой. Получаемый препарат представляет собой смесь полимерных молекул с целью разной длины. Так, например, молекулярно-массовая характеристика препарата HES 200/0,5 определяется его средней молекулярной массой и особенностями молекулярно-массового распределения по фракциям его частиц, причем 80% из них имеют молекулярную массу от 10 до 700 тыс. Да (средняя молекулярная масса составляет 200 тыс. Да). Другой его характеристикой служит средняя молекулярная масса его осмотически активных частиц, составляющая примерно 70 тыс. Да.
   С помощью фракционирования можно обеспечить изготовление растворов гидроксиэтилкрахмала, которые будут содержать преимущественно высоко-, средне- или низкомолекулярную субстанцию. Высокомолекулярный препарат HES 450/0,7 содержит гидроксиэтилкрахмал со средней молекулярной массой 450 тыс. Да, а среднемолекулярный препарат HES 200/0,5 – субстанцию со средней молекулярной массой 200 тыс. Да.
   Однако это деление не носит абсолютный характер, так как поведение препарата в организме определяется не только молекулярной массой гидроксиэтилкрахмала.
   Для того, чтобы избежать слишком быстрого удаления крахмала из кровотока, функциональные группы молекулы крахмала следует защитить от воздействия амилазы, что достигается замещением гидроксигрупп гидроксиэтиловыми группами. Чем больше гидроксигрупп заменены гидроксиэтиловыми группами, тем выше показатель степени замещения. Так, если в цепи из 10 остатков глюкозы 5 содержат гидроксиэтиловые группы, то степень замещения составляет 0,5. Если раствор гидроксиэтилкрахмала имеет маркировку 200/0,5, это означает, что субстанция, из которой он приготовлен, характеризуется средней молекулярной массой 200 тыс. Да и степенью замещения 0,5.
   Наряду со степенью замещения важную роль играет ее локализация. Замещение может происходить на атомах углерода С2, С6 и, частично С3. Современные методы анализа позволяют достаточно точно дифференцировать участки замещения. Наиболее часто замещение происходит в позиции С2, которое в этом положении в наибольшей степени тормозит гидролиз эндогенной альфа-1,4-амилазой. Замещение в позиции С6 менее эффективно. Следовательно, не только степень замещения, но и его характер, локализация имеют определяющее значение для длительного сохранения препарата в сосудистом русле.
   Обычное распределение гидроксиэтиловых групп в препарате гидроксиэтилкрахмала HES 200/0,5 таково, что около 60% глюкозных остатков не имеет замещений, около 30% содержат монозамещения, 6% – двойные замещения и 1% является полизамещенным. В наиболее типичных растворах гидроксиэтиловые группы занимают положение С2:С3:С6 в соотношении 5:1:1.
   Выраженность и длительность повышения объема циркулирующей жидкости под влиянием растворов гидроксиэтилкрахмала зависят от их концентрации и молекулярной массы субстанции (высокая или низкая), так же как от степени замещения (связывание с гидроксиэтиловыми группами) и характера замещения (участок гидроксиэтилирования). Иными словами, фармакокинетику гидроксиэтилкрахмала определяют его молекулярная масса, степень и характер замещения, причем два последних показателя приобретают ведущее значение в ситуации, когда молекулярная масса гидроксиэтилкрахмала выше порога почечной проницаемости. Исследование препаратов гидроксиэтилкрахмала с разной степенью замещения, но с сопоставимыми значениями молекулярной массы показало, что скорость элиминации зависит от степени замещения: чем выше степень замещения, тем дольше сохраняется гидроксиэтилкрахмал в циркулирующей крови. Увеличение степени замещения с 0,5 до 0,6 и 0,7 ведет к существенной задержке выведения препарата и значительному росту показателя пребывания препарата в крови.
   В свою очередь изменение характера замещения в участках С2/С6, например, с 5/1 на 10/1, обусловливает появление длительно персистирующей в крови фракции препарата. Роль молекулярной массы препарата соотносится с порогом почечной проницаемости (около 70 тыс. Да). Так, при введении раствора гидроксиэтилкрахмала 200/0,5 наступающее почти сразу быстрое первоначальное объемвозмещающее действие препарата обусловлено низкомолекулярной фракцией субстанции, которая очень быстро удаляется почками. Плато объемвозмещающего действия кровезаменителя возникает как результирующая двух процессов: а) постоянного восполнения низкомолекулярной фракции циркулирующей субстанции вследствие расщепления молекул высокомолекулярной фракции под действием альфа-1,4-амилазы и б) постоянного удаления низкомолекулярной фракции гидроксиэтилкрахмала почками. Постепенное снижение объемвозмещающего действия гидроксиэтилкрахмала наступает только тогда, когда истощается пул высокомолекулярной фракции введенного препарата.
   Применительно к конкретному лекарственному препарату этот процесс выглядит следующим образом. При инфузии гидроксиэтилкрахмал поступает в сосудистое русло, в котором подвергается расщеплению сывороточной амилазой на низкомолекулярные фрагменты гидроксиэтилкрахмала. Эти фрагменты с молекулярной массой менее 70 тыс. Да быстро элиминируются почками.
   Высокомолекулярные фракции гидроксиэтилкрахмала после вливания медленно расщепляются сывороточной амилазой до низкомолекулярных фракций. Этот процесс отражается в последовательном снижении общей молекулярной массы циркулирующего гидроксиэтилкрахмала. В среднем время снижения молекулярной массы циркулирующего гидроксиэтилкрахмала с 200 тыс. дальтон до 70 тыс. Да составляет около 4 ч (продолжительность внутрисосудистого пребывания гидроксиэтилкрахмала).
   Следует еще раз подчеркнуть, что снижение концентрации гидроксиэтилкрахмала в крови, обусловленное элиминацией почками его низкомолекулярных фракций, компенсируется длительным существованием в сосудистом русле коллоидных онкотически активных фрагментов, которые продолжают формироваться из его высокомолекулярных фракций. Поэтому терапевтическое действие HES 200/0,5 не совпадает по времени с динамикой его концентрации в сыворотке крови. Возмещающее объем циркулирующей жидкости действие HES 200/0,5 сохраняется на уровне плато, по меньшей мере, 3–4 ч, несмотря на падение концентрации гидроксиэтилкрахмала в крови.
   HES 200/0,5 10% отличается от HES 200/0,5 6% более высоким содержанием гидроксиэтилкрахмала. Введение HES 200/0,5 10% приводит к более высокой внутрисосудистой концентрации гидроксиэтилкрахмала, чем введение HES 200/0,5 6%. Вследствие этого HES 200/0,5 10% обусловливает более выраженное повышение коллоидного осмотического давления и, как результат, более высокое гиперонкотическое возмещение объема циркулирующей плазмы, которое превышает объем введенного раствора кровезаменителя (превышающее возмещение объема циркулирующей жидкости, составляющее приблизительно 145% от объема введенного раствора). Возмещающее объем циркулирующей жидкости действие HES 200/0,5 6% является изоонкотическим (не превышающее возмещение объема циркулирующей жидкости, составляющее приблизительно 100% от объема введенного раствора). Препараты гидроксиэтилкрахмала содержат необходимую для поддержания изотонии поваренную соль в физиологической концентрации.

Растворы гидроксиэтилкрахмала
   Типовые препараты гидроксиэтилкрахмала (HES) можно разделить на несколько групп.
   6% HES 70/0,5 представляет собой раствор низкомолекулярного крахмала, который используется преимущественно для улучшения реологических показателей. Его объемное действие может достигать 100%, но оно кратковременно (около 1,5 ч). Короткое изоволемическое действие 6% HES 70/0,5 определяет область его применения преимущественно при умеренном дефиците объема. Его эффект сопоставим с эффектом раствора модифицированного желатина. Максимальная рекомендованная доза составляет 20 мл/кг массы тела в сутки, что соответствует 1,2 г гидроксиэтилкрахмала на 1 кг массы тела в сутки.
   3% HES 200/0,5 служит гипоонкотическим раствором и быстро элиминируется из кровотока почками или задерживается в тканях. После введения раствора наблюдается 60% волемическое действие, которое через 2,5 ч сокращается на 50%. Максимальная рекомендованная доза составляет 66 мл/кг массы тела в сутки, что соответствует 2,0 г гидроксиэтилкрахмала на 1 кг массы тела в сутки. Препарат рекомендуется для кратковременной коррекции умеренной гиповолемии и по объемвозмещающему действию сходен с препаратами желатина.
   6% HES 200/0,5 после вливания создает нормоволемический эффект на уровне 100% от введенного объема препарата, который удерживается на плато не менее 4 ч, после чего медленно снижается не меньше чем за 8 ч. Рекомендуется для нормоволемического возмещения объема при всех формах гиповолемии, а также для терапевтической гемодилюции. Максимальная рекомендованная доза составляет 33 мл/массы тела в сутки, что соответствует 2,0 г гидроксиэтилкрахмала на 1 кг массы тела в сутки.
   10% HES 200/0,5 представляет собой объемвозмещающий раствор с выраженным гиперонкотическим действием, повышающим внутрисосудистый объем до 145–150% и сохраняющимся на плато в течение не менее 4 ч и далее постепенно снижающимся в течение 9–10 ч. Максимальная рекомендованная доза составляет 20 мл/кг массы тела в сутки, что соответствует 2,0 г гидроксиэтилкрахмала на 1 кг массы тела в сутки. Выраженное объемное действие препарата обусловливает его применение при тяжелых гиповолемических состояниях с параллельным или последующим введением кристаллоидов для возмещения дефицита интерстициальной жидкости. Гиперонкотические свойства препарата создают преимущества при его введении для повышения коллоидного онкотического давления больным с гипоальбуминемией и интерстициальной гипергидратацией.
   6% HES 200/0,62 представляет собой раствор гидроксиэтилкрахмала с повышенной степенью замещения, что обусловливает его пролонгированное объемвозмещающее действие. С помощью введения маркированных радиоактивным хромом эритроцитов показано, что близкий к изоволемическому или достигающий 125% объемный эффект раствора сохраняется на плато до 8,5 ч, медленно снижаясь до 18–24 ч. Через 6 и 24 ч соответственно в плазме обнаруживают 70 и 35% гидроксиэтилкрахмала. Максимальная рекомендованная доза составляет 20 мл/кг массы тела в сутки, что соответствует 1,2 г гидроксиэтилкрахмала на 1 кг массы тела в сутки. Длительное сохранение препарата в кровотоке препятствует его повторному применению в высоких дозах. Он рекомендован в случаях, когда необходимо получить длительный стабильный объемзамещающий эффект (см. таблицу).
   В настоящее время широко обсуждается возможность применения комбинации гипертонического солевого раствора (7,5% раствор натрия хлорида) и гидроксиэтилкрахмала. Предполагается, что создаваемый высокий осмоонкотический градиент обеспечит быструю мобилизацию жидкости из интерстициального и внутриклеточного пространства, из эритроцитов и эндотелия в циркулирующий объем.
   Применение такого рода растворов показано только при определенных обстоятельствах, когда существуют предпосылки для использования кратковременного возмещения объема при начале терапии тяжелых гиповолемических состояний. Очевидно, что сразу же должна использоваться обычная объемвозмещающая терапия, в задачи которой входит, прежде всего, компенсация индуцированного введением гиперосмотического и гиперонкотического раствора дефицита интерстициальной и внутриклеточной жидкости. Кроме того, она должна создать длительный объемвозмещающий эффект, так как действие гипертонического и гиперонкотического раствора чрезвычайно кратковременно. Применение гиперосмотического и гиперонкотического раствора представляет собой искусственное фармакодинамическое вмешательство в систему кровообращения за счет интерстициального и внутриклеточного пространства, причем надежный контроль заполнения сосудистого русла с помощью этой методологии не может быть достигнут.
   В клинической практике всегда следует учитывать изменения в составе циркулирующей крови, которые вызывает инфузия раствора гидроксиэтилированного крахмала (как и любого другого плазмозамещающего синтетического коллоида). Они характеризуются степенью внутрисосудистого разведения и снижением показателей красной крови и общего белка. При этом значения онкотического давления остаются в пределах нормальных величин. Сопоставление получаемых результатов биохимического анализа с продолжительностью действия коллоидно-активных растворов имеет принципиальное значение, так как на этом основано принятие решения о необходимости коррекции анемии и гипопротеинемии.

Депонирование синтетических коллоидов в организме. Сохранение гидроксиэтил-крахмала в органах и тканях
   Наибольшую настороженность клиницистов вызывает способность коллоидных кровезаменителей на длительное время задерживаться в органах и тканях. Несмотря на преимущественное выведение с мочой всех синтетических коллоидов, эти субстанции элиминируются не полностью. Дефицит определяемой в моче субстанции для желатина составляет 25–30%, для декстрана – 50%, для гидроксиэтилкрахмала – 35–60%. Полагают, что существенная часть коллоидных субстанций захватывается клетками ретикулоэндотелиальной системы (РЭС) и расщепляется в них лизосомальными ферментами. Это депонирование легко определяется в случае декстрана и гидроксиэтилкрахмала, но затруднительно для желатина, поскольку маскируется его сходством с белками организма.
   Гидроксиэтилкрахмал, сохраняющийся в разных органах и клетках РЭС, не оказывает на них патогенного действия и не нарушает их деятельности. Так, Dieterich и соавт. продемонстрировали, что гидроксиэтилкрахмал сохраняется в моноцитах и макрофагах, но не изменяет их функции, а Szephalusi и соавт. нашли, что после включения гидроксиэтилкрахмала продолжительность жизни моноцитов и макрофагов даже увеличивается. Dieterich и соавт. также установили, что включение гидроксиэтилкрахмала в мононуклеарные клетки человека не индуцирует образования интерлейкина-1b, опухолевого некротического фактора и других цитокинов и его использование не создает дополнительных факторов риска у септических больных.
   Thompson и соавт., а также Hulse и Jacobi нашли, что у собак и крыс гидроксиэтилкрахмал гистологически обнаруживается в паренхиматозных клетках и клетках РЭС, но не вызывает воспаления или некроза, а через 30–60 сут полностью элиминируется. Shatney и Chaudry подтвердили, что гидроксиэтилкрахмал не оказывает отрицательного действия на функции клеток РЭС.

Влияние на повышенную проницаемость капилляров
   Способность оказывать благоприятное воздействие на поврежденный эндотелий капилляров при повышенной проницаемости служит специфическим проявлением терапевтической активности коллоидных кровезаменителей, не зависимым от объемвозмещающего действия. Вливание определенного типа гидроксиэтилкрахмала вело к восстановлению поврежденного эндотелия капилляров. Представления о том, что присутствие макромолекул гидроксиэтилкрахмала «латало» участки с повышенной проницаемостью или «закупоривало» увеличенные капиллярные поры, конечно, механистичны, однако свидетельства защитного действия гидроксиэтилкрахмала на эндотелий капилляров и подавления в его присутствии повреждающих эндотелий капилляров факторов воспаления достаточно убедительны и находят многочисленные клинические подтверждения.
   Клинический эффект указанного механизма действия крахмала проявился прежде всего при септических поражениях с синдромом повышенной проницаемости капилляров, а также при легочном дисстресс-синдроме. Сопоставление препаратов гидроксиэтилкрахмала с разной молекулярной массой и разным молекулярно-массовым распределением показало, что наилучшим действием обладают препараты HES со средней молекулярной массой и узким молекулярно-массовым распределением.
   В опытах с ожоговой травмой кишечника, экспериментальной ишемией и реперфузией у крыс, поражением миокарда у собак, экспериментах на изолированных мышцах крыс, при перитоните у свиней и др. продемонстрирована позитивная динамика качественных показателей. Показано снижение потери лимфатической жидкости в легких при воздействии бактериальных эндотоксинов в результате введения гидроксиэтилкрахмала HES 200/0,5 (Пентастарч).
   Высказывается также предположение о взаимосвязи позитивного воздействия гидроксиэтилкрахмала на проницаемость капилляров с обусловленным повышением внутри сосудов присутствием макромолекул коллоидного осмотического давления, которое может снижать интерстициальные отеки и улучшать микроциркуляцию в органах и тканях.
   Можно привести несколько примеров клинического применения гидроксиэтилированных крахмалов.

Препарат	Максимальный объемный эффект, %	Длительность объемного действия, ч	Длительность 50% объемного действия, ч	Максимальная доза
6% HES 70/0,5	100	1,5	3,5	20 мл (1,2 г/кг массы тела в сутки)
6% HES 200/0,5	100	4	8	33 мл (2,0 г/кг массы тела в сутки)
10% HES 200/0,5	150	4	9	20 мл (2,0 г/кг массы тела в сутки)
6% HES 200/0,62	110	8	18	20 мл (1,2 г/кг массы тела в сутки)
6% HES 450/0,7	100	4	16	20 мл (1,2 г/кг массы тела в сутки)

/media/consilium/07_07/77.shtml :: Wednesday, 21-Nov-2007 23:06:00 MSK

	начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

Гидроксиэтилкрахмалы