начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

 

---

Том 06/N 3/2004

ГПСТРЭНТЕРОЛОГИЯ

---

Применение урсодезоксихолевой кислоты при хронических вирусных гепатитах

---

А.С.Топорков

Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии, Москва

---

Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) была впервые обнаружена в желчи китайского бурого медведя в 1902 г. и применяется в медицине на протяжении нескольких столетий: еще в древнем Китае высушенную медвежью желчь назначали при лечении заболеваний желудка, кишечника и печени. Химическая структура УДХК была раскрыта в середине 30-х годов прошлого века. Она представляет собой третичную желчную кислоту, образующуюся эндогенным путем в организме человека. УДХК синтезируется в печени из 7-кетолитохолевой кислоты, которая является продуктом бактериального окисления хенодезоксихолиевой кислоты (ХДХК). УДХК отличается от ХДХК только в отношении экваториального ориентирования 7b-гидроксильной группы. Из-за этого отличия УДХК оказывается значительно более гидрофильной по сравнению с другими желчными кислотами, имеющими две или три гидроксильные группы. Более высокая полярность коррелирует с меньшей тенденцией к образованию мицелл и является, по-видимому, причиной практически полного отсутствия токсичности у данного соединения. Соли желчных кислот, содержащиеся в желчи, состоят в организме человека преимущественно из ХДХК (38–54%), холиевой кислоты (26–39%) и дезоксихолиевой кислоты (16–33%). УДХК и литохолиевая кислота обнаруживаются лишь в очень незначительных количествах (0,1–5%). На фоне лечения УДХК происходит дозозависимое изменение указанного соотношения желчных кислот: УДХК становится основным компонентом желчи, тогда как содержание ХДХК и других желчных кислот одновременно снижается. Исследования, проведенные у больных с желчнокаменной болезнью, показали, что на фоне пероральной терапии УДХК становится основной желчной кислотой в сыворотке крови (примерно 48%).
   До 96–99% УДХК связывается с белками сыворотки крови. Согласно современным представлениям, распределение УДХК ограничивается органами энтерогепатической системы и плазмой. Концентрация препарата в желчи растет дозозависимо и достигает плато при применении УДХК в дозе 10 мг на 1 кг массы тела. Более низкое накопление УДХК в желчи наблюдается у больных с заболеваниями печени. Это может быть связано со снижением всасывания (как следствие уменьшения образования эндогенных мицелл из желчных кислот в дуоденальной желчи) или с уменьшением секреции.
   Несмотря на хорошее всасывание УДХК в кишечнике, ее уровень в плазме крови остается сравнительно низким из-за быстрого печеночного клиренса. Около 50–75% поступившей в организм дозы препарата подвергается “эффекту первого прохождения” (First pass effect) через печень. Однако согласно современным представлениям концентрация УДХК в плазме крови не является существенным показателем ее биодоступности, поскольку терапевтическая эффективность препарата при заболеваниях печени и желчевыводящих путей зависит от ее концентрации в органах энтерогепатической системы [1, 2].
   В печени происходит эффективная конъюгация УДХК с глицином, гаурином, N-ацетилглюкозамином, глюкуроновой кислотой и сульфатом. Кроме того, в кишечнике осуществляется метаболизм УДХК с помощью бактерий. Во время прохождения УДХК через печень образуются конъюгаты глицина и таурина. Связывание происходит между боковыми цепями УДХК и аминогруппами глицина или таурина; при этом возникают N-ацетил-конъюгаты. Во время прохождения через печень конъюгация происходит очень активно. После этого УДХК в конъюгированной форме выделяется в желчь. В тонкой кишке конъюгаты могут пассивно всасываться. В терминальном участке подвздошной кишки осуществляется активное всасывание конъюгатов. Конъюгаты опять проходят через печень и снова выделяются в желчь. УДХК и ее конъюгаты, не всосавшиеся в тонкой кишке, в дистальных отделах тонкой кишки и толстой кишке, метаболизируются бактериями. В результате деконъюгации возникают свободные кислоты; вследствие дегидрогенизации образуются 7-оксидериваты, а вследствие 7-дегидроксилирования возникает литохолиевая кислота. Последняя частично всасывается и сульфатируется в печени либо конъюгируется с глицином и таурином, прежде чем она вновь попадает в желчь.
   УДХК выводится преимущественно с калом. Анализ, проводившийся в течение 3 дней после перорального приема здоровыми лицами 500 мг УДХК, показал, что с калом выделяется 37% принятой дозы. Несмотря на то что желчные кислоты попадают также в почки, они почти не выводятся с мочой из-за их реабсорбции в канальцах. Биологический период полураспада после применения УДХК составляет, по данным проведенных исследований, от 3,5 до 5,8 дня.
   В различных работах были получены данные об антиканцерогенном действии УДХК. Earnest и соавт. (1994 г.) смогли доказать, что УДХК предотвращает развитие опухолей, вызванных азоксиметаном. При этом протективный эффект УДХК был более значительным, чем эффект пироксикама. Rigas и соавт. (1994 г.) установили, что защитный эффект УДХК и пироксикама сопровождается повышением экспрессии антигена – МНС.
   Синтез УДХК был впервые осуществлен в 1954 г. T.Kanasawa, что позволило открыть производство УДХК как лекарственного препарата. В 1975 г. было описано действие УДХК на желчь, вызывающее денатурацию желчи и растворение мелких холестериновых камней. С этого началось применение УДХК при желчнокаменной болезни, в процессе которого было обнаружено положительное влияние УДХК на функциональное состояние печени. УДХК применяется уже более 35 лет в различных областях клинической практики. Получение положительного и стойкого терапевтического эффекта требует длительного приема препарата. При холестатических заболеваниях печени наиболее длительный прием составил 18 лет. Доза УДХК рассчитывается в зависимости от массы тела пациента и составляет 13–15 мг/кг/сут, при которой УДХК становится основным компонентом желчи (48%) и содержание токсичных желчных кислот снижается. При длительном приеме или передозировке может возникнуть диарея (у 2% пациентов), в связи с чем дозу препарата следует уменьшить. Более серьезных побочных эффектов при применении УДХК отмечено не было. С конца 80-х годов прошлого века появились исследования, положительно оценивающие применение этого препарата при хронических холестатических поражениях печени, включая первичный билиарный цирроз и первичный склерозирующий холангит. УДХК применяется также при алкогольных поражениях печени, неалкогольном стеатогепатите, муковисцидозе. Описан положительный эффект УДХК при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, билиарном панкреатите. Сообщается о применении УДХК при холестазе у больных гемобластозом в отдаленном периоде клинико-гематологической ремиссии, когда при гистологическом исследовании пунктатов печени выявлялось уменьшение дистрофии гепатоцитов и лимфогистиоцитарной инфильтрации, в 100% случаев показано исчезновение гистологических признаков холестаза [1].
   Наряду с приведенными данными эффективность УДХК оценена в нерандомизированных исследованиях при других заболеваниях и состояниях, в частности при синдроме аутоиммунного перекреста (сочетание аутоиммунного гепатита с первичным билиарным циррозом или первичным склерозирующим холангитом), других холестатических поражениях печени: билиарная атрезия, синдром Алажиля, болезнь Кароли, доброкачественный рецидивирующий внутрипеченочный холестаз, прогрессивный семейный внутрипеченочный холестаз, СПИД-ассоциированная холангиопатия, холестаз, обусловленный тотальным парентеральным питанием. В отдельных публикациях (описание случаев) показан положительный эффект УДХК в лечении лекарственного холестаза, вызванного комбинированными оральными контрацептивами, даназолом, антибиотиками, анаболическими стероидами, хлорпромазином, изофлураном, каротином. Описан положительный эффект применения УДХК после трансплантации органов и тканей: печени, сердца, костного мозга [1, 2].
   Столь широкий спектр применения препарата основывается на многочисленных механизмах его действия, включающих антихолестатический, цитопротективный, гипохолестеринемический, литолитический, иммуномодулирующий, антиапоптотический эффекты. Антихолестатическое действие препарата основано на подавлении секреции токсичных желчных кислот в желчь, их всасывание в подвздошной кишке и, следовательно, выведение из организма. Цитопротективный эффект УДХК обусловлен улучшением текучести фосфолипидного биослоя мембраны гепатоцитов, восстановления структуры клеток и защиты их от повреждения. Гипохолестеринемический эффект препарата связан со снижением синтеза холестерина в организме, уменьшением его секреции в желчь и угнетением абсорбции холестерина в кишечнике. Литолитическое действие УДХК объясняется снижением литогенных свойств желчи вследствие формирования жидких кристаллов с молекулами холестерина, увеличением содержания в желчи желчных кислот, предупреждением образования и растворением желчных камней. Иммуномодулирующий эффект препарата заключается в снижении синтеза иммунокомпетентного IgM (в меньшей степени IgG и IgA), уменьшении экспрессии антигенов гистосовместимости на гепатоцитах и холангиоцитах, тем самым предотвращении активации цитотоксических Т-лимфоцитов, уменьшении продукции аутоантител и снижении иммунопатологических реакций. Доказано, что УДХК уменьшает экспрессию молекул HLA I и II классов на клетках билиарного эпителия и снижает продукцию противовоспалительных цитокинов (интерлейкинов 1, 2, 6, g-интерферона). Суть антиапоптотического эффекта УДХК – уменьшение концентрации ионизированного Са в клетках, что ведет к блокаде выхода цитохрома С из митохондрий и таким образом предотвращает активацию каспаз и соответственно апоптоз гепатоцитов. В экспериментальных моделах показан ингибирующий эффект УДХК на пролиферативную активность человеческих фибробластов, стимулированную фактором роста тромбоцитарного происхождения. Описываются также антиоксидантные свойства, изменение метаболизма простагландинов и жирных кислот, влияние на регенерацию печени при приеме УДХК. Эти эффекты связывают с воздействием на систему цитокинов [1, 3].
   Большое число больных хроническими вирусными поражениями печени, резистентными к терапии интерферонами (ИФН), высокая частота рецидивов и ряд нежелательных побочных эффектов ИФН при увеличении их дозы побудили к поиску сочетания ИФН с другими препаратами. В начале 90-х годов основные надежды возлагались на препараты – аналоги вирусных нуклеотидов (ацикловир, ганцикловир, рибавирин, зидовудин), механизм действия которых основан на подавлении синтеза нуклеиновых кислот вируса. Первые попытки их применения дали обнадеживающие результаты, но в дальнейшем при проведении развернутых исследований в большинстве случаев была выявлена их невысокая эффективность. Кроме того, известно, что наличие синдрома холестаза у больных хроническим гепатитом С нередко затрудняет проведение противовирусной терапии [4].
   В настоящее время наиболее эффективная терапия, разработанная и рекомендованная для лечения больных хроническим гепатитом С, при наличии показаний включает пегелированный ИФНa в комбинации с рибавирином. Оценивают клинический, вирусологический, биохимический и гистологический ответы на лечение. В отношении препаратов, не обладающих противовирусными свойствами, ответ на лечение оценивают по клинической картине, биохимическим параметрам и гистологической картине.
   Первые наблюдения терапевтической эффективности УДХК при вирусных гепатитах принадлежат U.Leuschner и соавт. (1981 г.). Авторы отметили снижение активности печеночных трансаминаз, содержания билирубина, уменьшение частоты рецидивов заболевания. В 1990 г. проведено исследование изменений состава желчных кислот и динамики показателей цитолитического и холестатического синдромов в процессе лечения. У больных, получавших УДХК в качестве монотерапии и в комбинации с таурином, достоверное или отчетливое увеличение УДХК в желчи коррелировало с доcтоверным снижением активности печеночных трансаминаз и гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП) в сыворотке крови на 25–30%.
   Аналогичное исследование проведено A.Attili и соавт. (1994 г.), в ходе которого было установлено положительное влияние монотерапии УДХК на биохимические показатели и гистологическую активность при хронических вирусных гепатитах В и С. Авторы выявили положительное влияние УДХК на общее состояние больных: значительное уменьшение раздражительности, слабости, утомляемости, кожного зуда. В результате лечения УДХК в течение 8 нед отмечено снижение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), ГГТП, щелочной фосфатазы (ЩФ) и содержания в крови билирубина более чем наполовину (40–60%).
   В 22 больших, частично плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях, включающих 734 пациента, также изучалась эффективность применения УДХК при лечении хронического (в том числе активного) гепатита (например, Bateson, 1990; Buzeelli и соавт., 1991; Crosignani и соавт., 1991; Grigoreseu и соавт., 1994; Osuga и соавт., 1989; Podda и соавт., 1990; Roland и соавт., 1991; Takikawa и соавт., 1994). Во всех приведенных исследованиях при применении УДХК в дозе 8–11 мг на 1 кг массы тела через 2–20 мес лечения наблюдалось значительное уменьшение активности печеночных ферментов. Уменьшалась или полностью исчезала стеаторея. Уровень альбуминов и гамма-глобулинов не изменялся. В двух работах отмечалось улучшение гистологической картины печени.
   Положительные результаты получены при комбинированном лечении ИФН и УДХК G.Mazella и соавт. (1994 г.): сочетанное применение 600 мг УДХК ежедневно и ИФН в обычной дозировке у больных хроническим гепатитом С, резистентных к ИФН, вызвало ремиссию у 13 из 29, в том числе у 7 на протяжении шестимесячного периода наблюдения. В контрольной группе, продолжавшей монотерапию ИФН, только у 2 пациентов была отмечена нестойкая ремиссия. Положительный эффект сочетанного применения ИНФ и УДХК авторы объяснили потенцированием действия ИФН на иммуномодулирующее влияние УДХК. Механизм потенцирующего действия УДХК на ИНФ-терапию возможно связан с нейтрализацией ингибирующего влияния холестаза.
   В нескольких РКИ сравнивали монотерапию ИФНa с комбинированной терапией ИФНa + УДХК при первом курсе лечения. Дозы ИФНa составляли 3–6 млн ЕД 3 раза в неделю, УДХК – 10 мг/кг/сут, длительность лечения – 6–12 мес. Комбинированная терапия оказалась более эффективной в быстроте биохимического ответа и его пролонгации, снижении степени портального воспаления и уменьшении индекса Knodell.
   В исследовании Boucber и соавт. (1995 г.) назначение УДХК в дозе 10 мг/кг/сут на протяжении всего курса лечения ИФН (в течение 3–6 мес) не препятствовало рецидивам после отмены ИФН у 27% больных хроническим гепатитом С. В то же время в группе больных, получавших ИФН в тех же дозах и с той же продолжительностью курса, но без назначения УДХК, рецидив наступал в 59%. Близкие результаты – 16 и 59% – были получены в работе Kasio и соавт. (1997 г.). Имеются указания о том, что применение УДХК в комбинации ИФН способствует улучшению его переносимости и позволяет уменьшить дозировку (Regenstein, 1994). В плацебо-контролируемом исследовании (Angelica и соавт., 1995) установлено, что в группе больных, пролеченных ИФН в сочетании с УДХК на протяжении 6 мес, ремиссия наступала в 71% случаев, а у пациентов, получавших ИНФ + плацебо – в 53% случаев. После окончания терапии рецидив наступал у 70% больных, получавших плацебо, и в 40% случаев применения УДХК. Гистологические признаки портального воспаления, характерные для гепатита С, значительно уменьшались на фоне лечения препаратами УДХК. В то же время Boucber и соавт. (2000 г.) оценивали эффективность УДХК в поддержании ремиссии при назначении после завершения терапии ИФНa. Авторами не получено различий между группами больных, принимавших и не принимавших УДХК, в поддержании биохимического ответа.
   Исследование Fabbri и соавт. (2000 г.) посвящено изучению эффективности УДХК в лечении больных, не ответивших на первый курс лечения ИФНa. Показано достижение биохимического ответа у 38% и вирологического у 8% в группе комбинированной терапии против 12 и 0% соответственно в группе монотерапии ИФНa.
   Следует оговориться, что проведенные исследования касаются применения УДХК как адъюванта ИФНa, когда рибавирин еще не входил в схемы стандартной терапии или его назначение было невозможно.
   Г.В.Выставкина и соавт. (2002 г.) оценили эффект УДХК у 43 детей с синдромом холестаза (21 пациент с острым вирусным гепатитом и 22 – с хроническим вирусным гепатитом). При острых вирусных гепатитах УДХК назначали в суточной дозе 10–15 мг/кг 1 раз на ночь в течение 21–35 дней. Группу контроля составили 17 больных острым вирусным гепатитом с синдромом холестаза, получавших общепринятую терапию. При хронических вирусных гепатитах УДХК назначали детям до 5 лет в суточной дозе 15–20 мг/кг, старше 5 лет – 10–15 мг/кг на ночь, курс от 3 до 6 мес. Контроль клинических, биохимических и ультразвуковых показателей проводился через 3, 6 и 12 мес. Результаты проведенного исследования показали, что назначение УДХК как при острых, так и при хронических вирусных гепатитах, протекающих с синдромом холестаза, оказывает выраженный и наиболее быстрый антихолестатический эффект, проявляющийся как обратной динамикой клинических симптомов, так и нормализацией биохимических показателей холестаза и цитолиза, способствует быстрой нормализации размеров толщины стенки и исчезновения осадка в полости желчного пузыря. Средняя продолжительность госпитализации больных, получавших УДХК, была достоверно меньше и составила 39,1±0,3 дня против 45,7±0,3 дня соответственно (р<0,001).
   А.Р.Рейзис и соавт. (1998 г.) в контролируемом рандомизированном клиническом исследовании наблюдали 158 детей в возрасте от 11 мес до 14 лет с различными формами острых (А, В, С) и хронических (В, С) гепатитов. Из 158 детей 97 получали УДХК как в виде монотерапии (85 детей), так и в сочетании с интерфероном (ИФН-a2a и a2b) (12 детей). При острых вирусных гепатитах группой контроля служили дети, получавшие плацебо, при хронических гепатитах В и С (ХГВ и ХГС) в качестве группы сравнения выступали пациенты, лечившиеся препаратами ИФНa (интерферон А, роферон А) в виде монотерапии и комплексом ИФН + УДХК. Интерферонотерапия проводилась с применением стандартных доз и схем: при ХГС – 3 МЕ/м², при ХГВ – 5–6 МЕ/м² 3 раза в неделю в течение 6–12 мес. Авторы отметили улучшение общего состояния и нормализации АЛТ у детей, леченных УДХК в качестве монотерапии, а в сочетании с ИФН-терапией – повышение ее эффективности и смягчение побочных эффектов. У 12 больных с репликативной формой хронического гепатита комплексная терапия в сравнении с ИФН-монотерапией привела к улучшению противовирусного эффекта. Полная и стойкая ремиссия достигнута у 44,3% больных при комплексном лечении и у 28,3% при ИФН-монотерапии. Побочных эффектов при применении УДХК у детей отмечено не было. На основании полученных данных авторы сделали выводы о том, что применение УДХК в терапии детей с острым вирусным гепатитом, протекающими с внутрипеченочным холестазом, достоверно эффективно в отношении как синдрома холестаза, так и цитолитического синдрома. При этом разрешение синдрома холестаза выражается в существенном ускорении обратного развития желтухи, нормализации уровня билирубина, активности ЩФ и показателей липидного обмена (холестерин, общие липиды, триглицериды, b-липопротеиды), а также ликвидации картины внутрипеченочного холестаза по УЗИ. Гепатопротективное и антивоспалительное действие УДХК при ОВГ проявляется в более быстром купировании диспепсического синдрома и нормализации активности трансаминаз. Проведенная работа позволила авторам обосновать показания к назначению УДХК детям с вирусным гепатитом любой этиологии, протекающим с выраженным холестазом, а также больным хроническим гепатитом и в виде монотерапии в случаях отсутствия показаний или возможности использовать ИНФ-терапии, а также в комбинации с ИНФ-терапией [5].
   Результаты исследований, проведенных в Центральном научно-исследовательском институте гастроэнтерологии, также показали высокую эффективность УДХК в лечении вирусных гепатитов. В 1998 г. под руководством акад. А.С.Логинова было проведено исследование УДХК на функциональное состояние печени у 20 больных хроническими гепатитами вирусной этиологии (12 пациентов с хроническим гепатитом B и 8 пациентов с хроническим гепатитом C). Помимо изменений биохимических показателей на фоне лечения УДХК авторы оценивали изменение процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ). В процессе лечения УДХК уже на 7–10-й день у больных хроническими вирусными гепатитами заметно уменьшились проявления астенодепрессивного и диспепсического синдромов. Отмечено снижение активности ЩФ на 20–30% уже в первые 2 нед применения УДХК. К концу 3-го месяца лечения получено достоверное снижение АЛТ, АСТ, ГГТП, содержания общего билирубина на 43,2% и общего холестерина на 33,5%. При этом доля липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) увеличилась на 20,3%, ЛПНП снизилась на 9,8%. Эти данные позволили предположить, что УДХК модифицирует метаболизм холестерина, влияет на синтетические процессы, протекающие в печени. Особый раздел работы был посвящен воздействию УДХК на детоксицирующую функцию печени, которое оценивалось на основании величины изменения параметров кинетики антипирина у больных до и после проведения терапии УДХК. Анализ полученных данных показал, что 3-месячный курс лечения УДХК не существенно изменял средние значения периода полувыведения и клиренса антипирина, а также концентрации малонового диальдегида. Однако у больных с незначительными нарушениями лекарственно-метаболизирующей функции печени влияние УДХК на показатели кинетики антипирина было более выраженым. На основании приведенных данных комплекса фармакодинамических и фармакокинетических исследований авторы сделали вывод, что 3-месячный курс терапии УДХК оказывает достаточно заметное влияние на синтетическую и более умеренное – на метаболическую функции печени. Тем не менее результаты проведенной работы позволили авторам рекомендовать применение препаратов УДХК у больных хроническими гепатитами вирусной этиологии в фазе интеграции вируса при незначительно измененной детоксицирующей функции печени, а при выраженном угнетении активности микросомальных ферментов гепатоцита добавлять к терапии УДХК препараты антиоксидантного ряда [6].
   В более поздних исследованиях, проведенных в Центральном научно-исследовательском институте гастроэнтерологии, также была показана высокая эффективность УДХК при вирусных гепатитах G и TT [1]. Улучшение самочувствия больные отметили уже к окончанию 1-го месяца терапии. Лечение УДХК привело к нормализации функциональных проб печени у 5 пациентов из 6, инфицированных G, и у 3 из 4, инфицированных ТТ, через 3–4 мес после начала лечения. Снижение уровня билирубина отмечено у всех больных. Наряду с этим выявлена тенденция к снижению повышенных уровней Ig G, M, A во всех случаях наблюдения. В 1 случае после терапии УДХК в течение 6 мес исчезла RNA HGV из сыворотки крови. Побочных эффектов отмечено не было [6].
   Положительные результаты были получены также и при сочетанном применении препарата с ИФН. Не вызывает сомнение их потенцирующее действие, связанное, вероятно, с нейтрализацией ингибирующего влияния холестаза. Значительно уменьшались и гистологические признаки портального воспаления на фоне лечения УДХК. Применение УДХК улучшает переносимость ИФН. Сочетание УДХК с ИФН существенно увеличивает период, в течение которого активность АЛТ остается в пределах нормы, однако она не приводит к исчезновению из крови HCV-РНК. По результатам рандомизируемого контролируемого исследования монотерапия УДХК в дозе 450 мг/сут на протяжении 6 мес приводит к достоверному снижению АЛТ и ГГТП [2, 3].
   В настоящее время с учетом принятых консенсусов по гепатиту С терапия УДХК может рассматриваться как дополнение к стандартной терапии при остром гепатите, как монотерапия при хроническом гепатите при наличии противопоказаний к противовирусной терапии или невозможности ее проведения по другим причинам, а также как адъювант ИФН-терапии при противопоказаниях к назначению рибавирина. Однако, на наш взгляд, необходимы крупные многоцентровые исследования с целью определения сравнительной эффективности комбинированной терапии ИФН + рибавирин и ИФН + УДХК при вирусных поражениях печени. Эти исследования должны также учитывать оценку токсичности препаратов и фармакоэкономические аспекты [2, 8].   

/media/gastro/04_03/14.shtml :: Wednesday, 09-Mar-2005 21:45:13 MSK

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster