начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

 

---

Том 09/N 1/2007

ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА

---

Применение спазмолитиков в детской гастроэнтерологии

---

П.Л.Щербаков, А.Ю.Харитонова

ГУ Научный центр здоровья детей РАМН, Москва

---

Болезни органов пищеварения являются одними из наиболее распространенных заболеваний как среди взрослого населения, так и у детей. В настоящее время число детей, имеющих различные гастроэнтерологические заболевания, превышает 12 000 на 100 000 детского населения и составляет, по данным 2005 г., 3 300 834 человека. Болезни пищеварительного тракта проявляются по-разному, однако наиболее характерным признаком является боль, которая при разных болезнях имеет свои отличия. Боль является сигнализатором нарушения работы того или иного органа, и маленький человек, в возрасте всего несколько недель, при нарушении питания испытывает свою первую спастическую боль, которая является одной из ведущих причин экстренных госпитализаций детей и даже оперативных вмешательств. По данным St.James-Roberts I, рецидивирующие боли в животе могут быть одной из самых вероятных причин беспокойства и плача ребенка. Примерно 23% детей к 6-недельному возрасту кричат по ночам, страдая от кишечных колик. В школьном возрасте жалобы на рецидивирующие боли в животе предъявляют более половины детей. В некоторых случаях боли проходят бесследно и не требуют проведения серьезного лечения, но у 50–70% они продолжают беспокоить пациентов, реализуясь в хронические гастроэнтерологические заболевания [1].
   Моторная функция желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) определяется активностью гладкомышечных клеток, находящейся в прямой пропорциональной зависимости от концентрации цитозольного Са²⁺. Ионы кальция, активируя внутриклеточные биоэнергетические процессы (фосфорилирование белков, превращение АТФ в цАМФ и др.), способствуют соединению нитей актина и миозина, что обеспечивает сокращение мышечного волокна. Одним из условий, необходимых для сокращения мышечного волокна, является высокая активность фосфодиэстеразы, которая участвует в расщеплении цАМФ и обеспечении энергией процессов соединения актина с миозином.
   В регуляции транспорта ионов кальция участвует ряд нейрогенных медиаторов: ацетилхолин, катехоламины (норадреналин), серотонин, холецистокинин, мотилин и др. Связывание ацетилхолина с М-холинорецепторами способствует открытию натриевых каналов и вхождению ионов натрия в клетку. Последнее снижает электрический потенциал клеточной мембраны (фаза деполяризации) и приводит к открытию кальциевых каналов, через которые ионы кальция поступают в клетку, вызывая мышечное сокращение.
   Серотонин оказывает существенное влияние на моторику ЖКТ, активируя ряд рецепторов, локализирующихся на эффекторных клетках. Выделяют несколько подтипов рецепторов (5-МТ1–4), однако наиболее изучены 5-МТ3 и 5-МТ4. Связывание серотонина с 5-МТ3 способствует расслаблению, а с 5-МТ4 – сокращению мышечного волокна. В то же время механизмы действия серотонина на мышечные волокна ЖКТ до конца не установлены. Имеются лишь предположения о вовлечении в эти процессы ацетилхолина.
   Тахикинины, в состав которых входит три типа пептидов (субстанция Р, нейрокинин А и В), связываясь с соответствующими рецепторами миоцитов, повышают их моторную активность не только в результате прямой активации, но и вследствие выделения ацетилхолина. Определенную роль в регуляции моторной функции кишечника играют эндогенные опиаты, которые в зависимости от эффекторных рецепторов стимулируют или замедляют моторику пищеварительного тракта.
   Болевые рецепторы полых органов брюшной полости (пищевод, желудок, кишечник, желчный пузырь, желчные и панкреатические протоки) локализуются в мышечной оболочке их стенок. Висцеральные боли, возникающие у больных как с наличием органических поражений органов пищеварения, так и без них, являются следствием нарушения в первую очередь моторной функции органов ЖКТ. В результате в полых органах повышается давление и/или наблюдается растяжение его стенки, и возникают условия для формирования восходящих ноцицептивных импульсов.
   Одним из наиболее частых функциональных нарушений, в том числе и с наличием органической патологии органов пищеварения, является спастическая (гиперкинетическая) дискинезия. Так, при спастической дискинезии любого отдела пищеварительного тракта наблюдается повышение внутрипросветного давления и нарушение продвижения содержимого по полому органу, что создает предпосылки для возникновения боли. При этом скорость нарастания давления в органе пропорциональна интенсивности боли. Спастическая дискинезия мышечной оболочки стенки полого органа или сфинктеров представляет собой наиболее частый механизм развития болевого синдрома при эзофагоспазме, дисфункции сфинктера Одди и пузырного протока, синдроме раздраженного кишечника. Нарушения двигательной функции органов ЖКТ играют значительную роль в формировании не только болевого синдрома, но и большинства диспепсических расстройств (чувство переполнения в желудке, отрыжка, изжога, тошнота, рвота, метеоризм, поносы, запоры). Большинство из указанных симптомов может иметь место как при гипокинетическом, так и при гиперкинетическом типе дискинезии, и только углубленное исследование позволяет уточнить их характер и выбрать адекватную терапию [2].
   Для лечения болезней органов пищеварения, сопровождающихся выраженным болевым синдромом спастического характера, используются спазмолитики. Название группы препаратов произошло от словосочетания древнегреческих слов: spasmus – спазм + lytikos – способный растворять, ослабляющий. Согласно классификации фармацевтического справочника Видаля [3], средства, влияющие на тонус и моторику ЖКТ, делятся на: миотропные спазмолитики (дротаверин, папаверина гидрохлорид, Мебеверин), миотропные спазмолитики с компонентом, уменьшающим метеоризм (метеоспазмил), блокаторы М-холинорецепторов (гиосцина Бутилбромид), спазмолитики с миотропным и М-холиноблокирующим действием (дицетел), фитопрепараты (плантекс).
   Механизм действия миотропных спазмолитиков сводится к накоплению в клетке цАМФ и уменьшению концентрации ионов кальция, что тормозит соединение актина с миозином. Эти эффекты могут достигаться ингибированием фосфодиэстеразы или активацией аденилатциклазы, или блокадой аденозиновых рецепторов, или их комбинацией. Основными представителями данной группы препаратов являются дротаверин, бенциклан, отилония бромид, метеоспазмил и др. При использовании миогенных спазмолитиков, так же как и М-холиноблокаторов, необходимо учитывать существенные индивидуальные различия их эффективности, отсутствие селективности эффектов (действуют практически на всю гладкую мускулатуру, включая мочевыделительную систему, кровеносные сосуды и др.), развитие гипомоторной дискинезии и гипотонии сфинктерного аппарата пищеварительного тракта, особенно при длительном применении. Данные препараты используются кратковременно (от однократного приема до 2–3 нед) для купирования спазма, а следовательно, болевого синдрома [2]. У детей до 6 лет следует применять с осторожностью.
   В ряду спазмолитиков миотропного действия следует отметить препарат Мебеверин, впервые зарегистрированный в 1965 г. С тех пор его назначали (в среднем) 6,5 млн больных в год во всем мире. В настоящее время Мебеверин продается в 74 странах под торговыми названиями Colafac, Duspatal, Duspatalin, Colospa, Colotal или Rudakol [4]. Механизм действия этого препарата сводится к блокаде быстрых натриевых каналов клеточной мембраны миоцита, что нарушает поступление натрия в клетку, замедляет процессы деполяризации и блокирует вход кальция в клетку через медленные каналы. В результате прекращается фосфорилирование миозина и отсутствует сокращение мышечного волокна. Известно также, что выход ионов кальция из внутриклеточных депо в результате активации адренорецепторов приводит к открытию калиевых каналов, выходу ионов калия из клетки, гиперполяризации и отсутствию мышечного сокращения, что может становиться в течение длительного времени причиной мышечной гипотонии. В отличие от других миотропных спазмолитиков Мебеверин препятствует пополнению внутриклеточных кальциевых депо, что в конечном итоге приводит лишь к кратковременному выходу ионов калия из клетки и ее гипополяризации. Последняя предупреждает развитие постоянного расслабления или гипотонии мышечной клетки. Следовательно, назначение Мебеверина приводит только к снятию спазма без развития гипотонии гладкой мускулатуры, т.е. не нарушает моторики ЖКТ [2]. Это свойство позволяет применять его у больных с хронической абдоминальной болью функционального генеза, сопровождающейся как запором, так и диареей [4].
   Мебеверин не обладает антихолинергическим действием, оказывает максимальное спазмолитическое действие на гладкую мускулатуру толстой кишки. Метаболизируется в печени до вератровой кислоты и мебеверинового спирта. Выводится главным образом почками в виде метаболитов, в небольших количествах – печенью в составе желчи. Капсулы Мебеверина имеют свойство продолжительного высвобождения. Даже после многократного приема не наблюдается значительной кумуляции. Из побочных явлений, возникающих при приеме Мебеверина, можно выделить головокружение. Крайне редко могут наблюдаться такие реакции повышенной чувствительности, как крапивница, отек Квинке, отек лица, экзантема. При передозировке препарата возможно возникновение повышения возбудимости центральной нервной системы (ЦНС) [5].
   Среди миотропных спазмолитиков также обращает на себя внимание препарат Гимекромон (7-гидрокси-4-метилкумарин). Гимекромон оказывает избирательное спазмолитическое действие на сфинктер Одди и сфинктер желчного пузыря, обеспечивает отток желчи в двенадцатиперстную кишку, снижает давление в билиарной системе и как следствие купирует билиарный болевой синдром. Препарат не обладает прямым желчегонным действием, но облегчает приток желчи в пищеварительный тракт, тем самым усиливая энтерогепатическую рециркуляцию желчных кислот, которые участвуют в первой фазе образования желчи. Преимущество Гимекромона по сравнению с другими спазмолитиками заключается в том, что он практически не оказывает влияния на другие гладкие мышцы, в частности кровеносной системы и кишечной мускулатуры [2]. Также в отличие от многих желчегонных препаратов Гимекромон не повышает давления в желчных путях, что очень важно, поскольку не провоцирует "желчную колику". Увеличивая поступление желчи в просвет кишечника, препарат способствует ликвидации запоров [5–7].
   Показаниями для использования Гимекромона являются такие заболевания, как дискинезии желчевыводящих путей (дисфункция желчного пузыря и сфинктера Одди), хронический холецистит (включая неосложненный калькулезный), нарушение процессов пищеварения, вызванные дефицитом желчи в кишечнике [6]. У детей Гимекромон можно применять с 5 лет. Суточная доза для детей от 5 до 10 лет – 300 мг, по 1/2 таблетки (в 1 таблетке 200 мг) 3 раза в день за 30 мин до приема пищи; для детей старше 10 лет – 600 мг/сут, по 1 таблетке 3 раза в день. Продолжительность лечения индивидуальная – от 1 до 3 нед. Противопоказаниями к назначению Гимекромона являются печеночная недостаточность, беременность, непроходимость желчных путей.
   Чрезвычайно перспективным направлением в лечении моторных расстройств является использование селективных блокаторов кальциевых каналов. В настоящее время из этой группы широкое распространение получил пинавериума бромид. Препарат блокирует потенциалзависимые кальциевые каналы миоцитов кишечника, резко снижает поступление в клетку экстрацеллюлярных ионов кальция и тем самым предотвращает мышечное сокращение [2]. К числу достоинств пинавериума бромид относится местное (внутрикишечное) действие препарата, тканевая селективность, отсутствие системных холинолитических эффектов и системного вазодилатирующего и кардиотропного действия, свойственного блокаторам кальциевых каналов группы нифедипина. Препарат можно применять в течение длительного времени, не опасаясь развития гипотонии кишечника. Клинические исследования показали высокую эффективность пинавериума бромид в лечении синдрома раздраженного кишечника, он эффективно и быстро купирует боль, вызванную спастическими сокращениями кишечной стенки, и восстанавливает кишечный транзит.
   Гиосцин-N-бутилбромид, известный под названием Бускопан, является еще одним широко используемым как у детей раннего возраста, так и у взрослых спазмолитическим средством, представляющим собой М-холиноблокатор направленного действия; М-холинолитик, спазмолитик. Будучи четвертичным аммониевым производным, гиосцин-N-бутилбромид обладает одним, очень важным в клинической практике свойством – он не проникает через гематоэнцефалический барьер, поэтому отсутствует антихолинергическое влияние на ЦНС. Периферические антихолинергические реакции обусловлены блокадой внутриорганных парасимпатических ганглиев, а также антимускариновым действием препарата [8]. Бускопан понижает тонус гладких мышц внутренних органов, снижает их сократительную активность и вызывает уменьшение секреции экзокринных желез. Применяется при спастических состояниях желудочно-кишечного, желчного и мочеполового тракта (почечная колика, спазмы мочеточника, желчная колика, спастическая дискинезия желчевыводящих путей и желчного пузыря, холецистит, кишечная колика, пилороспазм, альгодисменорея), а также при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения [5], рвоты, гиперсаливации, диареи, спастических запоров. Суточная доза зависит от возраста пациента и подбирается индивидуалбно. Взрослым и детям старше 6 лет назначают по 1–2 таблетки (10–20мг) 3 раза в день, запивая небольшим количеством воды. Ректально (взрослым и детям старше 6 лет), по 10–20 мг (1–2 супп.) 3 раза в сутки.
    Противопоказаниям к применению Бускопана является наличие паралитической кишечной непроходимости [9]. Повышенная чувствительность к гиосцин - N - бутилбромиду или любому другому компоненту препарата, закрытоугольная глаукома, миастения, мегаколон так же являются противопоказанием для приёма препарта.
   Отмену препарата проводят постепенно (при быстрой отмене возможно возникновение тошноты, потливости, головокружения). Запрещается прием этанола на время лечения. Следует избегать перегрева при выполнении интенсивных физических нагрузок и в жаркую погоду, а также горячих ванн и сауны.
   Опыт применения Бускопана у больных, страдающих спастическими коликами различного генеза, достаточно богат, однако исседования продолжаются и по настоящее время. Так, А.Ludy еще в 1965 г. с большим эффектом применял этот препарат у детей в возрасте от 18 дней до 10 лет, страдающих болями в животе различной этиологии, из расчета 0,5–1 мг на 1 кг массы тела и отмечал положительный эффект у всех 50 детей [10]. В 2004 г. подобное исследование у детей провел A.Besedovsky, подтвердивший высокую эффективность Бускопана в качестве спазмолитика у детей разных возрастов [11]. Результаты большого многоцентрового исследования, проводимого под руководством S.Mueller-Lissner и G.Tytgat в 2005 г., показали достоверную эффективность гиосцин-N-бутилбромида при лечении спастических рецидивирующих болей в животе по сравнению с плацебо и парацетамолом [12].
   По данным Е.С.Кешишян, Е.К.Бердникова [13], у детей раннего возраста при приступе кишечной колики и отсутствии положительного эффекта от коррекции диеты использования препаратов симетикона, газоотводной трубки назначаются прокинетики и спазмолитические препараты (в том числе и Бускопан).
   Таким образом, у наших пациентов выделяется целый ряд гастроэнтерологических болезней, при которых оправдано и необходимо применение спазмолитических препаратов. Узконаправленное действие современных спазмолитиков и разносторонность их фармакологического действия позволяют подобрать наиболее эффективный препарат в каждом конкретном случае, избегая нежелательных побочных эффектов.

/media/gastro/07_01/38.shtml :: Wednesday, 15-Aug-2007 20:37:08 MSD

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster