	начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

Том 06/N 1/2004

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

Хилак-форте в комплексном лечении больных острыми кишечными инфекциями и хроническими заболеваниями желудочно-кишечного тракта с явлениями дисбактериоза кишечника

Н.М.Грачева, Н.И.Леонтьева, И.Т.Щербаков, О.С.Партин

Московский НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. Габричевского Государственного комитета санэпиднадзора РФ

В последние годы большое внимание в лечебной практике самых разнообразных заболеваний, особенно при острых кишечных инфекциях (ОКИ) и хронических заболеваниях желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), уделяется биологическим бактерийным препаратам. Это связано и с широким распространением дисбактериоза кишечника, процент которого достигает 95–100% в группе больных с желудочно-кишечными заболеваниями, и со снижением уровня эффективности при ОКИ антибактериальных препаратов из-за развития резистентности микробной флоры.
Среди биологических бактерийных препаратов хорошо зарекомендовали себя в лечебной практике пробиотики, представляющие собой препараты и продукты микробного происхождения, и пребиотики немикробного, в частности метаболитного состава.
В настоящее время наблюдается тенденция к созданию лечебных препаратов, содержащих компенсирующий комплексный набор метаболитов, вырабатываемый симбионтной микрофлорой кишечника человека, способных оптимизировать экологические условия в кишечнике для развития собственной микрофлоры хозяина и представляющих, таким образом, своего рода заместительную терапию. Такая терапия физиологична и практически сводит к минимуму возможность побочных эффектов от лечения. Одним из таких препаратов является хилак-форте (ХФ), содержащий ингредиенты (смесь продуктов обмена симбионтных микроорганизмов кишечной микрофлоры – лактобактерий, кишечной палочки, кишечного стрептококка), которые корригируют кишечную микрофлору, вызывают сдвиг и поддерживают значения рН в ЖКТ в границах физиологической нормы. Все это создает неблагоприятные условия для жизнедеятельности патогенных микроорганизмов, обеспечивая санацию кишечника. На фоне развития нормальных симбионтов кишечника под действием препарата нормализуется естественный синтез витаминов группы В и К, улучшаются физиологические функции и регенеративные процессы в слизистой оболочке ЖКТ, восстанавливается нарушенный водно-электролитный баланс в просвете кишки. В литературе имеются единичные работы, посвященные использованию ХФ в лечебной практике у взрослых и детей [1–8].

Цель исследования
Клинико-лабораторная оценка эффективности пребиотика ХФ в комплексном лечении больных ОКИ и хроническими заболеваниями ЖКТ с явлениями дисбактериоза кишечника.

Материал и методы
Наблюдали 60 взрослых больных мужчин и женщин в возрасте от 20 до 50 лет с ОКИ и хроническими заболеваниями ЖКТ: гастрит (Г), гастродуоденит (ГД), язвенная болезнь желудка (ЯБЖ) и двенадцатиперстной кишки (ЯБДПК) в периоде ремиссии с явлениями дисбактериоза кишечника (табл. 1). Из них 30 наблюдавшихся пациентов (опытная группа) в комплексной терапии получали ХФ, который больным ОКИ назначали по 40–60 капель 3 раза в день в течение 7–10 дней, а больным хроническими заболеваниями ЖКТ в тех же дозах в течение 2–3 нед и более. У 20 пациентов (группа сравнения) применяли пробиотики (бифидумбактерин, лактобактерин) в разные сроки с учетом характера заболевания, а 10 пациентов находились на базисной патогенетической терапии (контрольная группа). Из исследования были исключены пациенты с тяжелыми формами заболеваний, а также лица, у которых применялись антибактериальные препараты.

Таблица 1. Клиническая характеристика больных

Применяемые лекарственные препараты	Число больных	Пол		Возраст (годы)			Степень заболевания
Применяемые лекарственные препараты	Число больных	м	ж	до 20	21–40	старше 40	легкая	средняя	тяжелая
Опытная группа ХФ	30	12	18	2	12	16	2	28	–
Группа сравнения:
бифидумбактерин	10	6	4	–	8	2	1	9	–
лактобактерин	10	5	5	–	6	4	1	9	–
Базисная терапия	10	4	6	1	7	2	–	10	–
Итого...	60	27	33	3	33	24	4	56	–

Таблица 2. Сроки исчезновения клинических проявления у больных, получавших различные виды терапии

Клинические симптомы	Сравниваемые лекарственные препараты	Число больных	Сроки исчезновения клинических симптомов (дни)
Исчезновение симптомов интоксикации	ХФ	30	2,3±0,08
	Бифидумбактерин, лактобактерин	20	2,5±0,15
	Базисные средства	10	2,6±0,3
Прекращение болей, урчания в животе	ХФ	30	2,7±0,08
	Бифидумбактерин, лактобактерин	20	2,9±0,3
	Базисные средства	10	3,2±0,4
Нормализация стула	ХФ	30	2,8±0,14
	Бифидумбактерин, лактобактерин	20	3,2±0,3
	Базисные средства	10	3,6±0,5

Рис. 1. Изменение профилей ЛЖК относительно нормы до и после применения ХФ в схеме лечения.

Таблица 3. Состояние микрофлоры кишечника у больных при различных методах терапии

Применяемые лекарственные препараты	Время обследования	Число больных	Степень дисбактериоза, %
Применяемые лекарственные препараты	Время обследования	Число больных	норма	1	2	3
Опытная группа: ХФ	До лечения	30	6,7±4,6	36,7±8,9	30,0±8,5	26,6±8,2
	После лечения	30	43,3±9,2	43,3±9,2	13,3±6,3	0
Группа сравнения:
бифидумбактерин, лактобактерин	До лечения	20	9,5±6,6	35,0±10,7	29,9±10,2	28,6±10,1
	После лечения	20	14,3±7,8	61,6±10,9	19,0±8,8	28,6±10,1

Базисная терапия	До лечения	10	6,3±4,3	31,3±8,2	36,8±8,5	25,6±7,7
Базисная терапия	После лечения	10	12,5±5,8	21,9±7,3	36,8±8,5	22,6±7,4
Достоверность различия показателей после лечения			p1–2<0,05	p1–2>0,05	p1–2>0,05	p1–2<0,01
			p1–3<0,01	p1–3>0,05	p1–3<0,05	p1–3<0,01
			p2–3>0,05	p2–3<0,001	p2–3>0,05	p2–3>0,05

Таблица 4. Состояние СОТК у больных хроническим неинфекционным колитом до и после лечения ХФ

Показатель	Норма(n=6)	До лечения ХФ(n=11)	Норма до	После лечения ХФ(n=6)	Норма после	До лечения	После лечения ББ(n=3)	После ХФ ББ
Толщина СО, мкм	427±27	357±29	1,8	434±20	–	2,2	325±12	4,6
Глубина кишечных желез (крипт), мкм	407±25	305±29	2,7	355±19	1,7	–	302±33	–
Высота ПЭ, мкм	34,4±3,8	23,8±2,2	2,5	23,4±2,8	3,8	–	34,5±2,1	3,2
Высота ЭК, мкм	26,1±0,7	20,9±1,2	3,7	21,9±1,7	2,3	–	26,7±1,0	2,4
Бокаловидные экзокриноциты ПЭ, %	12,5±1,6	12,7±2,1		11,3±3,7	–	–	21,7±1,0	2,7
Бокаловидные экзокриноциты ЭК, %	37,7±2,4	33,7±1,8	–	36,9±3,7	–	–	54,3±1,3	4,4
Лимфоциты ПЭ, %	10,5±1,8	10,9±0,7	–	11,4±1,5	–	–	8,9±0,3	–
Лимфоциты ЭК, %	11,1±1,0	11,3±0,7	–	11,1±0,9	–	–	7,4±0,3	2,8
Эозинофильные гранулоциты ПЭ, %	0,2±0,2	0,6±0,2	–	0,2±0,2	–	–	0±0	–
Эозинофильные гранулоциты ЭК, %	0±0	0,4±0,6	–	0,3±0,4	–	–	0±0	–
Нейтрофильные гранулоциты ПЭ, %	0±0	1,1±0,6	1,8	0±0	–	1,8	0±0	–
Нейтрофильные гранулоциты ЭК, %	0±0	0,5±0,3	–	0±0	–	1,7	0±0	–
Митозы в ЭК, %	1,1±0,2	1,2±0,09	–	1,6±0,2	1,8	1,9	2,4±0,1	3,6
Эозинофильный экзокриноцит (к-ка Панета) на 1 крипту	0±0	0±0	–	0±0	–	–	0±0	–
Клеточная плотность инфильтрата, на 1 мм²	6780±234	13335±1277	5,1	12223±1552	3,4	–	15943±240	2,3
Лимфоциты инфильтрата, на 1 мм²	2465±227	4234±310	4,6	3404±577	–	–	3880±118	–
Плазмоциты инфильтрата, на 1 мм²	1275±74	2602±480	2,7	2491±704	–	–	5838±432	4,0
Макрофаги инфильтрата, на 1 мм²	318±32	926±91	6,3	1068±260	2,9	–	554±173	–
Фибробласты, на 1 мм²	1319±45	2351±309	3,3	2208±319	2,8	–	2924±71	–
Фиброциты, на 1 мм²	1058±69	2175±294	–	2248±424	2,8	–	2636±91	–
Эозинофильные гранулоциты инфильтрата, на 1 мм²	23±19	290±105	2,5	102±20	2,8	1,8	109±41	–
Нейтрофильные гранулоциты инфильтрата, на 1 мм²	0±0	143±51	2,8	5±5	–	2,7	0±0	–
Лаброциты инфильтрата, на 1 мм²	430±32	0±0	13,4	0±0	13,4	–	0±0	–
Кампилобактеры, у.е.	–	+	+	–	–	–	–	–
Примечание. ПЭ – поверхностные эпителиоциты; ЭК – эпителиоциты крипт кишечных желез; ББ – бифидумбактерин.

Комплексные клинико-лабораторные наблюдения включали: посев фекалий на патогенную и условно-патогенную микрофлору и определение дисбактериоза кишечника в соответствии со Стандартом по дисбактериозу кишечника (2002 г.); биохимические исследования на наличие метаболитов кишечной микрофлоры методом газожидкостной хроматографии проведены в лаборатории молекулярной микробиологии МНИИЭМ (250 проб фекалий от 60 пациентов); объектом гистологического, гистохимического и морфометрического изучения служили 26 биоптатов слизистой оболочки (СО) дистальных отделов толстой кишки от 20 больных с хроническим неинфекционным колитом. У 6 пациентов биоптаты исследовали в динамике – до и после лечения ХФ, а у 6 контрольных – при адаптационной норме. Биоптаты СО сигмовидной кишки фиксировали в 10% нейтральном забуференном растворе формалина и заливали в парафин. Гистологические срезы толщиной 5 мкм окрашивали гематоксилином Эрлиха и эозином, основным коричневым по Шубичу, акридиновым оранжевым по Уолтерсу. Полученные гистологические и гистохимические препараты подвергали морфометрическому и статистическому анализу. Статистическую обработку результатов клинико-лабораторного исследования пациентов и морфологических данных осуществляли по Стъюденту с выведением коэффициента достоверности t. За доверительные принимали значения t і2.

Результаты и обсуждение
   Клиническая характеристика исследуемых групп (опытной группы, группы сравнения и контроля) по полу, возрасту, тяжести течения заболевания представлена в табл. 1. Как видно, исследуемые группы по указанным параметрам существенно не отличались и были сопоставимы; во всех группах преобладали больные со среднетяжелым течением заболевания.
   Как показано в табл. 2, при применении ХФ отмечена более выраженная клиническая эффективность особенно по прекращению диспепсических проявлений и срокам нормализации стула по сравнению с группой больных, получавших пробиотики и базисные средства.
   Проведенные бактериологические исследования у больных показали, что как в опытной группе, так и в группе сравнения отмечаются положительные сдвиги в изменении микрофлоры кишечника, однако в опытной группе они более выраженные. Так, при лечении ХФ значительно больше отмечается нормальных показателей микрофлоры, чем в группе сравнения и контрольной группе, и совершенно отсутствуют выраженные показатели дисбактериоза кишечника (табл. 3). Полученные данные свидетельствуют о более выраженном нормализующем влиянии ХФ на микробиоценоз кишечника по сравнению с пробиотиками и средствами базисной терапии.
   При бактериологических исследованиях также было установлено более выраженное положительное влияние ХФ на содержание условно-патогенной флоры в кишечнике. В процессе лечения исчезали грибы рода Candida, гемолизирующие формы эшерихий, Proteus, Staphylococcus spp., тогда как в группе сравнения и в контрольной группе эти изменения были менее выраженными. При этом в опытной группе значительно увеличивалось число представителей индигенной микрофлоры – кишечной палочки (у 50%), лактобактерий (у 43,3%), бифидобактерий (у 23,3%).
   Методом газожидкостной хроматографии у 60 наблюдавшихся больных проведены исследования динамики показателей уровней и спектров летучих жирных кислот (ЛЖК) – продуктов жизнедеятельности наиболее значимой в функциональном отношении популяции анаэробной микрофлоры.
   Отмечено (рис. 1), что на фоне приема пребиотика ХФ наблюдалась тенденция к нормализации уровней и соотношений ЛЖК: уксусной (С2), пропионовой (С3), масляной (С4), валериановой (С5), капроновой (С6), а также изоформ трех последних кислот (iC4, iC5, iC6), представляющих собой продукты протеолитического брожения, характеризующих интегральную протеолитическую активность анаэробной популяции микрофлоры кишечника. Полученные данные биохимического исследования метаболитов кишечника свидетельствовали о тенденции к нормализации как инфраструктуры микробного ценоза (соотношение анаэробных и факультативно-анаэробных представителей), так и на метаболитном уровне связей внутри анаэробной популяции микробиоценоза кишечника, в частности соотношений сахаролитического и протеолитического брожения, что указывает на улучшение энергообеспечения колоноцитов.
   В литературе отсутствуют работы, посвященные влиянию ХФ на процессы репарации в СО толстой кишки (СОТК) у больных с ОКИ и хроническим неинфекционным колитом и сопутствующим дисбактериозом кишечника.
   По полученным нами данным, до лечения ХФ у всех наблюдавшихся больных с хроническим неинфекционным колитом в СОТК выявлялся хронический катаральный колит с умеренной активностью патологического процесса и минимальной атрофией кишечных желез. При этом 25% учитываемых нами морфометрических показателей отличались от таковых в норме (табл. 4).
   Так, у обследуемых пациентов значимо снижалась толщина СО и глубина кишечных желез, т.е. атрофические процессы в СОТК у них сопровождались снижением высоты поверхностных и железистых эпителиоцитов. Дистрофические изменения поверхностного эпителия сопровождались инфильтрацией нейтрофильными гранулоцитами, свидетельствующими о его повреждении. В собственной пластинке СОТК у пациентов возрастала плотность клеточного инфильтрата за счет увеличения в последнем числа лимфоцитов, плазмоцитов, макрофагов, фибробластов и, что особенно важно, эозинофильных и нейтрофильных гранулоцитов, указывающих на активность воспаления в СО. Следует отметить, что увеличение плотности клеточного инфильтрата в строме СОТК сопровождалось полной дегрануляцией лаброцитов, что также подтверждает активность патологического процесса в ней. У всех наблюдавшихся лиц до лечения ХФ выявлялись кампилобактеры не только в наложениях слизи, но и на поверхностных эпителиоцитах, что свидетельствует о выраженности дисбиотических изменений пристеночной микрофлоры СОТК.
   Для ответа на вопрос о том, оказывал ли ХФ какое-либо влияние на СОТК у больных хроническим неинфекционным колитом при его назначении в комплексную терапию, сопоставляли морфометрические показатели СО до и после ее назначения (табл. 4). Выявлены доверительные различия или тенденция к значимости 25% учитываемых параметров. Так, назначение в комплексную терапию упомянутым больным ХФ способствовало устранению атрофических процессов в СОТК за счет повышения митотической активности эпителия кишечных желез. При этом в поверхностном и железистом эпителии уменьшалась его инфильтрация нейтрофильными гранулоцитами, свидетельствующими о восстановлении им специфической функции. В собственной пластинке СОТК плотность клеточного инфильтрата не отличалась от таковой до лечения. Тем не менее при включении в комплексную терапию ХФ в строме доверительно уменьшалось число эозинофильных и нейтрофильных гранулоцитов, отражающих снижение в ней степени активности патологического процесса. Особенно важно отметить, что ни в одном биоптате СОТК после назначения ХФ не обнаруживали кампилобактеры, что указывает на уменьшение дисбиотических нарушений пристеночной микробиоты.
   При решении вопроса о том, вызывает ли комплексная терапия с включением в нее ХФ полную репарацию СОТК у пациентов с хроническим неинфекционным колитом, мы сопоставляли морфометрические показатели СОТК в норме и после проведенного лечения (см. табл. 4). Выявлены различия уже по 42% учитываемых параметров. При этом у лиц, у которых в комплексную терапию включали ХФ, кишечные железы оставались менее глубокими, чем в норме. Поверхностный эпителий и эпителий кишечных желез не достигал нормальной высоты, и это сочеталось с повышенной митотической активностью железистых эпителиоцитов. Последнее свидетельствует об усиленной работе клеточного эпителиального конвейера, а следовательно, и о более быстром обновлении эпителиального пласта. В собственной пластинке СОТК у названных пациентов после комплексной терапии с включением в нее ХФ (см. табл. 4) оставалась повышенной плотность клеточного инфильтрата, за счет умеренного увеличения в последнем макрофагов, фибробластов и эозинофильных гранулоцитов, что в целом свидетельствует о некотором сохранении воспалительного процесса в ней.

Заключение
   1. Пребиотик ХФ (фирма "Ратиофарм") содержит короткоцепочечные ЛЖК, представляет собой продукты обмена индигенной микрофлоры, может с успехом применяться при лечении ОКИ и у больных с хроническими заболеваниями ЖКТ с явлениями дисбактериоза кишечника.
   2. На фоне лечения ХФ отмечена более значительная положительная динамика сроков исчезновения интоксикации, диспепсических явлений, нормализации стула по сравнению с пациентами, получавшими пробиотики (бифидумбактерин и лактобактерин) и базисные средства.
   3. Применение ХФ в комплексной терапии ОКИ и хронических заболеваний ЖКТ с явлениями дисбактериоза кишечника способствовало более выраженному по сравнению с указанными пробиотиками и базисными средствами снижению дисбиотических изменений микрофлоры кишечника, стимулировало рост индигенной микрофлоры организма, оказывало санирующий эффект на УПБ.
   4. ХФ, назначаемый в комплексной терапии у наблюдавшихся больных, оказывал более благоприятное, чем бифидумбактерин, действие на репарацию СОТК, ускорял процесс обновления эпителиального пласта, а также снижал степень выраженности воспаления в ней.
   5. По данным биохимического исследования кала на наличие кишечных метаболитов, лечение пребиотиком ХФ оказывало корригирующее влияние на микрофлору кишечника при ее дисбиотических нарушениях, что подтверждалось более выраженной тенденцией к нормализации уровней и соотношений ЛЖК, а также их изоформ относительно группы сравнения.
   6. Как показали клинико-лабораторные наблюдения за применением пребиотика ХФ у больных ОКИ и хроническими заболеваниями ЖКТ, препарат высокоэффективен и хорошо переносится больными.

Литература
1. Грачева Н.М., Партин О.С., Леонтьева Н.И., Щербаков И.Т. Применение препаратов из метаболитов нормальной микрофлоры в лечении больных острыми кишечными инфекциями. Эпидемиол. и инфекцион. бол. 1996; 3: 30–2.
2. Петухов В.А. Нарушение функции печени и дисбиоз при липидном дистресс-синдроме Савельева и их коррекция пребиотиком хилак-форте. Рус. мед. журн. 2002; 10 (4): 158–63.
3. Урсова Н.И., Римарчук Г.В., Савицкая К.И. Проблема нарушения микробиоценоза у детей и их коррекция. Практикующий врач, 2001; 19 (1): 33–5.
4. Шубич М.Г., Лоизнова Ж.К., Корбовицкая Л.П., Литвиненко М.Д. Гистохимические свойства гепарин-белкового комплекса тучных клеток и состояние свертывающей системы крови в очаге первичного поражения при неспецифическом язвенном колите. Арх. патол. 1976; 38 (2): 60–5.
5. Штрюмпель А. Частная патология и терапия внутренних болезней. М. –, Л.: Гос. изд-во. 1930; 425 с.
6. Щербаков И.Т., Малышев Н.А., Грачева Н.М., Леонтьева Н.И., Партин О.С., Кондракова О.А., Соловьева А.И., Блохина Т.А. Применение пребиотика хилак-форте в комплексном лечении больных ОКИ и хроническими заболеваниями ЖКТ у взрослых. Экспресс-информация Новые лекарственные препараты. М., 2001; с. 5–13.
7. Щербаков И.Т., Грачева Н.М., Леонтьева Н.И. и др. Клинико-морфологические особенности слизистой оболочки толстой кишки у больных с хроническим неязвенным колитом до и после лечения пребиотиком хилак-форте. Экспресс-информация Новые лекарственные препараты. М., 2001; с. 14–20.
8. Wolters LL, Budin RE, Paull G. Acridin-orange to identify Campylobacter pyloridis in forvalin fixed paraffin evbedded gastric biopsies. Lancet 1986; 1 (8471): 42.

/media/gastro/04_01/31.shtml :: Monday, 08-Nov-2004 18:21:53 MSK

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster