начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

 

---

Том 06/N 1/2004

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

---

Влияние на течение атопического дерматита у взрослых инфекции Helicobacter pylori и схемы ее эрадикации

---

Т.В.Соколова, И.И.Ахметов, Т.Я.Тарарак, И.Г.Пащенко

Кафедра дерматовенерологии ГИУВ МО РФ, Москва; Институт медицины и экологии Ульяновского ГУ

---

Атопический дерматит (АД) является одной из актуальных проблем здравоохранения. В мире им страдают 3–15% детей и 2–10% взрослых [1]. Мировой показатель заболеваемости равен 15,0 на 1000 населения [2]. В России показатель впервые установленного диагноза АД на 100 000 населения ежегодно достигает 240,0–250,0 [3]. На долю АД приходится от 5 до 30% всех пациентов, обращающихся к дерматологам, и около 30% – к врачам общего профиля [4, 5], что делает его существенной междисциплинарной проблемой. В Ульяновске отмечается ежегодный рост заболеваемости и распространенности АД, а за последние 5 лет эти показатели выросли в 4,2 и 3,8 раза соответственно [6]. АД, впервые выявленный в детстве, продолжает персистировать у 45–60% взрослых пациентов [7] и становится существенной проблемой для взрослого поколения [8]. Инвалидизация больных с АД составляет 8%. Расходы на лечение больных с аллергическими заболеваниями в России за последние 5 лет возросли в 5 раз [8].
   АД – многофакторное заболевание, характеризующееся аномальным IgE-ответом на аллергены, наследственной предрасположенностью, хроническим рецидивирующим течением с возрастной эволютивной динамикой клиники [9–11]. При этом уделяется большое внимание различным триггерным факторам, "запускающим" иммунопатологический процесс в коже и "поддерживающим" его хроническое течение. Это различные бактериальные [12, 13], вирусные [14], грибковые [15], кишечные инфекции [16], дисбиоз кишечника [17] и многие другие. Для возникновения сенсибилизации необходимо проникновение аллергена через кожный и слизистый барьер. Нарушение его целостности облегчает процесс сенсибилизации и способствует возникновению псевдоаллергических реакций [18]. Многочисленные исследования последних лет посвящены изучению патологии желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) при АД. Установлено, что большинство больных имеют сопутствующие АД гастриты, гастродуодениты [19–21], дисбиоз кишечника [17, 22], патологию гепатобилиарной системы [10], паразитарные инфекции ЖКТ [16]. Однако практически все исследования в данном направлении выполнены у детей.
   В последние годы доказана роль в патогенезе гастродуоденальной патологии специфического микроорганизма – Helicobacter pylori (НР) [23]. Его обнаруживают в слизистой оболочке (СО) желудка в 83–92% случаев [24, 25]. Механизмы индуцирования воспалительного процесса при инфицировании НР многообразны. Это повреждающее действие самого возбудителя на эпителиоциты и экспрессия факторов хемотаксиса [26]. Выраженная местная и общая иммунные реакции организма [27]. Гипергастриемия и воздействие соляной кислоты на незащищенную муцином СО [28]. Утрата СО ЖКТ протективных свойств и дефицит секреторного IgA способствуют ее колонизации патогенной флорой, активному поступлению в организм токсических веществ и аллергенов, активации иммунокомпетентных клеток и развитию хронического воспаления [29, 30]. Доказана роль НР как триггерного фактора АД у детей [20] и при атопическом синдроме у взрослых [31]. С научной точки зрения существенно установление частоты встречаемости НР в конкретном климатогеографическом регионе, в том числе у больных АД. Особый интерес представляет попытка установить взаимосвязь степени тяжести АД, с одной стороны, и степени обсемененности НР СО желудка – с другой. Общеизвестно, что эрадикация НР с помощью медикаментозных средств приводит к исчезновению заболеваний, с ним ассоциированных, в частности язвенной болезни, хронических гастритов, гастродуоденитов [24, 32, 33]. В связи с этим актуально изучение эффективности различных схем антигеликобактерной терапии (АГБТ) при лечении больных АД как в комплексе с традиционной терапией, так и без нее.
   Целью настоящего исследования явилось изучение особенностей клинического течения АД у взрослых больных хроническим гастритом, ассоциированным с НР, и оценка эффективности различных схем АГБТ терапии при АД.
   Материал получен при обследовании и лечении больных АД в Областном клиническом КВД и Центральной клинической МСЧ АО УАЗ Ульяновска. Наблюдали 80 больных АД в возрасте от 18 до 47 лет (в среднем 23,6±4,1 года). Треть пациентов выявлена районными военными комиссариатами. Преобладали мужчины (61 человек) за счет лиц призывного возраста. Давность заболевания практически у всех больных соответствовала возрасту. Наследственная предрасположенность к аллергическим заболеваниям установлена более чем у половины больных (56,2%), к заболеваниям ЖКТ – у 40%, в обоих случаях – чаще в первой линии родства. Существенно, что геликобактерассоциированные заболевания (гастриты, гастродуодениты, язвенная болезнь) у родственников составляли 81,3%, что косвенно может указывать на внутрисемейный характер инфицирования НР. Анализ амбулаторных карт больных АД показал, что в детском возрасте по сравнению со взрослыми чаще имелась сопутствующая патология ЖКТ (в 5,6 раза). Это может свидетельствовать о клинически асимптомном ее течении у взрослых, что подтверждено нашими дальнейшими исследованиями и анализом литературы [25].
   Контрольную группу составили 25 больных хроническими дерматозами неаллергического генеза – псориаз (18), красный плоский лишай (3), витилиго (4) – в возрасте от 18 до 45 лет (из них мужчин 21 человек).
   Выявлены особенности течения гастрита у больных с АД. Эндскопически поражение СО желудка обнаружено практически у всех больных АД (99%), луковицы двенадцатиперстной кишки (ДПК) – у трети. Преобладал гастрит (две трети больных), реже наблюдали гастродуоденит (треть). Дуоденогастральный рефлюкс (14%) и бульбит (5%) встречались редко. Антральный отдел желудка был поражен у 90% больных, пангастрит регистрировался редко (11%). Поражения СО проявлялись выраженной гиперемией (99%) и отеком складок дуоденума (33%). Деструктивные изменения в виде мелкоточечных эрозий практически отсутствовали (5%).
   НР обнаружен в 88% случаев. Преобладали средняя (54%) и слабая (41%) степени обсемененности. Высокую наблюдали у единичных больных (5%). Топически НР у всех больных присутствовал в антральном отделе желудка, у трети – также и в его теле, и луковице ДПК. Инфицирование последней происходило при средней степени обсемененности СО желудка.
   В соответствии с Хьюстенской классификацией гастритов (2000 г.) у взрослых больных АД преобладал хронический гастрит, ассоциированный с НР (82,5%). Рефлюксный гастрит и сочетание обоих типов были редкими (8,7 и 5% соответственно). Клинически гастриты у большей части больных (78%) протекали бессимптомно. Изучение секреции желудочного сока показало, что при слабой степени обсемененности НР одинаково часто встречаются сохраненный и пониженный тип секреции, при средней – практически всегда имеет место повышенный тип (р<0,05).
   Важно, что среди больных контрольной группы (25 человек) с хроническими дерматозами неаллергического генеза эндоскопически клиническая картина гастрита выявлена во всех случаях, но НР обнаружен только в 5 (20%) случаях, чаще наблюдали рефлюксный гастрит (28%). Можно предположить, что при АД сенсибилизированные с детства СО желудка и ДПК создают благоприятные условия для жизнедеятельности НР, что нарушает процессы пищеварения и является дополнительным фактором сенсибилизации.
   Изучено состояния СО желудка путем качественного анализа биоптатов в сочетании с полуколичественным методом оценки по визуально-аналоговой шкале (M.Dixon и соавт., 1996). Гистологически подтверждены данные ЭФГДС. Морфологически показано, что у всех больных АД наблюдалась картина ХПГ. Преобладала II степень активности (41%), а I (30%) и III (29%) встречались одинаково часто.
   Морфологическая картина ХПГ I степени активности была представлена слабой степенью дистрофических изменений покровного эпителия, единичными лейкоцитами (до 5 в поле зрения), лимфоидно-плазмацитарной инфильтрацией только на уровне валиков и желудочных ямок, единичными межэпителиальными лимфоцитами; II – более выраженной дистрофией покровного эпителия, разрыхлением базальной мембраны, более выраженной лейкоцитарной инфильтрацией (до 20), единичными "крипт-абсцессами", распространением лимфидно-плазмоцитарной инфильтрации вплоть до подслизистой основы, появлением бокаловидных клеток на уровне валиков и в ямках; III – обильной лимфоцитарной инфильтрацией всей стромы СО с образованием в глубоко лежащих слоях фолликулов с реактивными центрами, дальнейшим увеличением количества лейкоцитов (более 20), множественными "крипт-абсцессами" и большим количеством бокаловидных клеток, местами замещающих эпителий желудочных ямок.
   Доказана корреляция между степенью тяжести АД по шкале SCORAD и степенью обсемененности СО желудка НР (рис. 1). Как видно, при слабой степени обсеменности СО желудка НР тяжесть АД была минимальной и колебалась от 14,4 до 56,6 балла, составляя в среднем 27,1±4,5. При средней степени обсемененности она увеличивалась в 1,8 раза, составляя в среднем 47,4±11,8, при колебании от 27,6 до 82,5 балла. А при высокой степени обсемененности она возрастала еще в 1,2 раза, составляя в среднем 57,8±10,4 балла. Отмечено, что с нарастанием степени обсемененности СО желудка НР изменяется и второй показатель, характеризующий тяжесть течения АД. Рецидивирующее течение АД трансформировалось в непрерывное. У таких больных практически отсутствовали ремиссии. Так, от I до III степени обсеменения СО желудка НР частота непрерывного течения АД увеличивалась с 13,8 до 42,1 и 100% соответственно. Существенно, что при отсутствии НР тяжесть АД была всего 18,1±4,1 балла, колеблясь в пределах от 13,2 до 25,9, при этом больные с непрерывным течением заболевания отсутствовали.
   Степень обсемененности СО желудка НР коррелировала также с активностью ХПГ (р<0,05). При слабой степени обсемененности преобладал ХПГ I степени активности (62%), при средней – III степени (47,4%), а у всех пациентов с высокой наблюдался ХПГ III степени. При отсутствии НР имел место ХПГ I степени активности (60%), а при II степени геликобактерному гастриту всегда сопутствовал хронический рефлюксный гастрит.
   Преобладание у больных АД хронического гастрита, ассоциированного с НР (87,5%), выявленная корреляция степени обсемененности СО желудка со степенью тяжести АД по шкале SCORAD и активностью ХПГ явились обоснованием для включения в план лечебных мероприятий АГБТ. Лечение геликобактериоза представляет серьезную проблему. Для его лечения используют средства, подавляющие геликобактерную инфекцию, антисекреторные препараты, гастроцитопротекторы и комбинированные препараты. Первая группа представлена антибиотиками (тетрациклина гидрохлорид, флемоксина солютаб, рокситромицин, кларитромицин, амоксициллин, азитромицин, цефотаксим, канамицин, гентамицин, хиконцил и др.), протистоцидными средствами (метронидазол, трихопол, тинидазол, тиберал), нитрофурановыми препаратами (макмирор, фурадонин, фуразолидон и др.). Антисекреторные средства имеют различный механизм действия: селективные М-холинолитики (гастроцепин), Н2-гистаминоблокаторы (ранитидин, зантак, квамател, циметидин, роксатидин), блокаторы протонной помпы (париет, омепразол, пантопразол, лансопразол). Гастроцитопротекторы либо образуют защитные пленки (де-нол, трибимол, вентрисол и др.), либо обладают обволакивающим и вяжущим эффектом (препараты висмута – коллоидный субцитрат висмута, галат висмута, субсалицилат висмута). Комбинированные препараты сочетают в себе действие вышеуказанных средств (например, гастростат).
   В начале работы (1997 г.) в соответствии с методическими рекомендациями по лечению геликобактериоза (1998 г.) и опытом работы гастроэнтерологов [24] нами эмпирически выбраны три схемы его лечения (рис. 2). Первую схему лечения получили 26 больных, вторую – 22, третью – 22. Все препараты, кроме тетрациклина (4 раза), назначали 2 раза в день. Прием большинства препаратов, кроме антисекреторных (до еды), больные осуществляли после еды. Сопутствующий дисбактериоз кишечника (52,5%), исключительно I степени, не являлся противопоказанием для антибиотикотерапии. Тетрациклин назначали только при отсутствии дисбиоза. Больные первых двух групп наряду с АГБТ получали традиционные для АД препараты.
   Контрольная группа (25 больных) получала только традиционную терапию, с частым использованием наружных кортикостероидных мазей. Контингент больных и их клиническая характеристика в контрольной и трех опытных группах были однородными.

Этиотропное выздоровление в целом в опытных группах составило 91%.
В случаях сохранения HP после завершения АГБТ степень обсемененности СО желудка и ДПК у всех больных уменьшилась на 1–2 порядка.

   Эффективность АГБТ учитывали по нескольким показателям: динамика клинических проявлений, элиминация НР, разрешение ХПГ, переносимость препаратов. Срок наблюдения за больными колебался от 1,5 до 2,5 лет. Под значительным улучшением подразумевалось снижение тяжести АД по шкале SCORAD в 4 раза, а числа рецидивов в год до одного, под улучшением – в 2 раза и до 2 в год соответственно.
   Установлено, что показатель клинического выздоровления в трех опытных группах практически не отличался и колебался от 36,4 до 40,9% (р>0,05), но был в 2,5 раза выше, чем в контрольной (16%, р<0,05). Значительное улучшение в опытных группах наступило у 26,9 – 36,4% больных, улучшение – у 22,7 – 28%. Степень тяжести АД по шкале SCORAD после проведенной терапии в опытных группах снизилась в 2,6–2,9 раза (11,4±2,8 – 12,1±3,1 балла), достоверно (р<0,05) отличаясь от таковой в контрольной группе (22,8±8,3). Непрерывное течение заболевания (27,2–22,7%) практически у всех больных перешло в хроническое рецидивирующее, что не свойственно контрольной группе. Суммарно по всем опытным группам включение АГБТ привело к выздоровлению 38,6% больных, значительному улучшению – 31,4%, улучшению – 24,4%. Отсутствие эффекта и обострение заболевания были в 2,8% случаев.
   Прослежены отдаленные результаты АГБТ у больных АД (см. таблицу).
   Из таблицы видно, что после АГБТ процент выздоровления и значительного улучшения состояния больных АД в процессе диспансерного наблюдения через 1, 6 и 24 мес колебался незначительно. Это свидетельствует, что эрадикация НР способствует стойкому терапевтическому эффекту в отношении АД. Степень тяжести АД по шкале SCORAD после проведенной терапии в динамике уменьшилась в 2,8, 2,2 и 3,5 раза соответственно по сравнению с таковой до лечения (32,5±7,2 балла), число рецидивов в год – в 3,9; 5,4 и 3 раза, а непрерывное течение АД в практически у всех больных перешло в рецидивирующее. Рецидивы АД и его обострение спустя 2 года наблюдали после АГБТ крайне редко, что, вероятно, обусловлено реинвазией как внутри семейного очага, так и во вне его.
   Эрадикация НР достигнута в 85–96% случаев (рис. 3). Наиболее эффективной оказалась 3-я схема АГБТ в (96%), на втором месте – 2-я схема (91%) и на третьем – 1-я (86%). В случаях сохранения НР после завершения АГБТ (9% больных) степень обсемененности СО желудка уменьшалась на 1–2 порядка. Клинико-морфологическое разрешение ХПГ после АГБТ наблюдали у 2/3 больных. При его сохранении (32,8%) степень активности уменьшилась на 1–2 порядка, чем до специфической терапии. Сюда вошли все больные (10 человек) с сохранившимся НР.
   Следует учесть, что в России постоянно проводятся многоцентровые исследования по изучению эффективности комбинаций ряда препаратов для лечения геликобактериоза [32, 34, 35]. Знание их необходимо для практикующего врача, в том числе для дерматовенерологов. В настоящее время предлагают использовать следующие схемы АГБТ.
   Комбинация 1
   • Де-нол 240 мг 2 раза в день
   • Фуразолидон 100 мг 2 раза в день
   • Флемоксин солютаб (амоксициллин) 1000 мг 2 раза в день

   Продолжительность курса 14 дней

Комбинация 2
   • Де-нол 240 мг 2 раза в день
   • Кларитромицин 250 мг 2 раза в день
   • Флемоксин солютаб (амоксициллин) 1000 мг 2 раза в день

   Продолжительность курса 14 дней
   При использование первой схемы эрадикация наступает в 86% случаев, второй – в 93%.
   Разработаны схемы тройной терапии на основе де-нола:
   Де-нол 240 мг 2 раза в день
   Флемоксин солютаб 1000 мг 2 раза в день
   Метронидазол (тинидазол) 0,5 мг 2 раза в день
   
   Де-нол 240 мг 2 раза в день
   Флемоксин солютаб 1000 мг 2 раза в день
   Кларитромицин 250 мг 2 раза в день
   
   Де-нол 240 мг 2 раза в день
   Тетрациклина гидрохлорид 0,5 г 4 раза в день
   Фуразолидон 100 мг 2 раза в день
   Эффективность всех схем лечения достаточно высокая: от 81 до 93%. Нередко врачу приходится при назначении той или иной схемы лечения сталкиваться с материальным статусом больного. Так, стоимость 14-дневного курса лечения трех перечисленных выше схем колеблется от 200 до 1500 руб. Тем не менее следует одновременно учитывать переносимость препаратов и возможные осложнения, возникающие при их назначении. Так, тетрациклин желательно назначать после исследования кала на дисбактериоз, при котором он противопоказан. А другая сторона проблемы состоит в том, что его коррекция после проведенной терапии опять же связана с материальными затратами. При назначении других комбинаций препаратов дисбактериоз практически отсутствует.
   Нередко для лечения хронического гастрита, ассоциированнолго с НР, широко используют и схему квадротерапии, включающую четыре препарата:
   Де-нол 240 мг 2 раза в день
   Омепразол 40 мг 1 раз в день
   Флемоксин-солютаб 1000 мг 2 раза в день
   Кларитромицин или рокситромицин, или азитромицин 250 мг 2 раза в день
   Подводя итог изложенному, следует учесть, что НР является существенным триггерным фактором АД у взрослых. Его эрадикация приводит к разрешению заболевания почти у трети больных, улучшению состояния у остальных пациентов, а главное – к длительным ремиссиям за счет перехода непрерывного течения заболевания в рецидивирующее. Существует множество схем терапии, выбор которых зависит от профессионализма врача, его личного опыта, основанного на оценке соответствующей рекламы препаратов, кредитоспособности больного. Обязательным условием профилактики АД у больных хроническим гастритом, ассоциированным с НР, учитывая оральный путь инфицирования, должно быть обследование на геликобактериоз контактных лиц в семье и вне ее (родственники, друзья, интимные знакомые). Опыт работы трех последних лет показывает внутрисемейный характер инфицирования НР и частые реинвазии уже пролеченных больных АД с последующим обострением кожного процесса.   

/media/gastro/04_01/3.shtml :: Monday, 08-Nov-2004 18:21:53 MSK

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster